專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體涉及抗病毒化合物，更具體涉及可對(duì)由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的 NS5A蛋白的功能進(jìn)行抑制的化合物、包含所述化合物的組合物及對(duì)NS5A蛋白的功能進(jìn)行抑制的方法。
背景技術(shù)：
HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬(wàn)人_大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前使用PEG化的干擾素和利巴韋林的組合的HCV監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)具有實(shí)現(xiàn)持續(xù)的病毒應(yīng)答的非最佳的成功率且引起許多副作用。因此，就開(kāi)發(fā)用于解決該醫(yī)學(xué)需求的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。HCV是正鏈RNA病毒?；趯?duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛類似性，已經(jīng)將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過(guò)翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性，這是由于缺乏校正讀碼能力的編碼的RNA依賴性RNA聚合酶的高錯(cuò)誤率。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且在世界范圍內(nèi)已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性已經(jīng)證實(shí)了在單一療法治療中突變發(fā)生的趨勢(shì)，由此期望使用額外的治療選擇?；蛐蛯?duì)發(fā)病和治療的可能影響仍然是難以確定的。單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度為約9500個(gè)核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言， 成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶為金屬蛋白酶且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3 (本申請(qǐng)也稱為NS3蛋白酶)的N-端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶，且介導(dǎo)NS3 下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，且有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3-NS4A形成復(fù)合物是導(dǎo)致增加的蛋白質(zhì)水解事件的效能的適當(dāng)?shù)牡鞍酌富钚运仨毜?。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申請(qǐng)也稱為HCV聚合酶)是RNA依賴性的RNA聚合酶，其牽涉在復(fù)制酶復(fù)合物中HCV與其它HCV蛋白(包括NS5A)的復(fù)制中。
因此，期望用于治療HCV感染的患者的化合物，其選擇性抑制HCV病毒復(fù)制。特別地，期望有效抑制NS5A蛋白的功能的化合物。在例如下述文獻(xiàn)中描述了 HCV NS5A蛋白:S. L. Tan, et al. , Virology, 284 1-12 (2001) ；K. -J. Park, et al. , J. Biol. Chem.， 30711-30718(2003) ；Τ.L.Tellinghuisen, et al.，Nature,435,374(2005) ；R. A. Love, et al.，J. Virol，83，4395 (2009) ；N. Appel,et al.，J. Biol. Chem.，281，9833 (2006) ；L. Huang, J.Biol. Chem. ,280,36417(2005) ；C. Rice, et al.，W02006093867。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為C(0)R6。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥用鹽，其中R2和R2a各自為苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R4和R5各自為氫。
6.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R4和R5各自為烷基，其中每個(gè)烷基可任選地與相鄰的碳原子形成稠合的三至六元環(huán)或可任選地與其所連接的碳原子形成螺環(huán)三至六元環(huán)。
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥用鹽，其中R4和R5各自為烷基，其中每個(gè)烷基與相鄰的碳原子形成稠合的三元環(huán)。
8.式(II)的化合物或其藥用鹽
9.化合物或其藥用鹽，選自((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((環(huán)丁基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)丁酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((環(huán)戊基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)戊酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((環(huán)丙基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)丙酯；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4 ‘ - (2-((2S)-1-((2R)-2-(((環(huán)己基氧基)羰基)氨基)-2-苯基乙?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)己酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((環(huán)丁基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)丁酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((環(huán)戊基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)戊酯；((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2- ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((環(huán)己基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙酰基)-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)己酯；和((IR) -2- ((1R，3S，5R) -3- (4- (4 ‘ - (2_ ((1R，3S，5R) -2- ((2R) _2_ (((環(huán)丙基氧基) 羰基)氨基)-2_苯基乙?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸環(huán)丙酯。
10.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽及藥用載體。
11.權(quán)利要求10的組合物，其還包含至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2Α和淋巴細(xì)胞樣干擾素τ。
14.權(quán)利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
15.權(quán)利要求11的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標(biāo)的功能以治療HCV感染，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
16.在患者中治療HCV感染的方法，其包括對(duì)所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其還包括在給藥權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽之前、之后或同時(shí)給藥至少一種具有抗HCV活性的額外化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α 2Α和淋巴細(xì)胞樣干擾素τ。
20.權(quán)利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標(biāo)的功能以治療HCV感染，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。本發(fā)明也披露了包含所述化合物的組合物及使用這些化合物治療HCV感染的方法。
文檔編號(hào)C07D403/14GK102459239SQ201080033514
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月29日
發(fā)明者M.貝爾馬, O.D.洛佩斯, 陳琦 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司