專利名稱：用于制備羥胺類和藥物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備芳香族羥胺的方法，所述芳香族羥胺可以是以下化合物的合成中的有用中間體例如，藥物，如抗心律失常藥物，諸如決奈達(dá)隆(N-{2-(正丁基)-3-[4- (3- 二丁基氨基-丙氧基)-苯甲?；鵠-苯并呋喃-5-基}甲烷-磺酰胺)。
背景技術(shù)：
決奈達(dá)隆為用于預(yù)防心臟心律失常如心房纖維性顫動(dòng)(AF)的III類抗心律失常藥物。AF是特征在于不規(guī)律心搏的病癥，并且在心房(心臟的上室)很快地收縮時(shí)發(fā)生。 這導(dǎo)致心臟的下室，即心室，混亂地收縮，使得血液沒有效率地被泵送到身體，這可能導(dǎo)致組織損傷和甚至死亡。決奈達(dá)隆通過分步程序制備，該程序包括大量中間體的合成，這些中間體包括 2- 丁基-3- (4-甲氧基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃和2- 丁基-3- (4-羥基苯甲?；?_5_硝基苯并呋喃。2- 丁基-3-芳?；?5-硝基苯并呋喃類化合物典型地通過3-未取代的2- 丁基-5-硝基苯并呋喃類化合物的弗瑞德-克來福特(Friedel-Craft)酰化合成。這些反應(yīng)描述于例如，日本專利文獻(xiàn)JP 2002-371076和國際專利申請(qǐng)WO 2007/140989中。在這些申請(qǐng)中公開的形成苯并呋喃的反應(yīng)通常經(jīng)由芳香族羥亞胺(其本身通過羥亞胺與芳香族氟化物通過芳香族親核取代反應(yīng)來制備)進(jìn)行。此外，國際專利申請(qǐng)WO 2009/044143還公開了一種形成苯并呋喃的反應(yīng)，其經(jīng)由芳香族羥亞胺進(jìn)行。在此情況中，芳香族羥亞胺通過芳香族羥胺與酮的反應(yīng)來制備。此芳香族羥胺通過相應(yīng)的被保護(hù)的衍生物在酸的存在下在有機(jī)溶劑(乙腈)中的脫保護(hù)來制備。US專利申請(qǐng)US 3，686，237公開了芳香族氟化物與羥胺通過親核芳香族取代反應(yīng)合成芳香族羥胺。其沒有公開被保護(hù)的芳香族羥胺(例如，亞氨基-被保護(hù)的衍生物)。Castellino 等，J. Org. Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)19別，49，1348-1352 的期刊論文公開了通過胺交換反應(yīng)合成多種芳香族羥胺(苯氧基胺)，所述胺交換反應(yīng)涉及芳香醇(例如，苯酚)和合適的胺(例如，2，4-二硝基苯氧基胺)。其還公開了苯氧基胺通過N-羥基亞氨逐乙酸酯(N-acetimidate)與芳香族鹵化物的親核芳香族取代反應(yīng)，隨后通過在高氯酸(HClO4)的存在下反應(yīng)將由此形成的被保護(hù)的苯氧基胺脫保護(hù)的反應(yīng)。Sheradsky 等，Tetrahedron (四面體)，Vol. 28，pp 3833-3843 的期刊論文公開了多種芳香族羥胺的合成，所述芳香族羥胺可以通過相應(yīng)的t-Boc保護(hù)的芳香族羥胺的反應(yīng)來制備，所述t-Boc保護(hù)的芳香族羥胺通過在三氟乙酸的存在下反應(yīng)來脫保護(hù)。Endo 等，J. Am. Chem. Soc.(美國化學(xué)會(huì)會(huì)志)，1982，104,6393-6397 的期刊論文公開了芳香族羥胺的制備，所述制備經(jīng)由被保護(hù)的芳香族羥胺(例如，乙?；Ｗo(hù)的衍生物) 的脫保護(hù)，通過在二噁烷中的三氟甲磺酸的存在下反應(yīng)來進(jìn)行。對(duì)備選的和/或改進(jìn)的用于形成芳香族羥胺的反應(yīng)存在需要，所述芳香族羥胺在較大分子的合成中可以是有用的中間體。特別有用的是這樣的方法，所述方法在工業(yè)規(guī)模
5上是可行的，并且從環(huán)境的觀點(diǎn)來說是適合的，這兩者均是很重要的。在本說明書中的明顯在先公布的文件的列舉或論述不應(yīng)當(dāng)必然被視為承認(rèn)該文件是技術(shù)現(xiàn)狀或公知常識(shí)的一部分?，F(xiàn)在提供一種用于制備式II化合物的方法，
權(quán)利要求
1.一種用于制備式II化合物的方法，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)在鹵化氫的存在下進(jìn)行。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鹵化氫是HC1。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溶劑體系包含至少50重量％的水。
5.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述溶劑體系基本上由水組成。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3和R4中的任意三個(gè)(優(yōu)選R1、R3和R4)表示S。
7.權(quán)利要求1或權(quán)利要求1所述的方法，其中R1、! 2、! 3和R4中的任一個(gè)(優(yōu)選R2)表示-NO2。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式IIA化合物加入至酸中。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中PG1表示=C(Rtl1) 0Γ2，其中Rtl1和Rtl2獨(dú)立地表示Cp6烷基(由此形成，例如，式IIA化合物，其中被保護(hù)的羥胺基團(tuán)是-O-N = C(CH3) OCH2CH3) ο
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法步驟還包括中和作用以獲得式II化合物的游離堿。
11.一種用于制備式I的化合物的方法，
12.一種用于制備式I的化合物的方法，所述式I的化合物如權(quán)利要求11所定義，但其特征在于Y表示-C(O)Z ；所述反應(yīng)是以“一鍋”法的形式進(jìn)行的；R2表示-NO2 ；和/或所述方法在沒有酰化劑的條件下進(jìn)行。
13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中X表示正丁基；和/或Z表示在對(duì)位被-OH、-OCH3或-0-芐基取代的苯基。
14.如權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)在酸的存在下進(jìn)行。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述酸是弱有機(jī)酸。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述式II化合物在所述弱有機(jī)酸溶劑中的濃度為約0. IM至約5M,例如約0. 6M至1. 5M。
17.如權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式II化合物加入到所述式III化合物中。
18.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述反應(yīng)在升溫下進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求11-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中式II和III的化合物是以約3 2 至約2 3的摩爾比存在的。
20.如權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法經(jīng)由式XXIV的中間體進(jìn)行，
21.如權(quán)利要求11-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法還包括使所述式I的化合物從溶液中結(jié)晶的附加步驟。
22.一種用于制備決奈達(dá)隆或其鹽的方法，所述方法的特征在于其包括如權(quán)利要求1 至21中任一項(xiàng)所述的方法作為方法步驟。
23.一種用于制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含決奈達(dá)隆或其鹽，所述方法的特征在于其包括如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法作為方法步驟。
24.如權(quán)利要求22所述的用于制備決奈達(dá)隆或其鹽的方法，所述方法包括1)如權(quán)利要求11至21中任一項(xiàng)所述的用于制備2-丁基-3- (4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃或2- 丁基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃的方法；2)在2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的情況下，將4-甲氧基結(jié)構(gòu)部分轉(zhuǎn)化為4-羥基結(jié)構(gòu)部分；隨后以任何可行的順序進(jìn)行3)將硝基(-NO2)基團(tuán)轉(zhuǎn)化為甲磺?；被?-NHS(O)2CH3)基團(tuán)；4)將-OH基團(tuán)轉(zhuǎn)化為-0-(CH2) 3-N (C4H9) 2基團(tuán)；和5)在需要/必需時(shí)，將由此形成的決奈達(dá)隆的任何游離堿轉(zhuǎn)變成鹽。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中步驟(1)包括制備2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；?-5-硝基苯并呋喃，之后接著步驟G)，然后是步驟(3)，然后是步驟(5)。
26.一種用于制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含決奈達(dá)隆或其鹽，所述方法包括如權(quán)利要求22J4或25所述的用于制備決奈達(dá)隆或其鹽的方法，隨后使由此形成的決奈達(dá)隆(或其鹽)與(a) —種或多種藥用賦形劑、一種或多種輔劑、一種或多種稀釋劑或一種或多種載體締合。
27.一種用于制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑包含決奈達(dá)隆或其鹽，所述方法包括如權(quán)利要求22J4或25所述的用于制備決奈達(dá)隆或其鹽的方法，隨后使決奈達(dá)隆(或其鹽)與選自泊洛沙姆類的藥用非離子親水表面活性劑和任選的一種或多種藥物賦形劑締
28.一種用于制備決奈達(dá)隆或其鹽的中間體的方法，所述方法包括如權(quán)利要求1至21 中任一項(xiàng)所述的方法步驟，隨后是權(quán)利要求M中所述的⑴、⑵、⑶和⑷中公開的任何一個(gè)或多個(gè)方法步驟。
29.—種基本上如本文中參考實(shí)施例描述的方法或化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于制備式II化合物的方法，在式II中R1、R2、R3、和R4如說明書中所述。這些化合物在藥物比如決奈達(dá)隆的合成中可以例如是有用的中間體。
文檔編號(hào)C07C239/20GK102459154SQ201080025116
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月8日
發(fā)明者安德斯·伯格, 拉斯·O·漢森, 拉斯·?？寺〉?申請(qǐng)人:坎布雷卡爾斯庫加公司