專利名稱：：全氟化碳類乳液的制作方法全氟化碳類乳液本申請(qǐng)要求2009年11月13日提交的美國(guó)專禾I』，專利臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?U.S.ProvisionalApplicationNo.)為61Λ81，191，2009年10月19日提交的美國(guó)專利，專利臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)枮?1/279，359，2009年4月四日提交的美國(guó)專利，專利臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)枮?1/214，992，和2009年4月15日提交的美國(guó)專利，專利臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)枮?1/212，689的優(yōu)先權(quán)，每一項(xiàng)申請(qǐng)被全文納入本申請(qǐng)作為參考。貫穿本申請(qǐng)，參考了各種出版物，發(fā)表的專利申請(qǐng)和專利。為了更加完整地描述有關(guān)本發(fā)明所屬的技術(shù)發(fā)展水平，這些公開文件的全文被納入本申請(qǐng)作為參考。
背景技術(shù)：
：已知的全氟化碳(PFCs)是化學(xué)和生物學(xué)惰性的物質(zhì)，它們能夠溶解包括氧氣和二氧化碳的很大體積的氣體，達(dá)到的濃度遠(yuǎn)高于氣體溶解在水，鹽水和血漿中的濃度。此外，PFC類能輸送這些氣體擴(kuò)散穿越一段距離。因此，PFC類可以成為將高濃度的氧氣或者其它治療氣體傳遞給細(xì)胞組織和器官系統(tǒng)的合適工具。由于它們獨(dú)特的性質(zhì)，結(jié)果PFC類已經(jīng)在治療許多急性醫(yī)療處境的繼發(fā)性缺氧時(shí)作為輸送氣體成份的首選(Spahn，1999；美國(guó)專利，專利公告號(hào)(PatentApplicationPublicationNo.)%2009-0202617)通常用于醫(yī)學(xué)研究的PFC類是室溫下生物學(xué)惰性的，有生物穩(wěn)定的(biostatic)液體，其密度約為1.5-2.0g/mL，并且對(duì)于氧氣和二氧化碳有高的溶解度。但是，純的PFC液體不適合于注入血流中，這是由于它們的疏水性導(dǎo)致它們與血液不溶混的緣故。將純的全氟化碳液體移置到小血管中去會(huì)產(chǎn)生血管梗阻和死亡。因此，對(duì)于需要血管內(nèi)注射的醫(yī)療應(yīng)用，必須將全氟化碳分散在生理上可接受的水性乳液(aqueousemulsion)中。參見，例如L.C.Clark,Jr.etal.,"EmulsionsofPerfluorinatedSolventsforIntravascularGasTransport",Fed.Proc.,34(6),pp.1468-77(1975)；K.Yokoyamaetal.,"APerfluorochemicalEmulsionAsAnOxygenCarrier，，，Artif.Organs(Ceve),8(1)，pp.34-40(1984)；以及美國(guó)專利，專利號(hào)(U.S.Pat.No.)為4，110，474和4，187,252。美國(guó)專利，專利號(hào)為5，514，720，5，684，050，5，635，539，5，171，755，5，407，962和5，536，753披露了包括全氟化碳的各種高度氟化化合物的乳液，它們被全文納入本申請(qǐng)作為參考。全氟化碳乳液被視為有前景的技術(shù)，具有廣泛的用途(參見，例如，Spiess,2009；Spahn,1999；Mason,1989)。但是，在本申請(qǐng)中所討論的許多有關(guān)安全性和效能的問題以前并未被識(shí)別和解決，使得全氟化碳乳液可用于臨床。發(fā)明綜述本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N包含一定量的全氟化碳液體的乳液(emulsion)，全氟化碳液體作為顆粒分散在連續(xù)液相中，其特征在于，該分散的顆粒具有單峰粒徑分布(monomodalparticlesizedistribution)，以及乳液的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)全氟化碳乳液的方法，它包含步驟a)將乳化劑(emulsifier)與水一起混合；b)將全氟化碳加到步驟a)的混合物中；c)混合步驟b)的混合物以形成粗乳液(coarseemulsion)；d)獲得步驟c)粗乳液的樣品，測(cè)定該樣品的粒徑分布(particlesizedistributio)；e)如果步驟d)的樣品具有單峰粒徑分布(monomodalparticlesizedistribution)，則使步驟c)的粗乳液均質(zhì)化；以及f)獲得該乳液。本發(fā)明還提供了一種制備含有PFC乳液的藥物產(chǎn)品(pharmaceuticalproduct)的方法，該方法包含a)獲得一批PFC乳液或者粗乳液；b)1)測(cè)定該批次的粒徑分布；2)測(cè)定存在于該批次中的殘留氟化物(residualfluoride)的總量；或者3)測(cè)定存在于該批次中的溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine)(LPTC)的總量；以及c)僅當(dāng)1)該批次被測(cè)定具有單峰粒徑分布；幻按乳液的重量計(jì)，該批次被測(cè)定含有少于40ppm的殘留氟化物；或者3)按乳液的重量計(jì)，該批次被測(cè)定含有少于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)時(shí)，由該批次制備藥物產(chǎn)品。本申請(qǐng)還提供了一種驗(yàn)證乳液批次可用于藥物使用(pharmaceuticaluse)的方法，該方法包含a)1)測(cè)定該批次的樣品的粒徑分布；2)測(cè)定該批次的樣品中殘留氟化物的總量；或者幻測(cè)定該批次的樣品中溶血磷脂酰膽堿(LPTC)的總量；以及b)僅當(dāng)1)該批次被測(cè)定具有單峰粒徑分布；2)按乳液的重量計(jì)，該批次被測(cè)定含有少于40ppm的殘留氟化物；或者幻按乳液的重量計(jì)，該批次被測(cè)定含有少于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)時(shí)，驗(yàn)證該批次可以用于藥物使用。附圖的簡(jiǎn)要說明圖1顯示生產(chǎn)權(quán)利要求乳液的生產(chǎn)流程圖。圖2A)顯示加入PFC后不合格的粗乳液百分粒徑分布(percentilesizedistribution)(PSD)；B)顯示高剪切混合后不合格的粗乳液PSD。圖3A)顯示圖2B的粗乳液在9000psig下均質(zhì)化過程后的PSD；B)顯示圖2B的粗乳液在15000psig下均質(zhì)化過程后的PSD。圖4A)顯示圖2B的粗乳液在20000psig下均質(zhì)化過程后的PSD；B)顯示圖2B的粗乳液在25000psig下均質(zhì)化過程后的PSD。圖5A)顯示合格粗乳液的PSD；B)顯示高壓均質(zhì)化過程后合格粗乳液的PSD。圖6顯示典型的均質(zhì)化裝置的示意圖。發(fā)明的詳細(xì)說明發(fā)明的實(shí)施例本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N包含一定量的全氟化碳液體的乳液，全氟化碳液體作為顆粒分散在連續(xù)液相中，其特征在于，該分散的顆粒具有單峰粒徑分布。在一個(gè)實(shí)施例中，乳液含有少于40ppm的按乳液重量計(jì)的殘留氟化物。在另一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，存在于全氟化碳乳液中的殘留氟化物的量少于40ppm。在另一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，乳液含有少于30ppm的殘留氟化物。在另一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，乳液含有少于20ppm的殘留氟化物。在另一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，乳液含有10ppm-40ppm的殘留氟化物。在另一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，乳液含有20ppm-30ppm的殘留氟化物。在一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，乳液含有少于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC或LPC)。在另一個(gè)實(shí)施例中，存在于全氟化碳乳液中的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)的量，按乳液的重量計(jì)，少于7g/L。在另一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，乳液含有少于3g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)。在另一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，乳液含有少于2g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)。在另一個(gè)實(shí)施例中，按乳液的重量計(jì)，乳液含有少于1.5g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)。按乳液的重量計(jì)，乳液含有1.2g/L-7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)。按乳液的重量計(jì)，乳液含有2g/L-6g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)。按乳液的重量計(jì)，乳液含有3g/L-5g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)。在一個(gè)實(shí)施例中，按分散的顆粒的體積計(jì)，總量的90%或者更多具有顆粒尺寸小于700納米(nm)。在另一個(gè)實(shí)施例中，按分散的顆粒的體積計(jì)，總量的90%或者更多具有顆粒尺寸小于600納米(nm)。在一個(gè)實(shí)施例中，按分散的顆粒的體積計(jì)，總量的50%或者更多具有顆粒尺寸小于400納米(nm)。在另一個(gè)實(shí)施例中，按分散的顆粒的體積計(jì)，總量的50%或者更多具有顆粒尺寸小于300-350納米(nm)。在另一個(gè)實(shí)施例中，按分散的顆粒的體積計(jì)，總量的50%或者更多具有顆粒尺寸小于200-300納米(nm)。在另一個(gè)實(shí)施例中，按分散的顆粒的體積計(jì)，總量的99%或者更多具有顆粒尺寸小于1微米(μm)。在一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的D(0.9)約為700納米(nm)。在另一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的D(0.9)約為600納米(nm)。在另一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的D(0.5)約為150-400納米(nm)。在另一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的D(0.5)約為200-330納米(nm)。在另一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的D(0.99)約為1微米(μπι)。在另一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的平均尺寸(meansize)約為200-400μm。在一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的平均直徑(meandiameter)約為0.20-0.25μm。在另一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的平均直徑約為0.20μm0在另一個(gè)實(shí)施例中，分散顆粒的粒度中值(mediasize)約為180_300nm。在一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳是全氟(叔丁基環(huán)己烷)，全氟萘烷，全氟異丙基萘烷，全氟三丙基胺，全氟三丁基胺，全氟甲基環(huán)己基哌啶，全氟辛基溴，全氟癸基溴，全氟二氯辛烷，全氟己烷，十二氟戊烷，或者它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳含有按全氟化碳重量計(jì)的少于5ppm的殘留共軛烯烴(conjugatedolefin)。在另一個(gè)實(shí)施例中，存在于全氟化碳中的殘留共軛烯烴的量，按全氟化碳重量計(jì)，少于5ppm。在另一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳含有按全氟化碳重量計(jì)的少于3ppm的殘留共軛烯烴。在另一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳含有按全氟化碳重量計(jì)的少于Ippm的殘留共軛烯烴。在一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳含有按全氟化碳重量計(jì)的少于Ippm的殘留氟化物。在另一個(gè)實(shí)施例中，存在于全氟化碳中的殘留氟化物的量，按全氟化碳重量計(jì)，少于lppm。在一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳含有按全氟化碳重量計(jì)的少于0.7ppm的殘留氟化物。在一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳含有按全氟化碳重量計(jì)的少于20ppm的殘留有機(jī)氫(organichydrogen)。在另一個(gè)實(shí)施例中，存在于全氟化碳中的殘留有機(jī)氫的量，按全氟化碳重量計(jì)，少于20ppm。在另一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳含有按全氟化碳重量計(jì)的少于IOppm的殘留有機(jī)氫。在一個(gè)實(shí)施例中，全氟化碳含有按全氟化碳重量計(jì)的少于5ppm的殘留有機(jī)Μ,ο在一個(gè)實(shí)施例中，乳液包含20-80%w/v的全氟化碳。在另一個(gè)實(shí)施例中，乳液包含60%w/v的全氟化碳。在一個(gè)實(shí)施例中，乳液還包含乳化劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，乳液包含1-10%w/v的乳化劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，乳液包含2.5-4.5%w/v的乳化劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，該乳化劑是表面活性劑。在還有另外一個(gè)實(shí)施例中，該表面活性劑是蛋黃磷脂(eggyolkphospholipid)。在一個(gè)實(shí)施例中，乳液包含40-80%w/v的水。在另一個(gè)實(shí)施例中，乳液包含50-70%w/v的水。在還有另一個(gè)實(shí)施例中，該水是注射用水。在一個(gè)實(shí)施例中，乳液還包含水介質(zhì)(aqueousmedium)。在另一個(gè)實(shí)施例中，該水介質(zhì)是等滲的。在另一個(gè)實(shí)施例中，該水介質(zhì)被緩沖至PH為6.8-7.4。在還有另一個(gè)實(shí)施例中，該乳液還包含維生素E。本申請(qǐng)還提供了一種治療受試者患有的鐮狀細(xì)胞病，減壓病，氣泡栓塞或者一氧化碳中毒方法，它包含給予受試者這里描述的乳液，以有效治療受試者的鐮狀細(xì)胞病，減壓病，氣泡栓塞或者一氧化碳中毒。在一個(gè)實(shí)施例中，該乳液通過血管內(nèi)(IV)或者鞘內(nèi)給予。本申請(qǐng)還提供了一種在移植前保存器官的方法，它包含將器官與這里描述的乳液接觸，以有效延長(zhǎng)器官存活時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施例中，用該乳液灌注該器官。本申請(qǐng)還提供了一種治療受試者患有的創(chuàng)傷，燒傷，痤瘡或者酒糟鼻的方法，它包含局部給予受試者的皮膚這里描述的乳液，以有效治療受試者的創(chuàng)傷，燒傷，痤瘡或者酒糟鼻。本申請(qǐng)還提供了一種提高受試者的皮膚緊致或者減少受試者的細(xì)紋，皺紋或者瘢痕出現(xiàn)的方法，它包含局部給予受試者的皮膚這里描述的乳液，以有效提高受試者的皮膚緊致或者減少受試者的細(xì)紋，皺紋或者瘢痕出現(xiàn)。本申請(qǐng)還提供了一種生產(chǎn)全氟化碳乳液的方法，它包含步驟a)將乳化劑與水介質(zhì)一起混合；b)將全氟化碳加到步驟a)的混合物中；C)混合步驟b)的混合物以形成粗乳液；d)獲得步驟C)粗乳液的樣品，測(cè)定該樣品的粒徑分布；e)如果步驟d)的樣品具有單峰粒徑分布，則使步驟C)的粗乳液均質(zhì)化；以及f)獲得該乳液。在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟a)中，乳化劑與水介質(zhì)一起在2，000-7，OOOrpm的條件下混合ο在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟c)中，步驟b)的混合物在高于8，OOOrpm的條件下混合。在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟e)中，步驟c)的粗乳液在高壓下被均質(zhì)化。在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟d)中，粒徑分布采用激光散射粒徑分布分析儀來測(cè)定。在另一個(gè)實(shí)施例中，在步驟e)中，僅當(dāng)步驟d)的樣品的中值粒徑(medianparticlesize)小于20μπι時(shí)，步驟c)的混合物才被均質(zhì)化。在另一個(gè)實(shí)施例中，在步驟e)中，僅當(dāng)步驟c)的混合物的pH值為6.8-7.4時(shí)，步驟c)的混合物才被均質(zhì)化。在另一個(gè)實(shí)施例中，在步驟e)中，粗乳液在7000psi或高于7000psi下被均質(zhì)化。在還有另一個(gè)實(shí)施例中，在步驟f)中，在預(yù)先確定好的一段時(shí)間后獲得了乳液。該預(yù)先確定好的一段時(shí)間可以是乳化作用時(shí)間，它取決于批量的大小和通過均化器的流量大小。乳化作用時(shí)間可以通過連續(xù)流計(jì)算來確定，可以利用Leviton和I^allansch披露的計(jì)算方法來計(jì)算。(Leviton，1959)本申請(qǐng)還提供了一種制備含有PFC乳液的藥物產(chǎn)品的方法，該P(yáng)FC乳液具有單峰粒徑分布，該方法包含a)獲得一批全氟化碳乳液或者粗乳液；b)測(cè)定該批次的粒徑分布；和c)僅當(dāng)該批次經(jīng)測(cè)定具有單峰粒徑分布時(shí)，由該批次制備藥物產(chǎn)品。在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟b)中，粒徑分布采用激光散射粒徑分布分析儀來測(cè)定。本申請(qǐng)還提供了一種制備含有PFC乳液的藥物產(chǎn)品的方法，按乳液重量計(jì)，該P(yáng)FC乳液含有少于40ppm的殘留氟化物，該方法包含a)獲得一批全氟化碳乳液或者粗乳液；b)測(cè)定存在于該批次中的殘留氟化物總量；和c)僅當(dāng)確定按乳液重量計(jì)，該批次含有少于40ppm的殘留氟化物時(shí)，由該批次制備藥物產(chǎn)品。本申請(qǐng)還提供了一種制備含有PFC乳液的藥物產(chǎn)品的方法，按乳液重量計(jì)，該P(yáng)FC乳液含有少于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)，該方法包含a)獲得一批全氟化碳乳液或者粗乳液；b)測(cè)定存在于該批次中的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)總量；和c)僅當(dāng)確定按乳液重量計(jì)，該批次含有少于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)時(shí)，由該批次制備藥物產(chǎn)品。本申請(qǐng)還提供了一種驗(yàn)證乳液批次可作為藥物使用的方法，該方法包含a)測(cè)定該批次的樣品的粒徑分布；和b)僅當(dāng)該批次的樣品具有單峰粒徑分布時(shí)，才驗(yàn)證該批次可以用于藥物使用。在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟a)中，粒徑分布采用激光散射粒徑分布分析儀來測(cè)定。本申請(qǐng)還提供了一種驗(yàn)證乳液批次可用于藥物使用的方法，該方法包含a)測(cè)定該批次的樣品中的殘留氟化物總量；和b)僅當(dāng)按乳液重量計(jì)，該批次樣品含有少于40ppm的殘留氟化物時(shí)，才驗(yàn)證該批次可以用于藥物使用。本申請(qǐng)還提供了一種驗(yàn)證乳液批次可用于藥物使用的方法，該方法包含a)測(cè)定該批次的樣品中的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)總量；和b)僅當(dāng)按乳液重量計(jì)，該批次樣品含有少于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)時(shí)，才驗(yàn)證該批次可以用于藥物使用。在一個(gè)實(shí)施例中，在步驟a)中的該批次的樣品已經(jīng)接受過穩(wěn)定性的測(cè)試。在這里描述的各種要素的所有組合都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。創(chuàng)傷愈合的生物化學(xué)和創(chuàng)傷治療的策略由Chin等人，Q007)陳述在"BiochemistryofWoundHealinginWoundCarePractice"WoundCarePractice,2nded.,BestPublishing,AZ.，文章在此被納入作為參考。痤瘡治療見!"heMerckManual,17thEdition(1999),MerckResearchLaboratories,WhitehouseStation,NJ,U.S.A.第116章第10節(jié)，811-813頁的描述，文章在此被納入作為參考。鐮狀細(xì)胞病的治療見TheMerckManual,17thEdition(1999),MerckResearchLaboratories,WhitehouseStation,NJ,U.S.A.第127章第11節(jié)，878-883頁的描述，文章在此被納入作為參考。術(shù)語除非另有說明，如這里所使用的，下述術(shù)語的每一項(xiàng)具有如下陳述的定義?！凹s”在一個(gè)數(shù)值或者范圍的上下文中意味著所列舉或聲稱的數(shù)值或者范圍的士10%?！凹铀儆稀币庵概c未經(jīng)治療的對(duì)照受試者的組織修復(fù)和愈合速度相比，組織修復(fù)和愈合速度加快?！敖o予受試者”意指給受試者給予，發(fā)放，或者敷用藥品，藥物以緩解或者治愈一種病理狀況。局部給予是將即時(shí)的化合物和組合物(instantcompoundsandcompositions)給予受試者的一種途徑。給予也可以通過，例如，靜脈內(nèi)或者動(dòng)脈內(nèi)來進(jìn)行?！案纳啤币环N狀況或者狀態(tài)意味著減輕那種狀況或者狀態(tài)的癥狀。有關(guān)皮膚粉刺，膿包或者丘疹的“改善”指的是減少由粉刺，膿包或者丘疹引起的不適和/或減少他們的出現(xiàn)和/或?qū)嶋H尺寸大小?！翱咕鷦敝傅氖菤⒕幕衔?，像硝酸銀溶液，醋酸甲磺米隆，或磺胺嘧啶銀，或者指的是抗生素。根據(jù)本發(fā)明，抗菌劑可以存在于“Curpon”產(chǎn)品中?！癈upron”產(chǎn)品利用銅的性質(zhì)，將銅結(jié)合到紡織纖維中用以制造含浸漬有銅的纖維的紡織品，針織品和無紡布，起到抗菌效果，抵抗像細(xì)菌和霉菌那樣的微生物?！吧锘钚栽噭敝傅氖菍?duì)于生命物質(zhì)具有有益效果的物質(zhì)?！盁齻敝傅氖怯袩齻鸬膭?chuàng)傷，它是由于熱，輻射，電或者化學(xué)熱所造成的一度，二度或三度傷害，例如在，TheMerckManual,17thEdition(1999)，MerckResearchLaboratories,WhitehouseStation,NJ,U.S.A.第276章，第20節(jié)，第對(duì)；34頁的描述。“一氧化碳中毒”或者“C0中毒”指的是因受試者暴露在一氧化碳中引起的中毒。一氧化碳的毒性隨受試者的暴露時(shí)間長(zhǎng)短，CO濃度，呼吸和循環(huán)的速率的不同而變。一氧化碳的中毒癥狀隨血液中的碳氧血紅蛋白百分比不同而異，可以包括頭疼，眩暈，呼吸困難，精神錯(cuò)亂，瞳孔放大，驚厥和昏迷(其中的部分是腦部受損引起)。CO中毒的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是通過呼吸面罩給予100%氧氣(TheMerckManual,1999；Prockop，2007)。“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”或者“CNS”指的是受試者的腦和脊髓?！伴]合性顱腦(Closedhead)”損傷或者“非穿通性(non-penetrating)”損傷是一種顱腦內(nèi)的損傷，未發(fā)生頭顱穿通。如在有效達(dá)到一個(gè)目標(biāo)的量中的“有效”指的是按照本發(fā)明的方式使用的某一成分的量足以實(shí)現(xiàn)期望的治療應(yīng)答，并且具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比例。例如，有效加速傷口愈合而又不會(huì)產(chǎn)生過分的有害副作用的量。具體的有效量隨著一些因素的不同而變化，像接受治療的個(gè)別狀況，患者的身體狀況，接受治療的哺乳動(dòng)物的類型，治療的持續(xù)時(shí)間，并行治療(如果有的話)的實(shí)際情況，以及采用的具體處方和化合物或者其衍生物的結(jié)構(gòu)?！叭榛瘎币庵甘谷橐悍€(wěn)定的物質(zhì)。“乳液”意指兩種不溶混液體的混合物。乳液是膠體，其中，膠體的兩個(gè)相(即分散相和連續(xù)相)都是液體，一種液體(分散相)被分散在另一種液體(連續(xù)相)中。如在PFC中經(jīng)常碰到的，分散相液體可以”顆?！钡男问綉腋≡谶B續(xù)相液體中。這里每次使用的術(shù)語”顆?！币庠诎阉糜谠谶B續(xù)液相和微氣泡中的液體PFC微球或者滴(這樣使乳液呈膠體懸浮液狀態(tài))。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，該乳液是全氟化碳乳液，該全氟化碳乳液的兩種不溶混的液體是全氟(叔丁基環(huán)己烷)和蛋黃磷脂。這里所說的“顆?！币部梢灾敢环N物質(zhì)在氣相中的微泡沫，例如，以微泡沫形式出現(xiàn)的PFC蒸氣?！癉(0.5)”是以微米表示的粒徑，發(fā)現(xiàn)50%的總體體積分布在D(0.5)以下。"D(0.9)”是以微米表示的粒徑，發(fā)現(xiàn)90%的總體體積分布在D(0.9)以下。“減壓病”S卩“DCS”指的是周圍壓力的降低所帶來的功能紊亂(例如，潛水后上浮，從沉箱或者高壓倉(cāng)里出來，或者上升到一定高度)，歸因于溶解在血液或組織中的氣體形成氣泡，通常的特征表現(xiàn)為疼痛和/或神經(jīng)病學(xué)的表現(xiàn)形式(TheMerckManual,1999)0“吸入的氧氣分?jǐn)?shù)(FractionofInspiredOxygen)”或"FiO2”是指空氣中傳遞給受試者的氧量。FiO2用從0(0%)到1(100%)的一個(gè)數(shù)字來表示。正常室內(nèi)空氣的FW2是0.21(21%)，SP，正常室內(nèi)空氣的21%是氧氣。如在這里使用的那樣，說一種組合物”無”某一種化學(xué)個(gè)體指的是，意在分離該化學(xué)個(gè)體與該組合物的肯定行動(dòng)采取之后，該組合物不可避免地含有，即使有也是極少，一定量的該化學(xué)個(gè)體?！案窭垢缁杳杂?jì)分表(GlasgowComakale)”或“GCS”指的是用于測(cè)定最好的眼反應(yīng)(BestEyeResponse)，最好的言語反應(yīng)(BestVerbalResponse)，最好的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(BestMotorResponse)的神經(jīng)病學(xué)計(jì)分表(見TeasdaleG.，JennettB.，LANCET(ii)81-83，1974.)。它是一種應(yīng)用廣泛的評(píng)分系統(tǒng)以量化外傷性的顱腦損傷后的知覺水平?！把鹾险系K(Impairedoxygenation)，，指的是，關(guān)于組織或者細(xì)胞，該組織的氧合水平低于正常生理?xiàng)l件下存在于相同組織或者細(xì)胞內(nèi)的氧合水平。如用于有關(guān)痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)“感染”指的是痤瘡丙酸桿菌在(宿主)對(duì)象體內(nèi)的有害植入和生長(zhǎng)，引起受試者的炎癥反應(yīng)?！熬植咳毖弁?Ischemicpain)”指的是患有鐮狀細(xì)胞病受試者的局部缺血所引起的疼痛或者不適。“單峰粒徑分布(Monomodalparticlesizedistribution)”意指一群顆粒(例如，液體微球，小滴，粉末，粒料，珠粒，晶粒，丸粒等)，它們的粒徑分布曲線上具有單個(gè)清晰可辨識(shí)的最大值(縱坐標(biāo)或Y軸為重量百分?jǐn)?shù)或者強(qiáng)度，橫坐標(biāo)或X軸為粒徑大小)。單峰粒徑分布不同于雙模態(tài)粒徑分布(bimodalparticlesizedistribution)，它指的是一群顆粒，其粒徑分布曲線上具有兩個(gè)清晰可辨識(shí)的最大值。單峰粒徑分布也不同于多模態(tài)粒徑分布(multimodalparticlesizedistribution)，它指的是一群顆粒，其粒徑分布曲線上具有三個(gè)或更多的清晰可辨識(shí)的最大值?！把鯊埩?Oxygentension)”或者“組織氧張力(tissueoxygentension)”是在特定組織上直接測(cè)定到的局部氧分壓?！把鹾系娜?Oxygenatedperfluorocarbon)”是在飽和或者亞飽和水平上攜帶了氧氣的全氟化碳?！巴庵茏枇?Peripheralresistance)”指的是體循環(huán)的外周血管阻力?！八幬锟山邮艿妮d體(Pharmaceuticallyacceptablecarrier)”指的是載體或者助劑，它們適用于人類和/或動(dòng)物，不會(huì)產(chǎn)生過分有害的副作用(像毒性，刺激作用，和過敏反應(yīng))，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比例相稱。它可以是藥用可接受的溶劑，懸浮劑或者賦形劑用以給受試者輸送即時(shí)化合物。載體可以是液體或者固體，根據(jù)考慮好的計(jì)劃給予方式來加以選擇?！八幬镉行Щ衔?Pharmaceuticallyactivecompound)”指的是藥物處方中的有效藥物成分的化合物?！坝行幬锍煞?Activepharmaceuticalingredient)”或“API”是由美國(guó)食品藥物監(jiān)督局(U.S.FoodandDrugAdministration)界定的作為設(shè)計(jì)用于藥品生產(chǎn)過程中的任何物質(zhì)或者這些物質(zhì)的混合物，當(dāng)被用于藥物生產(chǎn)過程中時(shí)，它們成為藥品中的有效成分。這樣的物質(zhì)被設(shè)計(jì)成為診斷，醫(yī)治，減輕，治療或者防止疾病提供藥理學(xué)的活性或者其它的直接效果，或者影響身體的結(jié)構(gòu)與功能。“原發(fā)的(Primary”)和“繼發(fā)的(secondary)”是顱腦損傷發(fā)生過程的分類。在外傷性腦損傷(TBI)中，原發(fā)性損傷發(fā)生在最初的傷害過程中，起因于顱腦物理結(jié)構(gòu)的位移。繼發(fā)性損傷逐步產(chǎn)生，可能涉及一系列的細(xì)胞病變。非由于最初的機(jī)械損傷引起的繼發(fā)性損傷可以是起因于原發(fā)性損傷，或者可以與原發(fā)性損傷無關(guān)。因此，“原發(fā)性缺血(primaryischemia)”是血流不足(導(dǎo)致供氧受限)，直接起因于最初的腦顱損傷，而“繼發(fā)性缺血(secondaryischemia)”是血流不足(導(dǎo)致供氧受限)，起因于由最初損傷啟動(dòng)的病變，例如，起因于最初損傷的并發(fā)癥，并且可以涉及在最初損傷中未受傷害的組織。有關(guān)TBI的原發(fā)性和繼發(fā)性分類在Silver，J.，etal.(2005)"NeuralPathology"TextbookOfTraumaticBrainInjury.Washington,DC:AmericanPsychiatricAssociation.Chap.2,pp.27-33中有詳細(xì)討論?！按龠M(jìn)減輕疼痛(Promotesalleviationofpain)”指的是減輕受試者由于傷口，損傷，例如燒傷或者其它的病理性狀況所引起的疼痛感覺。“性器官”(Sexorgan)或者“生殖器”(sexualorgan)指的是涉及到有性生殖和/或性滿足并且構(gòu)成復(fù)雜生物體生殖系統(tǒng)的身體上任何解剖學(xué)部位。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該性器官是受試者的生殖器。如在這里所說的，“生殖器(genitalia)”指外面看得見的性器官男性是陰蓮，女性是陰蒂和外陰。“鐮狀細(xì)胞病(SickleCellDisease)”是一種由HbS的同型接合遺傳所致的慢性血紅蛋白病?！胺€(wěn)定性試驗(yàn)(labilitytesting)”指的是在特定的時(shí)間間隔和各種環(huán)境條件下(例如，溫度和濕度)所進(jìn)行的試驗(yàn)以觀察一種藥物在指定的的貨架期內(nèi)是否降解和降解到何種程度。特定的條件和試驗(yàn)的時(shí)間是加速藥品在貨架期內(nèi)估計(jì)會(huì)遇到的條件。例如，成品藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的各項(xiàng)要求被整理在21C.F.R§211.166中，它的全部?jī)?nèi)容被納入本申請(qǐng)作為參考。“局部給予(Topicaladministration)”一種組合物用在這里指的是將該組合物敷貼在受試者的皮膚或者粘膜上。在一個(gè)實(shí)施例中，局部給予一種組合物是將該組合物敷貼在受試者的表皮上?！巴鈧阅X損傷(TraumaticBrainInjury)”或“TBI”指的是源自沖擊的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，即CNS神經(jīng)元的，軸索的，神經(jīng)膠質(zhì)的和/或血管的阻塞。這樣的沖擊包括鈍器撞擊，子彈殺傷或者爆炸殺傷?！把荛]塞危象(Vaso-occlusivecrisis)”指的是臨床上識(shí)別的狀況，源自鐮狀紅細(xì)胞阻塞毛細(xì)血管，限制了血液流向組織和/或器官，尤其導(dǎo)致缺血和疼痛。"w/v"意指重量/體積比，典型地用于表征生物溶液。一種1%w/v溶液是Ig的溶質(zhì)溶于IOOmL最終溶液體積中。PFC乳液的特征由于PFC液體與包括血液和其它體液的水系統(tǒng)不溶混，所以，它們應(yīng)該先被配制成生理上相容的乳液才能靜脈內(nèi)給予。在配制血流中注射用的PFC乳液時(shí)應(yīng)該考慮若干因素，包括但不限于，存在于乳液中的雜質(zhì)，乳液顆粒尺寸，乳液粒徑分布以及乳液的穩(wěn)定性。理想的PFC乳液應(yīng)當(dāng)具有以下的特征而不論用于乳液中的PFC是哪種化合物。存在于PFC乳液中的雜質(zhì)受到限制理想的PFC乳液中的雜質(zhì)應(yīng)該在最低水平上。理想的PFC乳液應(yīng)當(dāng)具有以下的具體特征1.按乳液重量計(jì)，全氟化碳乳液含有少于40ppm的殘留氟化物，優(yōu)選地，按乳液重量計(jì)，含有少于20ppm的殘留氟化物；2.全氟化碳乳液含有少于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)，它已經(jīng)被牽涉到作為有關(guān)糖尿病性視網(wǎng)膜病變，動(dòng)脈粥樣化形成和神經(jīng)變性有力的炎性脂質(zhì)；3.按全氟化碳重量計(jì)，全氟化碳乳液含有少于5ppm的殘留共軛烯烴，優(yōu)選地，按全氟化碳重量計(jì)，含有少于Ippm的殘留共軛烯烴；4.按全氟化碳重量計(jì)，全氟化碳乳液含有少于Ippm優(yōu)選地，少于0.7ppm的殘留氟化物；5.按全氟化碳重量計(jì)，全氟化碳乳液含有少于20ppm的殘留有機(jī)氫，優(yōu)選地，按全氟化碳重量計(jì)，含有少于5ppm的殘留有機(jī)氫。小的顆粒尺寸非常小的顆粒尺寸是需要血流中注射的PFC乳液的一個(gè)理想特性。業(yè)已表明，顆粒尺寸是決定顆粒從循環(huán)中的清除率(clearancerate)，初期清除的位點(diǎn)(thesiteofprimaryclearance)以及補(bǔ)體激活程度的一個(gè)主要因素。PFC是不產(chǎn)生代謝變化的，它們不溶于水或者脂質(zhì)中。因此，它們不會(huì)在尿液或者糞便中被排泄出去，但是通過肺部作為排除的途徑被呼出去。業(yè)已表明，靜脈注射后PFC乳液從血液腔(bloodcompartment)中的清除率與劑量有關(guān)，并且受到乳液組合物的影響。從血流中清除出去的占支配地位的手段是通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(REQ的巨噬細(xì)胞對(duì)乳液顆粒的吞噬作用，即主要是通過脾臟和肝臟中的固定的巨噬細(xì)胞(fixedmacrophages)的吞噬作用。粒徑分布是通過單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的顆粒清除率和居留巨噬細(xì)胞(residentmacrophages)的伴隨激活潛勢(shì)的主要決定因素。它也是有害效應(yīng)的一個(gè)主要原因。小顆?？赡茉试S顆粒躲避開RES，較長(zhǎng)時(shí)間地留在脈管系統(tǒng)中，副效應(yīng)較低。顆粒尺寸也直接與乳液毒性相關(guān)。較大顆粒的分布與較高的毒性相關(guān)聯(lián)即使平均顆粒尺寸<0.3微米，較大顆粒的存在增加了產(chǎn)生有害效應(yīng)的機(jī)會(huì)。有關(guān)各種脂質(zhì)體處方的研究已經(jīng)指出，顆粒直徑>0.3微米的顆粒容易受補(bǔ)體的調(diào)理素作用，比顆粒直徑<0.2微米的顆粒更快地從循環(huán)中被清除出去。較大的顆粒好像被脾臟清除，而小顆粒主要被肝臟所清除。單峰粒徑分布在PFC乳液生產(chǎn)過程中，具體地說，在生產(chǎn)過程的高速混合步驟之后和均質(zhì)化步驟之前，可以利用激光散射粒徑分布分析儀來分析粗乳液的粒徑分布。借助激光散射粒徑分布分析儀，可以看到顆粒具有單峰，雙模態(tài)或者多模態(tài)的粒徑分布。發(fā)明者令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，只有在這個(gè)中間步驟具有單峰粒徑分布的粗乳液才能導(dǎo)致形成最終乳液具有單峰粒徑分布。也就是說，如果第二個(gè)峰不在生產(chǎn)過程中的這個(gè)階段消除掉，它就會(huì)保留在最終乳液中。因此，只有在粗乳液在激光散射粒徑分析儀下呈現(xiàn)單峰粒徑分布時(shí)才可從高速混合機(jī)轉(zhuǎn)移到均質(zhì)化器去。免疫活性理想的乳液不應(yīng)該是免疫活性的。業(yè)已發(fā)現(xiàn)一些早期的PFC乳液(例如，日本GreenCross公司的FluosolDA和俄羅斯Perftoran公司的Perftoran)具有免疫活性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這些PFC乳液中所使用的表面活性劑(PluronicF68和ftx)xanol-268)激活了免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體旁路。PFC乳液的高穩(wěn)定性理想的乳液應(yīng)當(dāng)在指定的貨架期內(nèi)連續(xù)滿足所有最初的驗(yàn)收指標(biāo)。顆粒尺寸和粒徑分布有別于其它指標(biāo)，這是因?yàn)殡S著乳液的陳化它們會(huì)發(fā)生變化的緣故。由于根據(jù)定義，乳液是熱力學(xué)不穩(wěn)定的，所以這個(gè)結(jié)果是不可避免的。即使是一個(gè)好的乳液在其指定的貨架期內(nèi)顆粒尺寸會(huì)呈現(xiàn)出一些增長(zhǎng)，不論是由于Ostwald熟化，聚集，絮凝還是沉降所引起。但是，如果乳液配制恰當(dāng)，生產(chǎn)過程經(jīng)過優(yōu)化，則顆粒尺寸的增長(zhǎng)率應(yīng)該相當(dāng)小，粒度中值應(yīng)該維持在200-400nm的范圍，粒徑分布應(yīng)該保持相當(dāng)狹窄。已知的PFC乳液有若干穩(wěn)定性的問題。FluosolDA(20%):P_F68非常不穩(wěn)定，該乳液需要冷凍儲(chǔ)藏；Perftoran重建后只能穩(wěn)定8小時(shí)；Oxygent花生四烯酸的降解產(chǎn)物可能引起類似流感的反應(yīng)；OxyFluor非冷藏條件下只能儲(chǔ)存一年)。與這些PFC乳液相比，這里披露的PFC乳液是高度穩(wěn)定的。PFC乳液的其它特性在配制PFC乳液時(shí)其它要考慮的因素包括1.乳液對(duì)血小板減少發(fā)展的效應(yīng)血小板減少是一種血液中血小板數(shù)量不足的病癥；2.乳液對(duì)血小板凝集的抑制效應(yīng)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些現(xiàn)有的PFC乳液抑制血小板凝集，它使創(chuàng)傷病人不易形成威脅生命的血凝塊，但是也可能會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)；3.乳液對(duì)PMN粘連在內(nèi)皮細(xì)胞上的抑制效應(yīng)中性白細(xì)胞(PMN)粘連在內(nèi)皮細(xì)胞上被認(rèn)為是在導(dǎo)致脈管內(nèi)皮損傷順序中的早期事件。4.乳液對(duì)激活巨噬細(xì)胞的效應(yīng)被激活的巨噬細(xì)胞的吞噬細(xì)胞的活性有所提高，尤其是對(duì)于李斯特菌屬種和沙門菌屬種(ListeriaandSalmonella)。但是，被激活的巨噬細(xì)胞也能刺激產(chǎn)生有破壞性的炎性細(xì)胞活素(cytokine)。例如，興奮的人牙槽巨噬細(xì)胞在體外暴露在Oxygent下時(shí)減少了細(xì)胞活素的產(chǎn)生，提示Oxygent，而且同樣Oxycyte，可能具有抗炎活性。5.乳液對(duì)免疫活性，血小板功能，和血小板存活的效應(yīng)優(yōu)選的PFC乳液不影響受試者的免疫活性和血小板功能，而且不應(yīng)該縮短受試者的血小板存活。全氟(叔丁基環(huán)己烷)PFC普遍被認(rèn)可為生物惰性的分子，由于它們的廣泛鹵化形成了抵抗代謝降解作用的電子構(gòu)型。因此，傳統(tǒng)的起源于生成反應(yīng)性代謝物或者PFC直接與生物大分子的相互作用所產(chǎn)生的毒性形式對(duì)于這一類化合物來說已經(jīng)不成問題。同樣，未曾鑒別出有關(guān)PFC類的遺傳毒性。但是，用于氧傳遞(oxygendelivery)應(yīng)用所需要的PFC劑量的典型范圍為每公斤體重2-3克，這顯著高于常規(guī)藥品。因此，通過靜脈內(nèi)注射PFC類輸送足夠的氧有可能要求通過靜脈內(nèi)傳遞相當(dāng)大量的顆粒懸浮物。因而，PFC類對(duì)組織形態(tài)學(xué)的效應(yīng)就成為選擇它作為這種用途時(shí)的一個(gè)重要考慮因素。全氟化碳的恰當(dāng)選擇應(yīng)該提供必要的效能以及合適的安全曲線。除了對(duì)于其指定用途是安全和有效的之外，該全氟化碳也應(yīng)當(dāng)能經(jīng)濟(jì)地與穩(wěn)定的產(chǎn)品處方結(jié)合。為了要達(dá)到這些目標(biāo)，該全氟化碳應(yīng)當(dāng)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的絕大部分，最好是全部滿足1.該全氟化碳應(yīng)該能溶解和釋放出大量的氣體，尤其是血液氣體氧和二氧化碳。2.該全氟化碳最好僅由碳和氟組成。3.該全氟化碳最好是單一的化學(xué)體，沒有多少異構(gòu)體和非異構(gòu)體的雜質(zhì)。殘留的雜質(zhì)，像共軛烯烴類，有機(jī)氫化物類，和氟化物應(yīng)當(dāng)維持在PPm水平上。4.該全氟化碳應(yīng)當(dāng)沒有化學(xué)活性，直至并且包括用于典型的蒸汽滅菌過程溫度下應(yīng)當(dāng)是熱穩(wěn)定的。5.該全氟化碳應(yīng)當(dāng)是代謝惰性的。6.該全氟化碳應(yīng)當(dāng)能被配制成亞微粒尺寸小滴的穩(wěn)定乳液，它能被持續(xù)一段時(shí)間儲(chǔ)存而不會(huì)因?yàn)槟刍蛘邤U(kuò)散控制的機(jī)理產(chǎn)生顯著的小滴增長(zhǎng)。優(yōu)選地，該處方僅含有單一的全氟化碳。7.該全氟化碳應(yīng)當(dāng)具有可接受的安全曲線，無毒性。8.在乳液形態(tài)中，該全氟化碳應(yīng)當(dāng)在血液中具有可觀的停留時(shí)間，以及從身體主要的網(wǎng)狀內(nèi)皮器官中清除出去的可接受的時(shí)間范圍。理想地，被選擇的PFC也會(huì)具有兩項(xiàng)令人滿意的特征迅速RES清除和引起過度充氣(hyperinflation)的可能性最低。PFC通過RES的清除率和正常RES組織形態(tài)學(xué)恢復(fù)率與PFC的親脂性成正相關(guān)，其次與PFC的蒸氣壓正相關(guān)。雖然PFC乳液顆粒被RES巨噬細(xì)胞的吞噬作用對(duì)攝取的主要器官并無害處，但在臨床上有源自該過程的影響后果。在PFC乳液產(chǎn)品的臨床研究中表征得最好的是常見的類似流感的癥狀。因此，迅速的RES清除對(duì)于一種PFC被選作靜脈內(nèi)乳液應(yīng)用時(shí)是一種令人滿意的特性。在已知處方中懸著了某些PFC類部分地是以他們?cè)赗ES中較短的停留時(shí)間為依據(jù)。兩種這樣的PFC類是全氟萘烷(PFD)和全氟辛基溴(PFOB)，前者是日本GreenCross公司的FluosolDA中的主要成分，該產(chǎn)品是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)血液代用品，后者是加利福尼亞(California)，圣地亞哥(SanDiego)AlliancePharmaceutical公司，的血液代用品Oxygent中的主要成分。PFD和PFOB的蒸氣壓分別約為13和lOtorr。由于認(rèn)識(shí)到PFC類的肺呼出并非一個(gè)有益健康的過程，這些年來，選擇具有較短RES停留時(shí)間的PFC類的傾向性已經(jīng)有所緩和。一種被稱為”肺過度充氣(pulmonaryhyperinflation)”的現(xiàn)象首次在兔子身上被證明。這個(gè)狀況的特征在于雙肺未縮回到它們的正常”靜息容積(restingvolume)”。在接受了單一劑量的某些PFC乳液處理的兔子身上，雙肺不僅未縮回到它們的靜息容積，而且看起來擴(kuò)張到超過了它們的正常肺部功能殘氣量(functionalresidualcapacity)(即，過度充氣)。在其極端形態(tài)下，呼吸動(dòng)力學(xué)受到影響，氣體交換被累及，該狀況有可能威脅生命。決定不同的PFC類誘發(fā)肺部過度充氣傾向的唯一最重要的因素是PFC往氣腔的遷移速率，它主要依賴于蒸氣壓，以及其次，它的親脂性。選擇一種具有最合適性質(zhì)的PFC的困難在于，兩項(xiàng)最期望的特性，即，迅速的RES清除和引起過度充氣的可能性最低，是相互對(duì)立的。選擇一個(gè)幾乎很少或者沒有引發(fā)過度充氣可能性的具有低蒸汽壓的候選物可能會(huì)導(dǎo)致RES半衰期長(zhǎng)得不可接受。而它可能受到有力地爭(zhēng)辯，認(rèn)為這個(gè)較慢的RES清除并非是重要的有關(guān)安全的關(guān)注點(diǎn)，持續(xù)的器官腫大和相關(guān)的病理組織學(xué)從制定規(guī)章的立場(chǎng)出發(fā)可能被認(rèn)為是不可接受的。6O%和2O%w/v濃度的全氟(叔丁基環(huán)己燒)(Perfluoro(tert-butylcyclohexane))都已經(jīng)在鼠和猴的身上進(jìn)行了對(duì)照，單劑量的良好藥品實(shí)驗(yàn)研究管理規(guī)范(GoodLaboratoryI^ractice(GLP))毒性研究試驗(yàn)。與其它的PFC類相比較，在用全氟(叔丁基環(huán)己烷)處理過的過度充氣的程度遠(yuǎn)低于在用PFOB處理過的猴身上所見到的，以及先前未發(fā)表的在用全氟萘烷處理過的兔身上所見到的。全氟(叔丁基環(huán)己烷)在體內(nèi)的吸收普遍與已經(jīng)報(bào)告的其它PFC類的類似。但在肝臟和脾臟內(nèi)的持續(xù)保留時(shí)間稍長(zhǎng)于已經(jīng)報(bào)告過的PF0B。盡管如此，全氟(叔丁基環(huán)己烷)在持續(xù)保留時(shí)間與產(chǎn)生過度充氣，肺部未縮回的傾向性之間比已經(jīng)報(bào)告過的PFOB和全氟萘烷的表現(xiàn)出更好的平衡。除此之外，與其它試驗(yàn)過作為氧載體的全氟化碳類相比，根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，全氟(叔丁基環(huán)己烷)顯示出較好的安全曲線，它不含溴或者氯，因而沒有臭氧消耗的風(fēng)險(xiǎn)。另外，可以大量制造生物醫(yī)學(xué)等級(jí)的化合物。根據(jù)前邊所說，在這里披露的全氟(叔丁基環(huán)己烷)具有各性質(zhì)之間的最適平衡。其RES半衰期稍長(zhǎng)于作為全氟化碳基準(zhǔn)點(diǎn)的PF0B，但它引起肺部過度充氣的傾向相應(yīng)地較低。總的來說，全氟(叔丁基環(huán)己烷)看來是用于靜脈內(nèi)PFC乳液的一個(gè)良好的備選化合物。全氟(叔丁基環(huán)己烷)(C10F20)有市售，例如，加利福尼亞州(California)，科斯塔梅薩(CostaMesa)的OxygenBiotherapeutics公司出口口口的Oxycyte。Oxycyte是一種全氟化碳乳液氧載體。Oxycyte中的有效成分，全氟(叔丁基環(huán)己烷)(C10F20，MW=500.08)，也稱之為F-叔丁基環(huán)己烷或者FtBu，是一種飽和脂環(huán)族PFC0全氟(叔丁基環(huán)己烷)是無色，完全惰性，不溶于水，非親脂的分子，密度是水的2倍，沸點(diǎn)是147°C。FtBu的CAS登記號(hào)為84808-64-0。CAS名稱為1_(1，1_二(三氟甲基)-2，2，2-三氟乙基)-l，2，2，3，3，4，4，5，5，6，6-^氟環(huán)己烷。由于FtBu分子是非對(duì)稱的，在環(huán)己烷環(huán)上只有單一的非氟取代基，該分子不可能有異構(gòu)體，因此以如下所示的單一構(gòu)型存在全氟(叔丁基環(huán)己烷)的物理性質(zhì)如下分子式=C10F20分子量(g/mol):500.08室溫下的物理形態(tài)液體密度(g/mL):1.97沸點(diǎn)(°C):14725°C下的蒸氣壓(mmHg)3.837°C下的蒸氣壓(mmHg):4.4動(dòng)力粘度(cP):5·3781520°C下的折射率1.3098計(jì)算偶極矩(Debye):0·287計(jì)算表面張力(dyne/cm):14.4體溫下，全氟(叔丁基環(huán)己烷)可以攜帶約43mL氧/IOOmLPFC,196mL的C02/100mLPFC。室溫下的FtBu是無色無嗅的液體，憎水(幾乎不溶于水)和憎油的，在溶劑中，像2，2，4_三甲基戊烷(異辛烷)中有極微的溶解度。FtBu最可溶于像異氟烷(isoflurane)那樣的鹵化溶劑中。因此，F(xiàn)tBu應(yīng)當(dāng)配制成水乳劑用于靜脈給予。FtBu能夠溶解和釋放大量的氣體，包括血液氣體氧和二氧化碳。但是，F(xiàn)tBu并不表現(xiàn)出血紅蛋白結(jié)合氧的性質(zhì)，而只是簡(jiǎn)單地作為氣體的溶劑。因而，沒有遇到正弦樣的氧釋放曲線。通過FtBu輸送和釋放氧氣只是一個(gè)被動(dòng)的過程，溶解的氣體量與其分壓線性相關(guān)，基本上遵從亨利定律(Henry’sLaw)0全氟(叔丁基環(huán)己烷)乳液在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)上述討論過的標(biāo)準(zhǔn)選擇的PFC，即，全氟(叔丁基環(huán)己烷)利用提純過的表面活性劑在緩沖的，等滲水介質(zhì)中被乳化。該乳液可含有如表1所示的成分。配制生產(chǎn)的Oxycyte是滅菌的，不引起發(fā)熱的乳液，它由全氟(叔丁基環(huán)己烷)在一種等滲的并且溫和緩沖至中性PH范圍的水介質(zhì)中的亞微細(xì)顆粒(中直徑(mediumdiameter)為200-300納米)所組成。為了生理學(xué)的相容，Oxycyte中的PFC用蛋黃磷脂乳化。表1-6顯示出PFC乳液的有代表性的組成。表1有代表性的PFC乳液1(60%w/v)權(quán)利要求1.一種乳液包含一定量的作為顆粒分散在連續(xù)液相中的全氟化碳液體，其特征在于，所述分散的顆粒具有單峰粒徑分布。2.如權(quán)利要求第1項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，含有按乳液重量計(jì)的低于40ppm的殘留氟化物。3.如權(quán)利要求書第1或者第2項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，含有按乳液重量計(jì)的低于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC或LPC)。4.如權(quán)利要求書第1-3項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，按分散的顆粒體積計(jì)，總量的90%或者更多的顆粒尺寸小于700nm。5.如權(quán)利要求書第1-4項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，按分散的顆粒體積計(jì)，總量的50%或者更多的顆粒尺寸小于400nm。6.如權(quán)利要求書第1-5項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述全氟化碳是全氟(叔丁基環(huán)己烷)，全氟萘烷，全氟異丙基萘烷，全氟三丙基胺，全氟三丁基胺，全氟甲基環(huán)己基哌啶，全氟辛基溴，全氟癸基溴，全氟二氯辛烷，全氟己烷，十二氟戊烷，或者它們的混合物。7.如權(quán)利要求書第1-6項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述全氟化碳含有按該全氟化碳重量計(jì)的低于5ppm的殘留共軛烯烴。8.如權(quán)利要求書第1-7項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述全氟化碳含有按該全氟化碳重量計(jì)的低于20ppm的殘留有機(jī)氫。9.如權(quán)利要求書第1-8項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述乳液包含20-80%w/ν的全氟化碳。10.如權(quán)利要求書第1-9項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，還包含乳化劑。11.如權(quán)利要求書第10項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，包含1-10%w/v的乳化劑。12.如權(quán)利要求書第1-11項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述乳化劑是表面活性劑。13.如權(quán)利要求書第12項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述表面活性劑是蛋黃磷脂。14.如權(quán)利要求書第1-13項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，還包含水介質(zhì)。15.如權(quán)利要求書第14項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述水介質(zhì)是等滲的。16.如權(quán)利要求書第14或者第15項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述水介質(zhì)被緩沖至pH值為6.8-7.4。17.如權(quán)利要求書第1-16項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，其特征在于，所述乳液還包含維生Eο18.一種治療受試者患有的鐮狀細(xì)胞病，減壓病，空氣栓塞或者一氧化碳中毒的方法，其特征在于，包含給予受試者如權(quán)利要求書第1-17項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，以有效治療受試者的鐮狀細(xì)胞病，減壓病，空氣栓塞或者一氧化碳中毒。19.一種在器官移植前保存器官的方法，其特征在于，包含讓該器官與如權(quán)利要求書第1-17項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液接觸，以有效延長(zhǎng)器官生存期。20.一種治療受試者患有的創(chuàng)傷，燒傷，痤瘡或者酒渣鼻的方法，其特征在于，包含局部給予受試者的皮膚如權(quán)利要求書第1-17項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，以有效治療受試者的創(chuàng)傷，燒傷，痤瘡或者酒渣鼻。21.一種提高受試者的皮膚緊致，減少受試者皮膚細(xì)紋，皺紋或者瘢痕出現(xiàn)的方法，其特征在于，包含局部給予受試者的皮膚如權(quán)利要求書第1-17項(xiàng)任意一項(xiàng)所述的乳液，以有效提高受試者皮膚緊致，減少受試者皮膚細(xì)紋，皺紋或者瘢痕出現(xiàn)。22.—種生產(chǎn)全氟化碳乳液的方法，其特征在于，包含步驟a)將乳化劑與水介質(zhì)一起混合；b)將全氟化碳加到步驟a)的混合物中；c)混合步驟b)的混合物，形成粗乳液；d)獲得步驟c)的粗乳液的樣品，測(cè)定該樣品的粒徑分布；e)如果步驟d)的樣品具有單峰粒徑分布，則使步驟c)的粗乳液均質(zhì)化；以及f)獲得所述乳液。23.如權(quán)利要求書第22項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟e)中，只有當(dāng)步驟d)的樣品的中值粒徑小于20μm時(shí)，才對(duì)步驟c)的粗乳液均質(zhì)化。24.如權(quán)利要求書第22或者第23項(xiàng)項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟e)中，該粗乳液在7000psi或高于7000psi的壓力下被均質(zhì)化。25.一種制備含有PFC乳液的藥物產(chǎn)品的方法，其特征在于，所述方法包含a)獲得批次的全氟化碳乳液或者粗乳液；b)1)測(cè)定該批次的粒徑分布；2)測(cè)定存在于該批次中的殘留氟化物總量；或者3)測(cè)定存在于該批次中的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)總量；以及c)只有當(dāng)1)確定該批次具有單峰粒徑分布；幻確定該批次含有按該乳液重量計(jì)的低于40ppm的殘留氟化物；或者幻確定該批次含有按該乳液重量計(jì)的低于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)時(shí)，由該批次制備該藥品。26.—種驗(yàn)證一個(gè)批次的乳液用于藥物使用的方法，其特征在于，所述方法方法包含a)l)測(cè)定該批次樣品的粒徑分布；2)測(cè)定存在于該批次樣品中的殘留氟化物總量；或者3)測(cè)定存在于該批次樣品中的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)總量；以及b)只有當(dāng)1)該批次樣品具有單峰粒徑分布；幻該批次含有按該乳液重量計(jì)的低于40ppm的殘留氟化物；或者幻該批次含有按該乳液重量計(jì)的低于7g/L的溶血磷脂酰膽堿(LPTC)時(shí)，驗(yàn)證該批次用于藥物使用。27.如權(quán)利要求書第沈項(xiàng)所述的方法，其特征在于，步驟a)1)_a)3)在該批次的樣品接受過穩(wěn)定性測(cè)試后執(zhí)行。全文摘要本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N乳液，它包含一定量的作為顆粒分散在連續(xù)液相中的全氟化碳液體，其特征在于，該分散的顆粒具有單峰粒徑分布，以及乳液的應(yīng)用。本申請(qǐng)也提供了一種生產(chǎn)全氟化碳乳液的方法，一種制備含有PFC乳液的藥物產(chǎn)品的方法，以及驗(yàn)證一個(gè)批次的乳液用于藥物使用的方法。文檔編號(hào)C07C23/00GK102395548SQ201080017461公開日2012年3月28日申請(qǐng)日期2010年4月15日優(yōu)先權(quán)日2009年4月15日發(fā)明者德寶·P·湯普森,格瑞·克勞森,理查德·凱瑞申請(qǐng)人:奧斯金生醫(yī)公司