專利名稱：具有抗菌活性的2-羥乙基-1h-喹啉-2-酮衍生物及其氮雜等構(gòu)類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于一種2-羥乙基-IH-喹啉-2-酮抗生素化合物及其氮雜等構(gòu)類似物、 含有它們的醫(yī)藥抗菌組合物及這些化合物用于制備治療傳染病(例如，細菌感染)的藥劑的用途。這些化合物對多種人類和動物病原菌(包括革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)好氧及厭氧細菌及分枝桿菌)的有效抗微生物劑。
背景技術(shù)：
抗生素的頻繁使用對微生物施加了選擇性進化壓力，從而產(chǎn)生基于遺傳的抗性機制?，F(xiàn)代的醫(yī)學及社會經(jīng)濟學行為為病原微生物創(chuàng)造了緩慢生長的環(huán)境(例如，在人工關(guān)節(jié)中)，并借由供養(yǎng)長期宿主貯體(例如，在免疫功能不全的病患中)更是惡化了抗性問題。在醫(yī)院環(huán)境中，數(shù)量增加的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸桿菌屬(Enterococcus spp.)及綠胺桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)等主要傳染病來源的菌株變?yōu)槎嘀乜顾幮圆⒁虼穗y以治療 (若不是不可能)。
-金黃色葡萄球菌對內(nèi)酰胺類、喹諾酮類及目前甚至對于萬古霉素具有抗性； -肺炎鏈球菌對于青霉素或喹諾酮抗生素及甚至對于新型大環(huán)內(nèi)酯類具有抗性； -腸桿菌對喹諾酮及萬古霉素具有抗性且內(nèi)酰胺抗生素對于這些菌株不起作用； -腸內(nèi)菌科(EntercAacteriacea)對頭孢菌素及喹諾酮具有抗性； -綠膿桿菌對β-內(nèi)酰胺及喹諾酮具有抗性。此外，多重抗藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸內(nèi)菌及綠膿桿菌)的發(fā)生率穩(wěn)定增加，及在目前使用的抗生素療法中選擇針對的新出現(xiàn)生物(如不動桿菌屬(AcinetcAacter spp.)或艱難梭狀桿菌(Clostridium difficile))正變?yōu)獒t(yī)院環(huán)境中的現(xiàn)實問題。因此， 醫(yī)療上極需要可以克服多重抗藥性革蘭氏陰性細菌(諸如鮑氏不動桿菌(Ibaumarmii)、 產(chǎn)生ESBL的大腸桿菌(E. coli)及克雷白氏菌(Klebsiell)種及綠膿桿菌(Clinical Infectious Diseases (2006), 42,657-68))的新型抗菌劑。此外，造成持續(xù)感染的微生物逐漸被確認為病原體或嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟病)的輔助因子。國際公布號WO 2006/134378尤其描述式(Al)及(A2)抗菌化合物
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物
2.如權(quán)利要求1的式I化合物或該化合物的鹽，其也是式Ip化合物Y表示CH或N ；及 Q表示0或S。
3.如權(quán)利要求1或2的式I化合物或該化合物的鹽，其中Y表示CH。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物或該化合物的鹽，其中Q表示0。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項的式I化合物或該化合物的鹽，其中R1表示甲氧基。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項的式I化合物或該化合物的鹽，其中A表示0。
7.如權(quán)利要求1至5中任一項的式I化合物或該化合物的鹽，其中A表示CH2。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項的式I化合物或該化合物的鹽，其中η表示1。
9.如權(quán)利要求1的式I化合物或該化合物的鹽，其中 R1表示甲氧基；U表示N，而V表示CH且W表示N，或V表示N且 W表示CH ； R2表示氫； A表示0或CH2 ； Y表示CH ； Q表示0或S ；及 η表不1 ο
10.如權(quán)利要求1的式I化合物，其選自以下化合物-1-( (S) -2-{(2S,5R)-5-[(2,3-二氫_4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-氨基].-四氫-哌喃-2-基}--2--羥基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；-1-( (2S) -2-{(2S,5R)-5-[(2,3-.二氫_-[1,4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基).-氨基]-四氫-哌喃--2--基}-2_-羥基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；-1-( (2S) -2-{(2S,5R)-5-[(2,3-.二氫_-[1,4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基).-氨基]-四氫-哌喃--2--基}-2_-羥基-乙基)-7-甲氧基-IH-喹惡啉-2-酮；-4-((2S) -2-{(2S,5R)-5-[(2,3-.二氫_-[1,4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-哌喃-2-基}-2-羥基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；-l-G2S)-2-K2S，5R)-5-[(6，7-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]噠嗪 _3_ 基甲基)-氨基]-四氫-哌喃-2-基} -2-羥基-乙基)-7-甲氧基-IH- [1，8]萘啶-2-酮；-l-((2R)-2-{4-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-2_羥基-乙基)-7-甲氧基-1H-[1，8]萘啶-2-酮；-l-((2R)-2-{4-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基甲基)-氨基]-環(huán)己基}-2-羥基-乙基)-7-甲氧基-IH-喹惡啉-2-酮；-1-((2S) -2- {(2S, 5R) -5-[(6,7- 二氫-8-氧雜-5-硫雜-1，2- 二氮雜-萘 _3_ 基甲基)-氨基]-四氫-哌喃-2-基} -2-羥基-乙基)-7-甲氧基-IH- [1，8]萘啶-2-酮；-1-((2S) -2-羥基-2- {(2S, 5R) -5- [ (3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-二氫化茚 _6_ 基甲基)-氨基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-IH-[1，8]萘啶-2-酮；-3-氟-1- ((2S) -2-羥基-2- {(2S, 5R) -5- [ (3-氧雜硫雜 _5_氮雜-二氫化茚 _6_ 基甲基)-氨基]-四氫-哌喃-2-基}-乙基)-7-甲氧基-IH-[1，8]萘啶-2-酮；-4- ((2S) -2- {(2S, 5R) -5-[(2,3- 二氫-4-氧雜硫雜 _6_ 氮雜-萘-7-基甲基)-氨基]-四氫-哌喃-2-基} -2-羥基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；-4- ((2S) -2- {(2S, 5R) -5- [(6,7- 二氫-8-氧雜-5-硫雜-1，2- 二氮雜-萘 _3_ 基甲基)_氨基]-四氫-哌喃-2-基}-2-羥基-乙基)-6-甲氧基-4H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-酮；-5-((2Q-2-K2S，5R)-5-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2，3_c]吡啶-7-基甲基)_氨基]-四氫-哌喃-2-基}-2-羥基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；-5- ((2S) -2- {(2S, 5R) -5-[(2,3- 二氫-4-氧雜-1-硫雜 _6_氮雜-萘-7-基甲基)-氨基]-四氫-哌喃-2-基}-2_羥基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；-5- ((S) -2- {(2S, 5R) -5- [ (6，7- 二氫-8-氧雜-5-硫雜-1，2- 二氮雜-萘-3-基甲基)_氨基]-四氫-哌喃-2-基}-2_羥基-乙基)-3-甲氧基-5H-吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-酮；或該化合物的鹽。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項所定義的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其作為藥劑。
12.一種醫(yī)藥組合物，其包含作為活性成分的如權(quán)利要求1至10中任一項所定義的式 I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，及至少一種治療上惰性賦形劑。
13.如權(quán)利要求1至10中任一項所定義的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療細菌感染。
14.如權(quán)利要求13的化合物或醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療選自由下列組成的群的細菌感染呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染、肺炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎、腹腔內(nèi)感染、胃腸感染、艱難梭狀桿菌(Clostridium difficile)感染、尿道感染、性傳播感染、外來物感染、骨髓炎、萊姆病、局部感染、眼部感染、結(jié)核病及熱帶病。
15.如權(quán)利要求13的化合物或醫(yī)藥上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療選自由呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚及軟組織感染、肺炎及菌血癥組成的群的細菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式I的抗菌化合物及這種化合物的鹽，其中R1表示烷氧基；U及V各表示CH且W表示CH或N，或U表示N，V表示CH且W表示CH或N(尤其N)，或U及V各表示N且W表示CH；當W表示CH時，R2表示氫或氟，或當W表示N時，R2表示氫；A表示O或CH2；Y表示CH或N；Q表示O或S；及n表示0或1。
文檔編號C07D491/056GK102361875SQ201080013196
公開日2012年2月22日 申請日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者克里斯汀·許布希韋爾朗, 柯妮麗婭·桑普蘭阿克林, 格奧爾格·魯埃迪, 簡-菲利普·索里維特 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司