專(zhuān)利名稱：制備脂肪酸/l-卡尼汀衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)使用單氯乙酸制備脂肪酸/L-卡尼汀(carnitine)衍生物的方法。
背景技術(shù)：
3-羥基-4-三甲銨基-丁酸酯(下文稱為“L-卡尼汀”)為從氨基酸賴氨酸與蛋氨酸生物合成的季銨化合物。在活體細(xì)胞中，脂質(zhì)(或脂肪)分解產(chǎn)生代謝能量期間需要將脂肪酸從細(xì)胞液輸送至線粒體中。脂肪酸/L-卡尼汀衍生物(如棕櫚?；?L-卡尼汀)是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)使離析物(educt) L-卡尼汀與脂肪酸氯化物在氣態(tài)及三鹵乙酸存在下反應(yīng)而合成。US 5，741，816公開(kāi)正十五酸與亞硫酰氯的反應(yīng)及在三氯乙酸中與L-卡尼汀的后續(xù)反應(yīng)。然而，仍需要改良這些現(xiàn)有技術(shù)方法。在這方面，宜采用分子量較低且價(jià)格較低的酸替代三鹵乙酸(三氯乙酸現(xiàn)為4338美元/公噸)。上述問(wèn)題可用本發(fā)明的方法解決，該方法在制備脂肪酸/L-卡尼汀衍生物中使用單氯乙酸。該試劑的優(yōu)勢(shì)在于分子量較低且價(jià)格降至1/5. 4 (現(xiàn)為800美元/公噸)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的“衍生物”為L(zhǎng)-卡尼汀與脂肪酸或脂肪酸氯化物的反應(yīng)產(chǎn)物，亦即酯化 L-卡尼汀，其中L-卡尼汀的第3個(gè)碳原子上的羥基部分已與脂肪酸或脂肪酸氯化物的酸或酰氯部分反應(yīng)形成酯部分。單氯乙酸優(yōu)選以介于3. 3mol/L與4. 4mol/L之間的濃度、更優(yōu)選以介于3. 5mol/L 與4. 3mol/L之間的濃度使用。脂肪酸氯化物優(yōu)選以介于1.25mol/L與1.85mol/L之間的濃度、更優(yōu)選以介于 1. 6mol/L與1. 85mol/L之間的濃度使用，而L-卡尼汀鹽酸鹽優(yōu)選以介于1. 2mol/L與 1. 5mol/L之間的濃度、更優(yōu)選以介于1. 2mol/L與1. 4mol/L之間的濃度使用。氣態(tài)HCl優(yōu)選以介于3mol/L與4mol/L之間的濃度、更優(yōu)選以介于3. 25mol/L與 3. 75mol/L之間的濃度使用。本發(fā)明的反應(yīng)優(yōu)選在介于70°C與80°C之間的溫度下進(jìn)行。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)將通過(guò)以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。比較實(shí)施例三氯乙酸中的棕櫚?；?L-卡尼汀鹽酸鹽將120g L-卡尼汀與368g三氯乙酸裝入設(shè)備中，并加熱至73°C。完全熔化后，使溶液冷卻至30°C。向所述反應(yīng)器中加入27. 5gHCl氣體，并攪拌反應(yīng)1小時(shí)。經(jīng)1小時(shí)緩慢投予320. 4g棕櫚酰氯，且將溶液加熱至50°C，并攪拌1. 5小時(shí)。在室溫下向反應(yīng)物質(zhì)中添加195. 3g異丙醇及498g乙酸乙酯，接著冷卻至0°C。過(guò)濾固體，且用65. Ig異丙醇及191. 8g乙酸乙酯(在0°C預(yù)先冷卻)洗滌，并且干燥過(guò)夜。固體在1050ml異丙醇中重結(jié)晶?；旌衔锛訜嶂?0°C。向系統(tǒng)中添加異丙醇及乙酸乙酯，且冷卻至0°C。獲得202. 9g棕櫚酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽(74%產(chǎn)率)。經(jīng)測(cè)定，其熔點(diǎn)為164°C至184°C。H-NMR (500MHz, DMS0) δ 0. 85(t，3H) ；1. 25(m，24H)，1. 55(m，2H)，2· 35(m，2H)， 2. 7 (d, 2H)，3. 12 (s,9H)，3. 65 (d, 1H)，3. 85 (dd, 1H)，5. 45 (m, 1H)。實(shí)施例1 單氯乙酸中的棕櫚?；?L-卡尼汀鹽酸鹽將IOOg L-卡尼汀與180g單氯乙酸裝入設(shè)備中，并加熱至70°C。完全熔化后，使溶液冷卻至30°C。向所述反應(yīng)器中加入MgHCl氣體，在50°C下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。經(jīng)1小時(shí)緩慢投予213g棕櫚酰氯，且將溶液加熱至70°C，并攪拌2小時(shí)。在室溫下添加IOOOg丙酮。濾出固體，用500g丙酮洗滌，且在60°C及14毫巴下干燥過(guò)夜。固體用450g丙酮重結(jié)晶。獲得202. 9g棕櫚酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽(74%產(chǎn)率)。 經(jīng)測(cè)定，其熔點(diǎn)為164°C至184°C。H-WR(500MHz，DMS0) δ 0. 85 (t, 3H) ；1. 22 (m, 24H)，1. 5 (m, 2H)，2. 3 (m, 2H)，2. 7 (d, 2H)，3. 1 (s，9H)，3. 65 (d, 1H)，3. 85 (dd, 1H)，5. 45 (m, 1H)。實(shí)施例2 月桂?；?L-卡尼汀鹽酸鹽將20.0g L-卡尼汀鹽酸鹽與25. 單氯乙酸裝入設(shè)備中，并加熱至70°C。完全熔化后，使溶液冷卻至50°C。經(jīng)1小時(shí)緩慢投予29. 6g月桂酰氯，且將溶液加熱至70°C，并攪拌3小時(shí)。在室溫下投予30. 7g異丙醇且終止放熱反應(yīng)之后，添加135. 2g乙酸乙酯，并且使懸浮液冷卻至3°C過(guò)夜。濾出固體，并用147. 8g異丙醇/乙酸乙酯(1 2. 7)洗滌，且在501及M毫巴下干燥過(guò)夜。獲得34. 2g月桂?；?L-卡尼汀鹽酸鹽。得到99. 4%的產(chǎn)率。經(jīng)測(cè)定，最終產(chǎn)物的熔點(diǎn)為177°C。H-NMR (500MHz, DMS0) δ 0. 86(t，3H)，1. 24 (m, 16H)，1. 52(m，2H)，2· 31 (m, 2Η)， 2. 68 (d, 2Η)，3. 1 (s，9Η)，3. 61 (d, 1H)，3. 8 (dd, 1H)，5. 45 (m, 1H)。實(shí)施例3 辛?；?L-卡尼汀鹽酸鹽將20.0g L-卡尼汀鹽酸鹽與25. 單氯乙酸裝入設(shè)備中，并加熱至70°C。完全熔化后，使溶液冷卻至50°C。經(jīng)30分鐘緩慢投予22. Og辛酰氯，且將溶液加熱至70°C，并攪拌3小時(shí)。在室溫下緩慢投予30. Sg異丙醇且終止放熱反應(yīng)之后，添加104. 5g乙酸乙酯，并且使懸浮液冷卻至3°C過(guò)夜。濾出固體，并用147. 8g異丙醇/乙酸乙酯(1 2. 7)洗滌，且在501及M毫巴下干燥過(guò)夜。獲得25. 4g辛酰基-L-卡尼汀鹽酸鹽。得到81. 的產(chǎn)率。經(jīng)測(cè)定，最終產(chǎn)物的熔點(diǎn)為178°C至181°C。H-NMR (500MHz, DMS0) δ 0. 85 (t, 3H)，1. 25 (m, 8H)，1. 5 (m, 2H)，2. 3 (m, 2H)，2. 7 (d,2H)，3. 1 (s，9H)，3. 65 (d, 1H)，3. 8 (dd, 1H)，5. 45 (m, 1H)。
權(quán)利要求
1.制備脂肪酸/L-卡尼汀鹽酸鹽衍生物的方法，其中使離析物在單氯乙酸存在下反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述離析物為脂肪酸氯化物及L-卡尼汀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和/或2所述的方法，其中該脂肪酸是選自棕櫚酸、月桂酸及辛酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中該單氯乙酸是以介于3.3mol/L與 4. 4mol/L之間的濃度、優(yōu)選以介于3. 5mol/L與4. 3mol/L之間的濃度使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的方法，其中該脂肪酸氯化物是以介于1.25mol/L 與1. 85mol/L之間的濃度、優(yōu)選以介于1. 6mol/L與1. 85mol/L之間的濃度使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的方法，其中L-卡尼汀是以介于1.2mol/L與 1. 5mol/L之間的濃度、優(yōu)選以介于1. 2mol/L與1. 4mol/L之間的濃度使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的方法，其中該反應(yīng)在介于70°C與80°C之間的溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)制備脂肪酸/L-卡尼汀衍生物的方法，其中使離析物在單氯乙酸存在下反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C229/22GK102307849SQ201080006619
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2010年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月5日
發(fā)明者多尼亞·什米道 申請(qǐng)人:隆薩有限公司