專利名稱：微粉型阿立哌唑晶型Ⅰ或Ⅱ的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及阿立哌唑晶型的制備方法，尤其涉及微粉型、低熔點阿立哌唑晶型ι 或微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法。
背景技術：
阿立哌唑，化學名為7-[444-(2，3_ 二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]_3，4_ 二 氫-2 (IH)-喹諾酮或7- [4- [4- (2，3- 二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]_3，4- 二氫喹諾酮， 屬喹諾酮衍生物，是一種用于治療精神分裂癥的非典型的精神病藥。美國專利US4734416 和US50065^最早公開了阿立哌唑的結構和治療精神分裂癥的用途；其結構如下阿立哌唑是一種多晶型，難溶性的物質，通過不同的結晶溶劑、結晶方式和干燥方 法，可以得到不同的晶型。有關阿立哌唑晶型，第四屆日本-韓國分離技術研討會討論集 (1996年10月6日 8日)描述了 I型晶和II型晶。I型晶阿立哌唑可以通過從無水乙醇 中再結晶阿立哌唑或于80°C加熱阿立哌唑水合物制備。II型晶阿立哌唑可以通過于130 140°C下加熱I型阿立哌唑15小時制備。但是，該工藝難以應用到工業(yè)規(guī)模制備高純度藥用 阿立哌唑I和II晶型。WO 03/026659公開了阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七種晶型，其中， 低吸濕性適合藥用的無水阿立哌唑結晶B的制備，需要通過特定的方法制備阿立哌唑水合 物A，然后通過研磨阿立哌唑水合物A可獲得小粒徑阿立哌唑結晶B，該方法工藝繁瑣，過程 復雜，不利于大規(guī)模生產。通過一些常規(guī)方法制備低熔點阿立哌唑結晶，在受到碾壓等外力作用時，容易轉 晶，因此給藥用阿立哌唑粉碎提出了挑戰(zhàn)。進而實際生產和應用中對開發(fā)粉碎粒度小、溶出 度高的低熔點的阿立哌唑晶型制備方法或粉碎粒度小、溶出度高的高熔點的阿立哌唑晶型 制備方法提出要求。針對現有技術的要求，本發(fā)明要解決的問題是提供一種制備微粉型、低熔點阿立 哌唑晶型I或微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的方法，該方法工藝操作簡單，制備時間短， 能耗低，方法穩(wěn)定，工藝重現性好，得到的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔 點阿立哌唑晶型II粒徑小，在制成普通片劑、口腔崩解片等固體口服制劑后，顯著提高了 溶出速率，完全可以滿足制劑溶出度、含量均勻性等質量標準，滿足制劑的制備要求。為實現上述目的，本發(fā)明采用下述技術方案本發(fā)明所述微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I的制備方法，包括如下步驟
發(fā)明內容
(1)阿立哌唑溶于無水乙醇中，在回流狀態(tài)下，完全溶解；(2)阿立哌唑完全溶解后，緩慢降至室溫，析出結晶，得含有1/2分子結晶乙醇的 阿立哌唑；(3)將結晶于40 70°C下恒溫干燥4 10小時；(4)結晶粉碎至90%的粒子粒徑d(0. 9)不超過40 μ m ；(5)粉碎后的微粉結晶于90 120°C下恒溫干燥4 10小時，即得微粉型、低熔 點阿立哌唑晶型I。其中，所述的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I具有如下特征(1)粉末 X-射線衍射光譜特征峰2Θ :11.0° 士 0.2°、14. 2° 士 0. 2 °、 16.5° 士0.2°、19. 2° 士0.2°、20. 3° 士0. 2° 和 22. 0° 士0. 2° ；(2)在熱重/差示熱量掃描分析中140. 4°C處的吸熱峰；(3)在 IR(KBr)光譜 2944、2811、1677、1627、1447、1378、1173、960、77801^ 處的特
定的紅外吸收譜帶；(4)體積平均粒徑D [4，3]小于50 μ m，90%的粒子粒徑d (0.9)為不超過40μπι;(5)熔點范圍為 138. 0 141. 5°C。上述微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I具有低引濕性，即將所述微粉型、低熔點阿立 哌唑晶型I的藥物物質保持在60°C溫度且在100%濕度水平的干燥器中放置24h后，其引 濕性不大于0.2%。上述微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I體積平均粒徑D [4，3]小于50 μ m, 90%的粒子 粒徑 d (0. 9)為 10-40 μ m,優(yōu)選 20 μ m。上述微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I在制成普通片劑、口腔崩解片劑后，其溶出度 為在pH 5.0下10分鐘溶出85%以上，15分鐘基本完全溶出。上述的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I制備方法中，步驟(1)中阿立哌唑原料與無 水乙醇的投料比為1 3g/ml 1 50g/ml，優(yōu)選1 10g/ml。上述的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I制備方法中，步驟(3)中結晶常壓恒溫條件 下干燥，優(yōu)選60°C干燥6小時，步驟(5)中粉碎后常壓恒溫條件下干燥，優(yōu)選105°C干燥4 小時。另外，步驟O)中，“緩慢降至室溫”即指可在靜置狀態(tài)下，從步驟(1)所指的溫度降 至室溫，為現有技術中常規(guī)的析晶過程，而“緩慢降至室溫”也有著本領域技術人員所公知 的含義。其中，步驟(5)中，干燥溫度為90 120°C，當干燥溫度在40 70°C時，烘干很長 時間后，阿立哌唑產品中的乙醇仍無法除去；當干燥溫度在70 89°C時，烘干后，阿立哌唑 產品中仍有部分乙醇無法除去；當干燥溫度大于120°C時，得到的阿立哌唑晶型為混晶，低 熔點阿立哌唑晶型I有部分轉化為高熔點阿立哌唑。其中干燥時間與溫度呈負相關，加熱溫度越低，加熱時間越長，而加熱溫度越高， 加熱時間越短。上述的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I制備方法中，粉碎指的是達到一定粒徑的 效果，而不限于粉碎的方式，即此處粉碎可用粉碎機或研磨機進行?？梢圆捎贸Ｒ?guī)的粉碎 機，研磨可以在研磨機中進行。可以廣泛使用的研磨機或粉碎機，如噴霧機，針磨機，噴射磨 機，研磨粉碎機或球磨機，氣流粉碎機或機械粉碎機，藥物粉碎機等，優(yōu)選氣流粉碎機，研磨粉碎機。上述所述的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I制備方法，制備過程中采用先粉碎含 乙醇的阿立哌唑結晶，再烘干轉晶得到的產物為純的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I，收率 達90%以上，所制備的產物在制成普通片劑、口腔崩解片等固體口服制劑后，顯著提高了溶 出速率，完全可以滿足制劑溶出度、含量均勻性等質量標準，滿足制劑的制備要求。與現有技術相比，本發(fā)明所述的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I制備方法，工藝操 作簡單，僅需加熱、溶解、析晶、烘干、粉碎操作步驟；制備時間短，干燥時間需要4 10小 時，而現有技術需要1 2天，能耗低，方法穩(wěn)定，工藝重現性好。本發(fā)明所述微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，包括如下步驟(1)將阿立哌唑溶于無水乙醇中，在回流狀態(tài)下，完全溶解；(2)阿立哌唑完全溶解后，緩慢降至室溫，析出結晶，得含有1/2分子結晶乙醇的 阿立哌唑；(3)將結晶于40 70°C恒溫干燥4 10小時；(4)再將結晶于90 120°C恒溫干燥4 10小時；(5)結晶粉碎至90%的粒子粒徑d(0. 9)不超過40 μ m，即得微粉型、高熔點阿立哌 唑晶型II。上述微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備中，步驟(3)中結晶以常壓恒溫條件 下干燥，優(yōu)選60°C干燥6小時；再經常壓恒溫條件下干燥，優(yōu)選105°C干燥4小時。另外，步 驟O)中，“緩慢降至室溫”即指可在靜置狀態(tài)下，從步驟(1)所指的溫度降至室溫，為現有 技術中常規(guī)的析晶過程，而“緩慢降至室溫”也有著本領域技術人員所公知的含義。上述微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備中，步驟(1)中阿立哌唑原料與無水 乙醇的投料比為1 3g/m 1 50g/ml，優(yōu)選1 10g/ml。上述微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備中，步驟(4)中結晶于105°C干燥4小 時?；蛘?，另一種微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，包括如下步驟進行(1)將阿立哌唑溶于體積比為50-80%含水乙醇中，在回流狀態(tài)下，完全溶解；(2)阿立哌唑完全溶解后，緩慢降至室溫，析出結晶，得阿立哌唑水合物；(3)將結晶于40 70°C恒溫干燥4 10小時；(4)結晶粉碎至90 %的粒子粒徑d (0. 9)不超過40 μ m ；(5)再將粉碎后的結晶于90 120°C恒溫干燥4 10小時，即得微粉型、高熔點 阿立哌唑晶型II ；將步驟( 得到的結晶可選擇進行以下兩種處理方式(4)結晶粉碎至90%的粒子粒徑d不超過40μπι，再將粉碎后的結晶于90 120°C 恒溫干燥4 10小時，即得微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II ；或結晶于90 120°C恒溫干燥4 10小時，再將結晶粉碎至90%的粒子粒徑d不 超過40 μ m,即得微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II。上述微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備中，步驟(3)中結晶以常壓恒溫條件 下干燥，優(yōu)選60°C干燥6小時；步驟中結晶以常壓恒溫條件下干燥，優(yōu)選105°C干燥4小時。另外，步驟O)中，“緩慢降至室溫”即指可在靜置狀態(tài)下，從步驟(1)所指的溫度降 至室溫，為現有技術中常規(guī)的析晶過程，而“緩慢降至室溫”也有著本領域技術人員所公知 的含義。上述微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備中，步驟(1)中阿立哌唑原料與體積 比為50-80%含水乙醇的投料比為1 3g/ml 1 50g/ml，優(yōu)選1 15g/ml ；其中所述 的50-80%含水乙醇，優(yōu)選80%含水乙醇。其中干燥時間與溫度呈負相關，加熱溫度越低，加熱時間越長，而加熱溫度越高， 加熱時間越短。上述兩種方法制備的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II具有如下特征(1)粉末 X-射線衍射光譜特征峰2Θ :16.3° 士 0. 2 °、18. 5° 士 0. 2 °、 21.8° 士0.2°、22. 2° 士0. 2°、23. 3° 士0. 2° 和 27. 1° 士0. 2° ；(2)在 IR(KBr)光譜四38、2804、1680、1627、1375、1168、78001^ 處的特定的紅外 吸收譜帶；(3)體積平均粒徑具有體積平均粒徑D[4，3]小于50 ym,90%的粒子粒徑d(0. 9) 為應不超過40μ ；(4)熔點范圍為 147. 0 150. 0°C。上述兩種方法制備的微粉型、高熔點晶阿立哌唑晶型II具有低引濕性，即將所述 微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的藥物物質于保持在60°c溫度且在100%濕度水平的干燥 器中放置24h后，其引濕性不大于0. 2%。上述兩種方法制備的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II體積平均粒徑D[4，3]小于 50 μπι,90% 的粒子粒徑 d(0. 9)為 10-40 μ m,優(yōu)選 20 μ m。上述兩種方法制備的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II在制成普通片劑、口腔崩解片 等固體口服制劑后，其溶出度在pH 5. 0下10分鐘溶出85%以上，15分鐘基本完全溶出。上述微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的兩種制備方法中，粉碎指的達到一定粒徑 的效果，而不限于粉碎的方式，即此處粉碎可用粉碎機或研磨機進行。粉碎可以采用常規(guī)的 粉碎方法，研磨可以在研磨機中進行?？梢詮V泛使用的研磨機或粉碎機，如噴霧機，針磨機， 噴射磨機，研磨粉碎機或球磨機，氣流粉碎機或機械粉碎機，藥物粉碎機等，優(yōu)選氣流粉碎 機，研磨粉碎機。上述微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II兩種制備方法，收率達90%以上，在制成普 通片劑、口腔崩解片等固體口服制劑后，顯著提高了溶出速率，完全可以滿足制劑溶出度、 含量均勻性等質量標準，滿足制劑的制備要求。與現有技術相比，本發(fā)明所述的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II制備方法，工藝 操作簡單，僅需加熱、溶解、析晶、烘干、粉碎操作步驟；制備時間短，干燥時間需要4 10小 時，而現有技術需要1 2天，能耗低，方法穩(wěn)定，工藝重現性好。本發(fā)明所述的微粉型阿立哌唑在制成阿立哌唑普通片劑、口腔崩解片時，采用的 制劑處方依照日本大冢公司上市的阿立哌唑普通片劑、口腔崩解片處方制備。本發(fā)明中所采用的作為起始原料的阿立哌唑可以按照中國專利CN1(^8104C報道 的方法制備，用該專利制備的阿立哌唑為含有1/2分子乙醇的結晶的阿立哌唑，可以是粗 品也可以是精品；還可以是其他各種晶型，包括專利WO 03/026659公開的阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七種晶型。利用本發(fā)明方法可以獲得粉碎粒度小、溶出度高的低熔點的阿立哌唑晶型或粉碎 粒度小、溶出度高的高熔點的阿立哌唑晶型，制備工藝操作簡單，制備時間短，能耗低，方法 穩(wěn)定，工藝重現性好，收率達90%以上，得到的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I和微粉型、高 熔點阿立哌唑晶型II粒徑小，在制成普通片劑、口腔崩解片等固體口服制劑后，顯著提高 了溶出速率，完全可以滿足制劑溶出度、含量均勻性等質量標準，滿足制劑的制備要求。


圖1實施例1在25°C測定的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I的粉末X-射線衍射圖 譜；圖2實施例1在25°C測定的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I的紅外光譜圖；圖3實施例1在25°C測定的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I的熱量/差示掃描譜 圖；圖4實施例4在25°C測定的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的粉末X-射線衍射 圖譜；圖5實施例4在25°C測定的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的紅外光譜圖；圖6實施例7在25°C測定的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的粉末X-射線衍射 圖譜。
具體實施例方式下面將結合實例對本發(fā)明進一步說明，可以使本領域專業(yè)技術人員可以更全面的 理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例中所得到的阿立哌唑用以下方法進行粒度檢測儀器=MalvernMastersizer2000 激光粒度分析儀檢測方法向樣品槽中加入約450ml正己烷，開泵，轉速2400轉/分，待系統穩(wěn)定后， 對光并測量背景。取本品約0. lg，置燒杯中，加入20ml含大豆卵磷脂的正己烷溶液(1 — 40)， 超聲振蕩5分鐘，搖勻后緩緩均勻地加入樣品槽，至遮光度為5 15%，樣品測量3次。實施例中所得到的阿立哌唑制成片、口崩片等固體口服制劑后用以下方法進行溶 出度檢測根據USP(美國藥典)的方法，使用900ml乙酸緩沖液(pH 5.0)作為測試液，并以 IOOrmp旋轉漿來測試固體口服制劑。將實驗開始后10分鐘得到的測試液命名為T10。另 一方面，精確稱取0. 05g阿立哌唑標準樣品，將其溶于乙醇(95% )以制備精確的50ml乙 醇溶液。精確移取20ml此乙醇溶液，并通過加入0. 01mol/L氫氯酸試劑溶液，以精確制備 IOOOml標準溶液。使用具有直徑10 20 μ m的微孔過濾器將測試液和標準溶液分別過濾，然后將濾 液引入安裝流動池的分光光度計，測定M9nm波長的吸收率和325nm波長的吸收光率，測定 AtlO和As的吸收光率之間的差別。阿立哌唑溶出度(％ )=阿立哌唑標準樣品的量(mg) XAtXAsX9/5X20/CAt = AlO
As =標準溶液C =指示量的阿立哌唑(mg)溶出度主要用來評價藥物制劑質量的指標，是模擬口服固體制劑在腸胃道中的崩 解和溶出的體外試驗，系指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的 速率和程度。阿立哌唑屬極難溶性藥物，通過微粉化方式研制得晶型穩(wěn)定，粒徑適中的原料藥 是制備溶出度合格片劑的有效途徑之一。其普通片、口崩片的溶出度幾乎相同，其不同之處 是口崩片服用更方便。實施例1將IOg阿立哌唑與IOOml無水乙醇加入帶回流冷凝管的單口瓶中，攪拌下加熱至 回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加熱。靜置緩慢析晶，得到含有1/2分子結晶乙醇的阿 立哌唑；抽濾，洗滌，將所得的結晶置于60°C下常壓恒溫干燥他；將所得產物用氣流粉碎機 粉碎至體積平均粒徑D[4，3]小于50 ym,90%的粒子粒徑d(0. 9)不超過40 μ m ；粉碎后的 阿立哌唑樣品置105°C常壓恒溫干燥4h，得到微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I 9. llg，收率 91. 1%, mp 138. 0 141. 5°C。粒度:90%的粒子粒徑d(0. 9)為33. 12 μ m ；引濕性為0. 15% ；本實施例得到的產 物制成普通片劑后，其溶出度在pH 5. 0下10分鐘溶出85%以上。對本實施例得到的晶型進行粉末X-射線衍射測定，測定結果如表1和圖1所示。表 權利要求
1.一種微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)阿立哌唑溶于無水乙醇中，在回流狀態(tài)下，完全溶解；(2)阿立哌唑完全溶解后，緩慢降至室溫，析出結晶，得含有1/2分子結晶乙醇的阿立 哌唑；(3)將結晶于40 70°C下恒溫干燥4 10小時；(4)結晶粉碎至90%的粒子粒徑d不超過40μ m ；(5)粉碎后的微粉結晶于90 120°C下恒溫干燥4 10小時，即得微粉型、低熔點阿 立哌唑晶型I。
2.根據權利要求1所述的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I的制備方法，其特征在于，所 述步驟(1)中阿立哌唑與無水乙醇的投料比為1 3g/ml 1 50g/ml。
3.根據權利要求1所述的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I的制備方法，其特征在于，所 述步驟(5)中粉碎后的微粉結晶于105°C干燥4小時。
4.一種微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將阿立哌唑溶于無水乙醇中，在回流狀態(tài)下，完全溶解；(2)阿立哌唑完全溶解后，緩慢降至室溫，析出結晶，得含有1/2分子結晶乙醇的阿立 哌唑；(3)將結晶于40 70°C恒溫干燥4 10小時；(4)再將結晶于90 120°C恒溫干燥4 10小時；(5)結晶粉碎至90%的粒子粒徑d不超過40μ m,即得微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II。
5.根據權利要求4所述的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，其特征在于，所 述步驟(1)中阿立哌唑與無水乙醇的投料比為1 3g/ml 1 50g/ml。
6.根據權利要求4所述的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，其特征在于，所 述步驟中結晶于105°C干燥4小時。
7.一種微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將阿立哌唑溶于體積比為50-80%含水乙醇中，在回流狀態(tài)下，完全溶解；(2)阿立哌唑完全溶解后，緩慢降至室溫，析出結晶，得阿立哌唑水合物；(3)將結晶于40 70°C恒溫干燥4 10小時；將步驟( 得到的結晶可選擇進行以下兩種處理方式(4)結晶粉碎至90%的粒子粒徑d不超過40μπι，再將粉碎后的結晶于90 120°C恒 溫干燥4 10小時，即得微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II ；或結晶于90 120°C恒溫干燥4 10小時，再將結晶粉碎至90%的粒子粒徑d不超過 40 μ m，即得微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II。
8.根據權利要求7所述的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，其特征在于， 所述步驟(1)中阿立哌唑與體積比為50-80%含水乙醇的投料比為1 3g/ml 1 50g/ ml ο
9.根據權利要求7或8所述的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，其特征在 于，所述步驟(1)中含水乙醇為80%含水乙醇。
10.根據權利要求7所述的微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法，其特征在于， 所述步驟中結晶于105°C干燥4小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿立哌唑晶型的制備方法，尤其涉及微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I或微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II的制備方法。利用本發(fā)明方法可以獲得粉碎粒度小、溶出度高的阿立哌唑晶型I和II，制備工藝操作簡單，僅需加熱、溶解、析晶、烘干、粉碎或研磨操作步驟；制備時間短，能耗低，方法穩(wěn)定，工藝重現性好，收率達90％以上，得到的微粉型、低熔點阿立哌唑晶型I和微粉型、高熔點阿立哌唑晶型II粒徑小，在制成普通片劑、口腔崩解片等固體口服制劑后，顯著提高了溶出速率，完全可以滿足制劑溶出度、含量均勻性等質量標準，滿足制劑的制備要求。
文檔編號C07D215/227GK102060763SQ20101060773
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權日2010年12月27日
發(fā)明者張明會, 張照珍, 武海軍, 王晶翼, 范傳文, 蔡文亮 申請人:齊魯制藥有限公司