專利名稱：制備抗病毒組合物的方法及其中間體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備合成的活性藥物成分FV100，⑶-G2R，3S，5R)-(3-羥基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基)氟代[2，3-d]嘧啶-3 QH)-基)-四氫呋喃-2-基)甲基 2-氨基-3-甲基鹽酸丁酯，一種雙環(huán)核苷類化合物的方法，這種化合物能夠有效用于治療帶狀皰疹(herpes zoster)(即水痘帶狀皰疹病毒，VZV，帶狀皰疹(shingles))，以及用于預(yù)防由于這種病毒感染造成的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)。本發(fā)明還涉及在這種活性藥物材料的制備過程中能夠有效用作中間體的新型化合物。
背景技術(shù)：
帶狀皰疹(herpes zoster)也叫做帶狀皰疹(shingles)，是由于引起水痘(水痘帶狀皰疹病毒)的病毒復(fù)活而產(chǎn)生的。這種病毒可以從一種或者一種以上的神經(jīng)節(jié)沿著受感染的部分傳播，感染相應(yīng)的皮節(jié)(由脊髓節(jié)段神經(jīng)所支配的皮膚區(qū)域)，產(chǎn)生令人疼痛的皮疹。雖然這種皮疹通常會在兩周到四周之內(nèi)痊愈，但是一些患者會在隨后的幾個(gè)月或者幾年內(nèi)感覺到神經(jīng)疼痛，這是一種疾病，叫做帶狀皰疹神經(jīng)痛。世界范圍內(nèi)，帶狀皰疹(herpes zoster)的發(fā)病率為每年每1000位健康人群中發(fā)生1. 2到3. 4例病例，在65歲以上的人群中，發(fā)病率增加到每年每1000位健康人群中發(fā)生 3. 9-11. 8例。在早期的臨床研究中，雙環(huán)核苷類似物FV100以及被證實(shí)是抵抗這類病毒的最有效的抗病毒制劑。WO 2001/083501A1的全部內(nèi)容通過引證在此全部并入本文，該申請描述了某些具有潛在抗水痘帶狀皰疹病毒(VZV)的核苷類似物，這類核苷類似物具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.從式(IIIa)化合物合成式(IV)核苷類氨基酸酯、其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物的方法
2.一種從式(IIIa)化合物合成式(V)化合物的方法
3.一種從式(IIIa)化合物合成式(V)化合物的方法
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，X選自由鹵素和對甲苯磺酰所組成的組中。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，X選自由Cl，Br和I所組成的組中。
6.一種從式(V)化合物合成式(VI)化合物的方法
7.一種由式(VI)化合物合成式(VII)化合物的方法
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述酸性反應(yīng)介質(zhì)選自由醋酸、鹽酸、三氯乙酸和三氟乙酸所組成的組中。
9.一種從式(VII)化合物合成式(VIII)化合物的方法
10.一種從式(VIII)化合物合成式(IV)化合物的方法
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， R1是正戊基；R4和R5分別是甲基; 及其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中， R1是正戊基；R4和R5分別是甲基; 及其藥學(xué)上可接受的鹽或者水合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式(IV)化合物是
14.式(V)化合物
15.式(VI)化合物R1\ Rio0 vN^0R11Ox(VI)其中R1是C1-C6烷基；R10是三苯甲基、4，4’ -二甲氧基三苯甲基、叔丁基二甲基硅、二苯基甲基硅或者叔丁基二苯基硅；并且R11選自C1-C6烷酰基、商素取代的烷酰基、任選取代的芳?；?、任選取代的苯甲基、Cbz、 二苯甲基。
16.式(VII)化合物
17.式(VIII)化合物
18.選自下式的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及合成雙環(huán)核苷類抗病毒化合物的方法以及合成在此方法中使用的中間體的方法。本發(fā)明還涉及在此方法中使用的新型中間體化合物。這些抗病毒化合物可以有效的用于治療帶狀皰疹(即水痘帶狀皰疹病毒，VZV，帶狀皰疹(shingles))或用于預(yù)防由于這種病毒感染造成的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)。
文檔編號C07H1/00GK102464691SQ20101055650
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者何訓(xùn)貴, 劉傳軍, 李 杰, 王元, 王延齡 申請人:英希比泰克斯公司