專利名稱:(2r)-(1,4-二氧六環(huán)-2-基)-n-甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及化合物的合成工藝,尤其涉及一種(2R)-(1,4-二氧六環(huán)-2-基)-N-甲 基甲氨鹽酸鹽的合成工藝。
背景技術(shù):
酪氨酸酶抑制劑是黑色素生成過程中的主要限速酶,其活性與黑色素的合成量成 正相關(guān)(李娜,魯曉翔·食品工業(yè)科技,2010,31 (07),407-409)。(2R)-(1,4_ 二氧六環(huán)-2-基)_N_甲基甲氨鹽酸鹽是合成一種酪氨酸酶抑制劑的 重要中間體(Dinsmore, Christopher J. ;Jewell, James P. ;Katz, Jason D. ;Machacek, Michelle R. ;Otte,Ryan D. ;Young,Jonathan R. WO 2007002258)。(AvalIe PiFoley J RiWang Y LiYehl P. US,2009/0182002A1 (2009)對(1,4_ 二 氧六環(huán)-2-基)-N-甲基甲胺的氨基進(jìn)行衍生化,用手性AD柱拆分,最后脫保護(hù)劑,得到 (2R)-(1,4- 二氧六環(huán)-2-基)-N-甲基甲氨。
ICbz-Cl
2.chiral separation
3.H2l Pd/C - (1,4- 二氧六環(huán)-2-基)-N-甲基甲胺是以N- [3- (2-氯乙氧基)_2_羥基-丙基)] 甲氨磺酸鉀鹽為原料通過環(huán)合等反應(yīng)得到(P. V. Bulatov, A. S. Ermakov, V. A. Tartakovsky, Russia Chemical Bulletin,48 (12)2299—2301)。
、^KOHHCI \
EtOH sn,K L J EtOH
"O^、?!?使用手性柱拆分,手性柱費(fèi)用高,易污染且手性衍生化常帶進(jìn)副產(chǎn)物等缺點(diǎn),工業(yè)
化困難,仍需進(jìn)一步研究。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供一種(2R)-(1,4_ 二氧六 環(huán)-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝。(2R)-(1,4-二氧六環(huán)-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝的合成工藝包括如 下步驟1)在salen催化劑作用下,1重量份的環(huán)氧氯丙烷與0. 5-1重量份的2_氯乙醇在 0-20°C反應(yīng)12-24小時(shí),冷卻到10-20°C,加入5重量份二氯甲烷,用質(zhì)量百分比10%的碳 酸鈉溶液中和至PH = 7. 0-8. 0,靜置分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,蒸去二氯甲烷,得到 (S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙烷-2-醇;
2)以5重量份的丙酮為溶劑,1重量份的(S)-3_(2-氯乙氧基)-1_氯丙烷-2-醇 與1-3重量份的碳酸鹽回流反應(yīng)3-5小時(shí),冷卻到0-10°C,過濾,除去不溶物,蒸去丙酮,得 到(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷;3)1重量份的(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷與1_3重量份的45%的氫 氧化物溶液回流反應(yīng)10-12小時(shí),冷卻到10-20°C,過濾,除去不溶物加入4重量份的二氯甲 烷,然后加入1. 5重量份的對甲苯磺酰氯,反應(yīng)10-20小時(shí),加4重量份的水,靜置分層,分 層取二氯甲烷層,水相用4重量份的二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層,蒸去二氯甲烷,加入2 重量份的的庚烷,冷卻到0-5°C,結(jié)晶,過濾,真空干燥,得到(2S)-1,4- 二惡-2-甲基-4-甲 基對甲苯磺酸酯;4) 1重量份的(2S)-1,4_ 二惡_2_甲基_4_甲基對甲苯磺酸酯與5_8重量份的質(zhì) 量百分比33%的甲胺中加入5-8重量份的甲醇或乙醇,在高壓釜中加熱到60-100°C,反應(yīng) 24-48小時(shí),蒸去溶劑,加入到15重量份的異丙醇中,加入0. 05重量份的質(zhì)量百分比濃度為 36%的鹽酸,冷卻到10-20°C,過濾得至IJ (2S)-(1,4-二氧六環(huán)-2-甲基)甲氨鹽酸鹽。本發(fā)明采用動力學(xué)拆分技術(shù),直接合成手性化合物,原料簡單易得,反應(yīng)條件溫 和,避免了手性拆分,成本低,可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下實(shí)施例11)在四口燒瓶中加入0.05克[(R,R)_N,N,- 二(3,5_ 二叔丁基亞水楊基)_1, 2-環(huán)己二胺合鈷]2-SnCl2,100克的環(huán)氧氯丙烷與50克的2-氯乙醇在0°C反應(yīng)12小時(shí),冷 卻到10°C,加入500克的二氯甲烷,用質(zhì)量百分比10%的碳酸鈉溶液中和至pH= 7. 0-8. 0, 靜置分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,蒸去二氯甲烷,得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品81. 3克,氣相色譜法分析,含量93. 7%,直接用于下一步反應(yīng);2)在四口燒瓶中加入250克丙酮,50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 與50克的碳酸鈉回流反應(yīng)3小時(shí),冷卻到0°C,過濾,除去不溶物,蒸去丙酮,得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷粗品28. 9克,氣相色譜法分析,含量91. 6 %,直接 用于下一步反應(yīng);3) 15克的(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷與15克的45%的氫氧化鈉 溶液回流反應(yīng)10小時(shí),冷卻到10°C,過濾,除去不溶物加入60克的二氯甲烷,然后加入 22. 5克的對甲苯磺酰氯,反應(yīng)10小時(shí),加60克的水,靜置分層,分層取二氯甲烷層,水相用 60克的二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層,蒸去二氯甲烷,加入30克的的庚烷,冷卻到0°C, 結(jié)晶,過濾,真空干燥,得到(2S)-1,4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯23. 1克,收率
484. 9%,液相色譜分析ee值,ee值為99. 5% ;熔點(diǎn)55-57°C ;比旋光度,-13. 0(c = 0. 1, CHCl3), 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 47 (3Η, s),3· 37 (1Η, dd, J) 9. 6,11. 2Hz),3· 70 (6H, m), 3. 97 (1H, dd, J) 4· 8,10. 4Ηζ),4. 03 (1Η, dd, J) 5. 4,10. 6Ηζ),7. 37 (2Η, d, J) 8. 1Hz),7. 81 (2H, d, J) 8. 3Hz) ; 13CNMR (300MHz, CDCl3) δ 145. 1,132. 6,129. 9,127. 9,72. 3,68. 8,67. 5, 66. 3,66. 2,21. 6 ;元素分析計(jì)算值 C12H17O5S :C,52. 93 ;H, 5. 92 ;測定值 C, 52. 53 ;H, 5. 83.4) 10克的(2S)-1,4_ 二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯與50克的質(zhì)量百分 比33%的甲胺中加入50克的甲醇,在高壓釜中加熱到60°C,反應(yīng)24小時(shí),蒸去溶劑,加入 到150克的異丙醇中,加入0. 5克質(zhì)量百分比濃度為36 %的鹽酸,冷卻到100C,過濾得到 (2S)-(1,4-二氧六環(huán)-2-甲基)甲氨鹽酸鹽4. 6克,收率95. 8%,液相色譜分析ee值,ee值 % 99. 6% ;熔點(diǎn) 218-219°C ;比旋光度,+28. 9 (c = 0. 1,CH3OH) ; 1HNMR(300MHz,DMS0_d6) δ 2. 51 (3Η, s),2. 84 (1Η, dd, J) 8. 8,13. IHz),2. 95 (1H, dd, J) 3. 5,12. 9Hz),3. 25 (1H, dd, J)9. 8,11. 3Ηζ),3· 47 (1Η, m,),3· 59 (1Η, m,),3· 66 (1Η, d, J) 11. 7Hz),3· 74 (1H, dd, J) 2. 7, 11. 3Hz),3· 78(lH,d,J) 11. 7Hz),3· 89(lH,m,);9. 12(2H,s,br) ;13C NMR(300MHz,DMS0_d6) δ 71. 0,68. 1,66. 1,66. 0,48. 6,33. 3 ;元素分析計(jì)算值 C6H14ClNO2 :C,42. 99 ;Η,8· 42 ;N, 8. 36.測定值:C,42. 71 ;H, 8. 44 ;N, 8. 32。實(shí)施例21)在四口燒瓶中加入0. 05克[(R,R)-N,N,_ 二(3,5_ 二叔丁基亞水楊基)_1,2_環(huán) 己二胺合鈷]2 · SnCl4,100克的環(huán)氧氯丙烷與100克的2-氯乙醇在20°C反應(yīng)24小時(shí),冷 卻到20°C,加入500克的二氯甲烷,用質(zhì)量百分比10%的碳酸鈉溶液中和至pH = 7. 0-8. 0, 靜置分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,蒸去二氯甲烷,得到(S)-3-(2-氯乙氧基)-1_氯丙 烷-2-醇粗品70. 5克,氣相色譜法分析,含量93. 5%,直接用于下一步反應(yīng);2)在四口燒瓶中加入250克丙酮,50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 與150克的碳酸鈉回流反應(yīng)5小時(shí),冷卻到10°C,過濾,除去不溶物,蒸去丙酮,得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷粗品28. 1克,氣相色譜法分析,含量91. 6 %,直接 用于下一步反應(yīng);3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷與45克的45%的氫氧化鉀回 流反應(yīng)12小時(shí),冷卻到20°C,過濾,除去不溶物加入60克的二氯甲烷,然后加入22. 5克的 對甲苯磺酰氯,反應(yīng)10小時(shí),加60克的水,靜置分層,分層取二氯甲烷層,水相用60克的二 氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層,蒸去二氯甲烷,加入30克的的庚烷,冷卻到0°C,結(jié)晶,過濾, 真空干燥,得到(2S)-1,4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯20. 5克,收率75. 3%,液相 色譜分析ee值,ee值為99. 4% ;4) 10克的(2S)-1,4_ 二惡-2-甲基_4_甲基對甲苯磺酸酯與80克的質(zhì)量百分比 33%的甲胺中加入80克的乙醇,在高壓釜中加熱到100°C,反應(yīng)48小時(shí),蒸去溶劑,加入 到150克的異丙醇中,加入0.5克質(zhì)量百分比濃度為36%的鹽酸,冷卻到20°C,過濾得到 (2S)-(1,4_ 二氧六環(huán)-2-甲基)甲氨鹽酸鹽4.0克,收率83.3%,液相色譜分析ee值,ee 值為99. 7% .實(shí)施例31)在四口燒瓶中加入0.05克[(R,R)_N,N,_ 二 (3,5_ 二叔丁基亞水楊基)_1,2_環(huán) 己二胺合鈷]2 · FeCl3,100克的環(huán)氧氯丙烷與75克的2-氯乙醇在15°C反應(yīng)20小時(shí),冷到15°C,加入500克的二氯甲烷,用質(zhì)量百分比10%的碳酸鈉溶液中和至pH= 7. 0-8.0, 靜置分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,蒸去二氯甲烷,得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品80. 0克,氣相色譜法分析,含量93. 7%,直接用于下一步反應(yīng);2)在四口燒瓶中加入250克丙酮,50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 與75克的碳酸鉀回流反應(yīng)4小時(shí),冷卻到0°C,過濾,除去不溶物,蒸去丙酮,得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷粗品29. 1克,氣相色譜法分析,含量91. 5 %,直接 用于下一步反應(yīng);3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷與15克的45%的氫氧化鉀溶 液回流反應(yīng)15小時(shí),冷卻到10°C,過濾,除去不溶物加入60克的二氯甲烷,然后加入22. 5 克的對甲苯磺酰氯,反應(yīng)20小時(shí),加60克的水,靜置分層,分層取二氯甲烷層,水相用60克 的二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層,蒸去二氯甲烷,加入30克的的庚烷,冷卻到5°C,結(jié)晶, 過濾,真空干燥,得到(2S)-1,4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯23.0克,收率84.5%, 液相色譜分析ee值,ee值為99. 3% ;4) 10克的(2S)-1,4_ 二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯與80克的質(zhì)量百分 比33%的甲胺中加入80克的乙醇,在高壓釜中加熱到80°C,反應(yīng)20小時(shí),蒸去溶劑,加入 到150克的異丙醇中,加入0. 5克質(zhì)量百分比濃度為36%的鹽酸,冷卻到15°C,過濾得到 (2S)-(1,4_ 二氧六環(huán)-2-甲基)甲氨鹽酸鹽4. 5克,收率93.7%,液相色譜分析ee值,ee 值為99. 2% .實(shí)施例41)在四口燒瓶中加入0. 05克[(R,R)-N,N,_ 二(3,5_ 二叔丁基亞水楊基)_1,2_環(huán) 己二胺合鈷]2 · ZnCl2,100克的環(huán)氧氯丙烷與80克的2-氯乙醇在20°C反應(yīng)12小時(shí),冷卻 到20°C,加入500克的二氯甲烷,用質(zhì)量百分比10 %的碳酸鈉溶液中和至pH = 7. 0-8. 0, 靜置分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,蒸去二氯甲烷,得到(S) -3- (2-氯乙氧基)-1-氯丙 烷-2-醇粗品68. 5克,氣相色譜法分析,含量93. 6%,直接用于下一步反應(yīng);2)在四口燒瓶中加入250克丙酮,50克(S)-3_(2_氯乙氧基)_1_氯丙烷_2_醇 與100克的碳酸鹽回流反應(yīng)4小時(shí),冷卻到0°C,過濾,除去不溶物,蒸去丙酮,得到 (2R) -2- [ (2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷粗品27. 8克,氣相色譜法分析,含量91. 5 %,直接 用于下一步反應(yīng);3)15克的(2幻-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷與15克的45%的氫氧化鉀溶 液回流反應(yīng)10小時(shí),冷卻到10°C,過濾,除去不溶物加入60克的二氯甲烷,然后加入22. 5 克的對甲苯磺酰氯,反應(yīng)10小時(shí),加60克的水,靜置分層,分層取二氯甲烷層,水相用60 克的二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層,蒸去二氯甲烷,加入22. 5克的的庚烷,冷卻到0°C, 結(jié)晶,過濾,真空干燥,得到(2S)-1,4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯23. 3克,收率 85. 6%,液相色譜分析ee值,ee值為99. 0% ;4) 10克的(2S)-1,4_ 二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯與50克的質(zhì)量百分 比33%的甲胺中加入50克的甲醇,在高壓釜中加熱到60°C,反應(yīng)24小時(shí),蒸去溶劑,加入 到150克的異丙醇中,加入0. 5克質(zhì)量百分比濃度為36%的鹽酸,冷卻到10°C,過濾得到 (2S)-(1,4_ 二氧六環(huán)-2-甲基)甲氨鹽酸鹽4. 4克,收率91.6%,液相色譜分析ee值,ee 值為99. 5%。
權(quán)利要求
一種(2R) (1,4 二氧六環(huán) 2 基) N 甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝,其特征在于它的步驟如下1)在salen催化劑作用下,1重量份的環(huán)氧氯丙烷與0.5 1重量份的2 氯乙醇在0 20℃反應(yīng)12 24小時(shí),冷卻到10 20℃,加入5重量份二氯甲烷,用質(zhì)量百分比10%的碳酸鈉溶液中和至pH=7.0 8.0,靜置分層,有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥,蒸去二氯甲烷,得到(S) 3 (2 氯乙氧基) 1 氯丙烷 2 醇;2)以5重量份的丙酮為溶劑,1重量份的(S) 3 (2 氯乙氧基) 1 氯丙烷 2 醇與1 3重量份的碳酸鹽回流反應(yīng)3 5小時(shí),冷卻到0 10℃,過濾,除去不溶物,蒸去丙酮,得到(2R) 2 [(2 氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷;3)1重量份的(2R) 2 [(2 氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷與1 3重量份的45%的氫氧化物溶液回流反應(yīng)10 12小時(shí),冷卻到10 20℃,過濾,除去不溶物加入4重量份的二氯甲烷,然后加入1.5重量份的對甲苯磺酰氯,反應(yīng)10 20小時(shí),加4重量份的水,靜置分層,分層取二氯甲烷層,水相用4重量份的二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層,蒸去二氯甲烷,加入2重量份的的庚烷,冷卻到0 5℃,結(jié)晶,過濾,真空干燥,得到(2S) 1,4 二惡 2 甲基 4 甲基對甲苯磺酸酯;4)1重量份的(2S) 1,4 二惡 2 甲基 4 甲基對甲苯磺酸酯與5 8重量份的質(zhì)量百分比33%的甲胺中加入5 8重量份的甲醇或乙醇,在高壓釜中加熱到60 100℃,反應(yīng)24 48小時(shí),蒸去溶劑,加入到15重量份的異丙醇中,加入0.05重量份的質(zhì)量百分比濃度為36%的鹽酸,冷卻到10 20℃,過濾得到(2S) (1,4 二氧六環(huán) 2 甲基)甲氨鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(2R)-(1,4-二氧六環(huán)-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合 成工藝,其特征在于所述的salen催化劑為[(R,R)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己二胺合鈷]2-SnCl2, [ (R,R) -N,N,- 二(3,5- 二叔丁基亞水楊基)_1,2-環(huán)己二胺合 鈷]2 · SnCl4, [(R,R) -N, N,- 二 (3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己二胺合鈷]2 · FeCl3 或[(R,R) -N, N' -二(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己二胺合鈷]2 · ZnCl2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(2R)-(1,4-二氧六環(huán)-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合 成工藝,其特征在于所述的碳酸鹽為碳酸鉀或碳酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(2R)-(1,4-二氧六環(huán)-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合 成工藝,其特征在于所述的氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開一種(2R)-(1,4-二氧六環(huán)-2-基)-N-甲基甲氨鹽酸鹽的合成工藝。在salen催化劑作用下,環(huán)氧氯丙烷與2-氯乙醇反應(yīng)得到(S)-3-(2-氯乙氧基)-1-氯丙烷-2-醇,在碳酸鹽作用下閉環(huán)得到(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷,(2R)-2-[(2-氯乙氧基)甲基]環(huán)氧乙烷與氫氧化物回流反應(yīng),加入對甲苯磺酰氯得到(2S)-1,4-二惡-2-甲基-4-甲基對甲苯磺酸酯,在高壓釜中與甲胺反應(yīng),加入鹽酸,得到(2S)-(1,4-二氧六環(huán)-2-甲基)甲氨鹽酸鹽。本發(fā)明采用動力學(xué)拆分技術(shù),直接合成手性化合物,原料簡單易得,反應(yīng)條件溫和,避免了手性拆分,成本低,可以用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D319/12GK101985441SQ20101053252
公開日2011年3月16日 申請日期2010年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月4日
發(fā)明者何廣泉, 宋親京, 蔣行海 申請人:安慶金泉藥業(yè)有限公司