專利名稱：聚(5－取代基－1,4－二氧六環(huán)－2－酮)及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及聚(5-取代基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)及其制備方法和用途。
本發(fā)明提供的技術方案是，聚(5-取代基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)，其結(jié)構(gòu)式為 R＝CH2Ph or Hn＝2，3，......100本發(fā)明還提供了上述聚(5-取代基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)的制備方法以5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮和芐氯為原料反應制得5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮。然后在5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮中加入引發(fā)劑后在80～180℃、真空或氮氣保護條件下使其發(fā)生本體開環(huán)聚合，將得到的混合物用三氯甲烷溶解，過濾后濾液在甲醇中重沉淀，得到的白色固體干燥后即得聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)(PBDON)。
上述引發(fā)劑為辛酸亞錫或異丙醇鋁或異丁醇鋁。
5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮與引發(fā)劑之間的物質(zhì)的重量之比為250～2000∶1。
聚合時間為12～48小時。
聚(5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)(PHDON)的制備方法，將聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)通過鈀炭催化氫化去除芐基保護基得到聚(5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)。
我們在現(xiàn)有的聚對二氧六環(huán)酮主鏈上引入側(cè)鏈羥基以提高它的親水性，從而加快其降解速度。這一工作的重要意義在于①可通過控制引入官能團的比例來改變聚合物的親水/疏水性；②通過側(cè)鏈官能團的引入可以改變聚合物的降解速率，并可通過控制引入官能團的比例來控制降解速率的大?。虎劭稍趥?cè)鏈官能團上鍵合各種藥物，形成藥物控釋體系。
本發(fā)明首次合成了側(cè)鏈含芐氧甲基的聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)及側(cè)鏈含羥甲基的聚(5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)，聚合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜(FT-IR)，質(zhì)子核磁共振譜(1HNMR)，碳-13核磁共振譜(13CNMR)證實。與聚對二氧六環(huán)酮相比，通過側(cè)鏈引入剛性較強的芐氧甲基所得聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度從-16℃提高到-5℃。通過側(cè)鏈引入極性較強的羥基所得聚(5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)的親水性有很大提高，從而可以提高聚合物的降解速率。同時，由于聚合物側(cè)鏈功能基的存在，可將藥物或生物活性物質(zhì)以共價鍵的形式引入聚合物，形成高分子藥物體系。而且通過改變側(cè)鏈功能基團，可改變相應聚合物的物理、化學和生物學性質(zhì)，如提高聚對二氧六環(huán)酮的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和親水性，改善其生物相容性和物理機械性能，調(diào)節(jié)其降解速率等，從而更好地滿足其作為生物醫(yī)用材料特別是植入材料的需要。本發(fā)明所涉及的這類聚對二氧六環(huán)酮具有可調(diào)的生物降解性和較好的釋藥性能，在藥物控制釋放和組織工程等領域有很重要的實踐意義。
本發(fā)明制得的聚(5-取代基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)具有以下用途1、改善聚對二氧六環(huán)酮的親水性，提高其降解速率，可用于藥物控制釋放體系。2、改善聚對二氧六環(huán)酮的物理機械性能和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，可用于組織工程領域。3、改善聚對二氧六環(huán)酮的生物相容性，從而適用于生物醫(yī)用高分子材料。4、制備生物可降解水凝膠。
5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮的共聚物通過鈀炭催化氫化去除芐基保護基得到5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮的共聚物。
吸水率的測定準確稱取大約200mg聚合物薄片，干燥至恒重(wd)，然后將其浸在磷酸緩沖溶液(PBS)中，環(huán)境的pH為7.4，溫度為37℃，8小時后再次稱量聚合物薄片的質(zhì)量(ww)，用下列公式計算聚合物的吸水率吸水率(water absorption)＝[(ww-wd)/wd]。結(jié)果(參見圖2)表明聚合物的吸水率隨著其中5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮(HDON)組分的增加而增加。
結(jié)果(參見圖3～5)表明，與聚(1，4-二氧六環(huán)-2-酮)(PDON)和聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)(PBDON)相比較，聚(5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)(PHDON)具有更快的降解速率。在酸性環(huán)境(pH 2.3)和較高溫度(60℃)下，聚(1，4-二氧六環(huán)-2-酮)、聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)和聚(5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)都顯示較快的降解速率。
BSA負載容量的測定將50mg微粒浸入1mL二氯甲烷中再離心分離有機溶劑清液，反復操作三次，殘留物溶解在5mL PBS溶液中，用紫外-可見光譜儀在280nm處測定溶液中的BSA含量，從而計算出BSA的實際載藥量。表1 負載BSA聚合物微粒的載藥量產(chǎn)率載藥量a聚合物微粒 聚合物 負載效率b(％)(％) (％)MP-1 PBDON83 4.8 48.5MP-2 PDON 77 6.5 65.7MP-3 P(HDON-co-DON)(12∶88)c75 7.1 71.7a紫外可見光譜儀測定。b實際載藥量/理論載藥量。cP(BDON-co-DON)通過催化氫化得到側(cè)鏈含有羥基的聚合物P(HDON-co-DON)體外釋藥性能將100mg負載BSA聚合物微粒分散在盛有5mL PBS溶液的小錐瓶中，再將其置入恒溫(37℃)搖床14天，每兩天將瓶中懸濁液離心分離，上層清液用來測定BSA的釋放量。
結(jié)果(參見圖6)表明比較MP-1、MP-2和MP-3，負載BSA聚合物微粒的釋藥速率隨著聚合物親水性的增加而增加。
權(quán)利要求
1.聚(5-取代基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)，其結(jié)構(gòu)式為 R＝CH2Ph or H
2.權(quán)利要求1所述聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)的制備方法，其特征在于以5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮為原料，加入引發(fā)劑后在80～180℃、真空或氮氣保護條件下使其發(fā)生本體開環(huán)聚合，將得到的混合物用三氯甲烷溶解，過濾后濾液在甲醇中重沉淀，得到的白色固體干燥后即得聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)的方法，其特征在于引發(fā)劑為辛酸亞錫或異丙醇鋁或異丁醇鋁。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)的方法，其特征在于5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮與引發(fā)劑之間的物質(zhì)的重量之比為250～2000∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)的方法，其特征在于聚合時間為12～48小時。
6.權(quán)利要求1所述聚(5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)的制備方法，其特征在于聚(5-芐氧甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)通過鈀炭催化氫化去除芐基保護基得到聚(5-羥甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)。
7.權(quán)利要求1所述聚(5-取代基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮)用于藥物控制釋放體系、組織工程領域、用于制備生物可降解水凝膠及用作生物醫(yī)用高分子材料。
全文摘要
聚(5－取代基－1,4－二氧六環(huán)－2－酮),其結(jié)構(gòu)式為右式:本發(fā)明以5－芐氧甲基－1,4－二氧六環(huán)－2－酮為單體經(jīng)開環(huán)聚合,合成了含功能化側(cè)基的聚(5－取代基－1,4－二氧六環(huán)－2－酮)。通過改變側(cè)鏈功能基團,可改變相應聚合物的物理、化學和生物學性質(zhì),如提高聚對二氧六環(huán)酮的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和親水性,改善其生物相容性和物理機械性能,調(diào)節(jié)其降解速率等,從而更好地滿足其作為生物醫(yī)用材料的需要。本發(fā)明可用于藥物控釋材料及組織工程材料及用于制備生物可降解水凝膠。
文檔編號C07C49/255GK1388109SQ02138740
公開日2003年1月1日 申請日期2002年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月2日
發(fā)明者卓仁禧, 李明霞, 曲凡歧 申請人:武漢大學