專(zhuān)利名稱(chēng)：高純度頭孢硫脒的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢硫脒的制備方法，特別是涉及雜質(zhì)溴乙酰-7-ACA含量低的高純度頭孢硫脒的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢硫脒，化學(xué)名稱(chēng)為(6R，7R)-3_[(乙?；趸?甲基]_7_[ α-(N，N’ - 二異丙基脒硫基)_乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，分子式為C19H28N4O6S2，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢硫脒的制備方法，該方法包括向反應(yīng)器中，加入溴乙酰-7-ACA、反應(yīng)溶劑和少量輔助溶劑，加入堿使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N，N’ - 二異丙基硫脲，在(Γ 40°C反應(yīng)0.5 8.0小時(shí)；調(diào)節(jié)體系溫度在0 35°C，再滴加析晶溶劑，繼續(xù)攪拌，而后過(guò)濾， 洗滌，烘干，即得頭孢硫脒；其中，溴乙酰-7-ACA與N，N’ - 二異丙基硫脲的用量按摩爾比為1 :1 1. 5 ； 所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、正己烷和環(huán)己烷中的一種，反應(yīng)溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為1 15 mL/1 g ；所述堿為三乙胺、二乙胺或氨水，所述堿的用量為使溴乙酰-7-ACA完全溶解； 所述輔助溶劑選自低級(jí)醇、N，N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二甲基乙酰胺之中，其中低級(jí)醇為甲醇、乙醇或異丙醇，輔助溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為0. 01 2 mL/1 g ；且反應(yīng)溶劑與輔助溶劑的體積之比為100 10 :1 ；所述析晶溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙醚、石油醚、正己烷和環(huán)己烷中一種或兩種，析晶溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為1 15 mL/1 g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，所述方法包括向反應(yīng)器中，加入溴乙酰-7-ACA、反應(yīng)溶劑和少量輔助溶劑，加入堿使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N，N’ - 二異丙基硫脲，在15 40°C反應(yīng)廣4小時(shí)；調(diào)節(jié)體系溫度在0 25°C，再滴加析晶溶劑，繼續(xù)攪拌，而后過(guò)濾，洗滌，烘干，即得頭孢硫脒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，溴乙酰-7-ACA與 N，N’ - 二異丙基硫脲的用量按摩爾比為1 :1 1.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，所述反應(yīng)溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為3 12 mL/1 g，優(yōu)選7 11 mL/1 g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，所述堿為三乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，所述輔助溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為0. 01 1 mL/1 g,優(yōu)選0. 08 0. 25 mL/1 g ；且反應(yīng)溶劑與輔助溶劑的體積之比為80 20 :1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，所述輔助溶劑為甲醇或乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，所述析晶溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為3 12 mL/1 g。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，所述析晶溶劑為丙酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢硫脒的制備方法，其特征是，所述溴乙酰-7-ACA與 N，N’ - 二異丙基硫脲的用量按摩爾比為1 :1 1.2 ；所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為7 11 mL/1 g ；所述堿為三乙胺；所述輔助溶劑為甲醇；輔助溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為0. 01 1 mL/1 g ；且反應(yīng)溶劑與輔助溶劑的體積之比為100 10 :1 ；所述析晶溶劑為丙酮；析晶溶劑用量與溴乙酰-7-ACA用量按體積/重量為3 12 mL/1 g0
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢硫脒的制備方法，特別是涉及雜質(zhì)溴乙酰-7-ACA含量低的高純頭孢硫脒的制備方法。該方法包括向反應(yīng)器中，加入溴乙酰-7-ACA、反應(yīng)溶劑和少量輔助溶劑，加入堿使溴乙酰-7-ACA完全溶解，然后加入N,N’-二異丙基硫脲，在0~40℃反應(yīng)0.5~8.0小時(shí)；調(diào)節(jié)體系溫度在0~35℃，再滴加析晶溶劑，繼續(xù)攪拌，而后過(guò)濾，洗滌，烘干，即得頭孢硫脒。通過(guò)本發(fā)明的制備方法，有效地降低反應(yīng)物溴乙酰-7-ACA在頭孢硫脒中的殘留，使其在頭孢硫脒中的含量降至0.2%或更低，進(jìn)一步精制可使其含量降低至0.1%以下或完全清除，從而進(jìn)一步提高頭孢硫脒的安全性。
文檔編號(hào)C07D501/28GK102453042SQ20101052936
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月1日
發(fā)明者馮勝昔, 劉丹青, 劉曉紅, 盧丹, 姚柳端, 朱少璇, 王鋒波, 胡海容, 鄭麗真, 陳矛 申請(qǐng)人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠(chǎng), 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學(xué)制藥廠(chǎng)