專利名稱：一種新路線的頭孢硫脒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢類化合物，具體涉及一種頭孢硫脒化合物的合成方法，屬于
化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢硫脒，其化學(xué)名稱為(6R，7R)-3[(乙酰氧)甲基]_7_[ a-(N，N' -二異丙基脒硫基)_乙酰氨基]8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4， 2， 0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，分子式C19H28N406S2，分子量472. 59，結(jié)構(gòu)式為
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是一種|3 -內(nèi)酰胺類抗生素，第一代頭孢菌素，抗菌譜與頭孢噻吩相似，對G+菌有較強(qiáng)的抗菌作用，特別是對G+腸球菌有獨特療效，是一種抗G+腸球菌的專屬頭孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、膽道、尿路、婦科病、敗血癥、肺炎、腦膜炎等感染，臨床使用無菌結(jié)晶性粉末。 頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨特分子結(jié)構(gòu)，遇熱不穩(wěn)定，產(chǎn)品在存放過程中易變色，導(dǎo)致顏色加深。在頭孢硫脒的合成中，中國專利CN1640878A使用溴乙酰溴，在產(chǎn)品中易殘留溴離子，此外如縮合反應(yīng)中，溶劑系統(tǒng)的選擇不好，對雜質(zhì)的去除率不高，粗品含量較低。美國專利USP3646025和《中國藥物化學(xué)雜質(zhì)》2001，10，第11期，均介紹了頭孢硫脒的合成方法，但都很復(fù)雜，不容易實現(xiàn)，成本較高，難操作、質(zhì)量難以保障。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢硫脒化合物的合成方法，解決了上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，成本低，質(zhì)量更高。 本發(fā)明采用N， N' _ 二異丙基硫脲和碳酸氫鈉反應(yīng)，加入2-溴乙酸反應(yīng)，將三光氣和三苯基氧磷作為催化劑，和N，N'- 二異丙基脒硫基乙酸反應(yīng)得到溶液(A)，然后滴加到7-ACA(7-氨基頭孢烷酸)的水溶液中反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明的
方法制備的頭孢硫脒化合物純度和收率都有很大提高，且使用的原料便宜、合成工藝簡單、設(shè)備簡單、最終產(chǎn)物容易分離提純。 本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下
—種頭孢硫脒化合物的合成方法，其包括如下步驟 (1)在混合溶劑中加入N，N' -二異丙基硫脲和碳酸氫鈉，攪拌，然后加入2-溴乙酸，攪拌反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH值為3-4，生成N， N' - 二異丙基脒硫基乙酸； (2)將三苯基氧磷和三光氣分別溶于溶劑中，滴加直至反應(yīng)完成，將反應(yīng)液滴加到含有N，N' -二異丙基脒硫基乙酸的溶劑中，攪拌反應(yīng)，得溶液(A); (3)將溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為11-12，反應(yīng)后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3-4，分層，干燥，減壓濃縮，加入異丙醇攪拌，析出固體，過濾，干燥，得頭孢硫脒。 上述所述的合成方法，步驟(1)中混和溶劑為丙酮和水，二者的體積比為4 : 1。
上述所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中溶劑選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一種或幾種。 上述所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中控制反應(yīng)溫度為2t:至8t:，優(yōu)選反應(yīng)溫度為5°C。 作為本發(fā)明一具體優(yōu)選方案，本發(fā)明提供的頭孢硫脒化合物的合成方法，包括如下步驟 (1)在丙酮和水體積比為4 : 1的混合溶劑中加入N， N' -二異丙基硫脲和碳酸氫鈉，攪拌，然后加入2-溴乙酸的丙酮溶液，室溫攪拌反應(yīng)，再用l-5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值，冷卻，析出固體，過濾，干燥，得N， N' - 二異丙基脒硫基乙酸； (2)將三苯基氧磷和三光氣分別溶于1，2-二氯乙烷中，三苯基氧磷滴加到三光氣
中反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為2t:至8t:，反應(yīng)后，將反應(yīng)液滴加到含有N， N' -二異丙基脒硫基乙酸的1，2-二氯乙烷中，攪拌反應(yīng)，得溶液(A); (3)將溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，反應(yīng)后，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值，分層，用固體干燥劑干燥，減壓濃縮，加入異丙醇攪拌，析出固體，過濾，真空干燥，得頭孢硫脒。 上述所述的合成方法，步驟(1)和步驟(3)中用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3-4，優(yōu)選調(diào)節(jié)pH值為3 ;步驟(3)中用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為10-12，優(yōu)選為11。 上述所述的合成方法，步驟(3)中固體干燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁，優(yōu)選為無水硫酸鈉。
合成路線為
1、
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
溶液(A) 在頭孢硫脒的合成過程中7-ACA與溴乙酰溴反應(yīng)之后，與N， N' - 二異丙基硫脲 的對接的反應(yīng)收率多比較低，且產(chǎn)品的純度也比較低，為了改善此反應(yīng)，我們對對接調(diào)節(jié)做 了研究，通過N， N' -二異丙基硫脲先與2-溴乙酸反應(yīng)，通過活化酸，與7-ACA對接，對反 應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑和催化劑的使用做了研究，使收率和產(chǎn)品的質(zhì)量都有很大提高，產(chǎn)品的純 度符合注射劑的要求。
具體實施例方式以下通過實施例來進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實施例不應(yīng)被理解
為對本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。
實施例1 1、 N， N' _ 二異丙基脒硫基乙酸的合成在2升的丙酮和500ml的水的混合溶劑中加入320克的N，N' - 二異丙基硫脲和 200克碳酸氫鈉，攪拌10min，然后加入278克的2-溴乙酸的500ml的丙酮溶液，在室溫攪 拌反應(yīng)2小時，然后用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH為3，然后冷卻到0。C，攪拌析出固體， 過濾，干燥，得產(chǎn)品410克，收率94% 。
2、頭孢硫脒的合成 將510克三苯基氧磷溶于1升1，2_ 二氯乙烷中，滴加到含有550克的三光氣的1 升2- 二氯乙烷中，滴加時維持反應(yīng)溫度維持在5°C ，滴加完后，在此溫度下反應(yīng)2小時，然后 將此混合液滴加到200克的N， N' - 二異丙基脒硫基乙酸的800ml的1，2_ 二氯乙烷中，在 5t:下反應(yīng)1.5小時，得溶液(A); 將溶液(A)滴加到249克的7-ACA的2升水溶液中，溫度控制在0°C ，用氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH值為ll，滴加完之后，反應(yīng)1小時，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3，分層，用無水硫酸鈉干燥， 減壓濃縮，將濃縮的產(chǎn)品加入1升異丙醇攪拌，析出固體，過濾，在2(TC下真空干燥，得目標(biāo) 產(chǎn)品398克，收率92%。 3、元素分析(C19H28N406S2) :C :46. 62% ;H :6. 40% ;N : 11. 61 % 。 IR(cm—0 :3427.58，
3225.36,2979. 52,2938. 87，1773. 96，1737. 52。 m/z :473，413，354，275，242，201。 'H畫R(D20) :5. 60—5. 59(1H) ，5. 11—5. IO(IH) ，4. 86—4. 84(1H) ，4. 69—4. 65(1H)，4. 22 (1H) ， 3. 97-3. 93 (2H) ， 3. 92 (1H) ， 3. 64-3. 59 (1H) ， 3. 37-3. 33 (1H) ， 2. 05 (3H)， 1. 25(12H)。
實施例2 1、 N， N' - 二異丙基脒硫基乙酸的合成 在4升的丙酮和lOOOml的水的混合溶劑中加入640克的N， N' - 二異丙基硫脲 和400克碳酸氫鈉，攪拌10min，然后加入556克的2-溴乙酸的lOOOml的丙酮溶液，在室溫 攪拌反應(yīng)2小時，然后用5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)的pH為3. 5，然后冷卻到0°C ，攪拌析出固 體，過濾，干燥，得產(chǎn)品813. 9克，收率93. 3% 。
2、頭孢硫脒的合成 將1020克三苯基氧磷溶于2升1，2-二氯乙烷中，滴加到含有1100克的三光氣的 2升2- 二氯乙烷中，滴加時維持反應(yīng)溫度維持在4°C ，滴加完后，在此溫度下反應(yīng)2小時，然 后將此混合液滴加到400克的N，N' - 二異丙基脒硫基乙酸的1600ml的1，2_ 二氯乙烷中， 在4t:下反應(yīng)2小時，得溶液(A); 將溶液(A)滴加到498克的7-ACA的4升水溶液中，溫度控制在0°C ，用氫氧化鈉 調(diào)節(jié)pH值為11. 5，滴加完之后，反應(yīng)1小時，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3. 5，分層，用無水硫酸鈉 干燥，減壓濃縮，將濃縮的產(chǎn)品加入2升異丙醇攪拌，析出固體，過濾，在2(TC下真空干燥， 得目標(biāo)產(chǎn)品805. 5克，收率93. 1%。 3、元素分析(C19H28N406S2) :C :46. 60% ;H :6. 41 % ;N : 11. 60% 。 IR(cm—0 :3427.58， 3225.36,2979. 52,2938. 87，1773. 96，1737. 52。 m/z :473，413，354，275，242，201。
^畫R(D2。) 5. 60-5. 59(1H) ，5. 11-5. IO(IH) ，4. 86-4. 84(1H) ，4. 69-4. 65(1H)， 4. 22 (1H) ， 3. 97-3. 93 (2H) ， 3. 92 (1H) ， 3. 64-3. 59 (1H) ， 3. 37-3. 33 (1H) ， 2. 05 (3H)， 1. 25(12H)。
權(quán)利要求
一種頭孢硫脒化合物，其合成方法包括如下步驟(1)將N，N’-二異丙基硫脲和碳酸氫鈉加入到混合溶劑中，攪拌，然后加入2-溴乙酸，攪拌反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH值為3-4，生成N，N’-二異丙基脒硫基乙酸；(2)將三苯基氧磷和三光氣分別溶于溶劑中，滴加直至反應(yīng)完成，將反應(yīng)液滴加到含有N，N’-二異丙基脒硫基乙酸的溶劑中，攪拌反應(yīng)，得溶液(A)；(3)將溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為10-12，反應(yīng)后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3-4，分層，干燥，減壓濃縮，加入異丙醇攪拌，析出固體，過濾，干燥，得頭孢硫脒。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于步驟(l)中混和溶劑為丙酮和水，二者 的體積比為4 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中溶劑選自甲苯、二甲苯、氯 苯、二氯苯、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中控制反應(yīng)溫度為2t:至8°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中控制反應(yīng)溫度為5t:。
6. —種頭孢硫脒化合物的合成方法，其進(jìn)一步包括如下步驟(1) 在丙酮和水體積比為4 : 1的混合溶劑中加入N，N' -二異丙基硫脲和碳酸氫鈉， 攪拌，然后加入2-溴乙酸的丙酮溶液，室溫攪拌反應(yīng)，再用l-5mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值， 冷卻，析出固體，過濾，干燥，得N， N' - 二異丙基脒硫基乙酸；(2) 將三苯基氧磷和三光氣分別溶于1，2-二氯乙烷中，三苯基氧磷滴加到三光氣中反 應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為2t:至8t:，反應(yīng)后，將反應(yīng)液滴加到含有N， N' -二異丙基脒硫基乙酸 的1，2-二氯乙烷中，攪拌反應(yīng)，得溶液(A);(3) 將溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，反應(yīng)后，用鹽酸調(diào)節(jié) pH值，分層，用固體干燥劑干燥，減壓濃縮，加入異丙醇攪拌，析出固體，過濾，真空干燥，得 頭孢硫脒。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于步驟(1)和步驟(3)中用鹽酸調(diào)節(jié)pH 值為3-4 ;步驟(3)中用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為10-12。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于步驟(1)和步驟(3)中用鹽酸調(diào)節(jié)pH 值為3 ;步驟(3)中用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為11。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中固體干燥劑選自無水硫酸 鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鈣或活性氧化鋁。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中固體干燥劑選自無水硫酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新路線的頭孢硫脒化合物，即采用N，N′-二異丙基硫脲和碳酸氫鈉反應(yīng)，加入2-溴乙酸反應(yīng)，將三光氣和三苯基氧磷作為催化劑，和N，N’-二異丙基脒硫基乙酸反應(yīng)得到溶液(A)，然后滴加到7-ACA的水溶液中反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過本發(fā)明的方法制備的頭孢硫脒化合物純度和收率都有很大提高，且具有使用的原料便宜、合成工藝簡單、設(shè)備簡單、產(chǎn)物容易分離提純的優(yōu)點。
文檔編號A61P31/04GK101704827SQ20091001801
公開日2010年5月12日 申請日期2009年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月18日
發(fā)明者邱民 申請人:海南美大制藥有限公司