專利名稱：含碳或氧同位素化合物、制備方法、應(yīng)用以及組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含碳或氧同位素化合物及其制備方法、該含碳或氧同位素的化合物在正電子或其它核素成像中的應(yīng)用、該含碳或氧同位素的化合物在獲得含碳或氧同位素的化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布或代謝圖像中的應(yīng)用、包含該含碳或氧同位素化合物的組合物。
背景技術(shù)：
由正電子發(fā)射斷層顯像(簡稱為PET)、閃爍分層攝影儀(簡稱DS)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(簡稱為SPECT)代表的核醫(yī)學(xué)檢查在診斷多種疾病(包括心臟病和癌癥) 中是有效的。這些技術(shù)包括給予病人標(biāo)記有特定的放射性同位素的藥劑(簡稱為放射性藥物)，接著檢測從該藥劑直接或者間接發(fā)射的Y-射線。核醫(yī)學(xué)檢查和其他檢查技術(shù)相比， 它不僅對疾病有高度特異性和敏感性，而且具有提供有關(guān)病變功能信息的優(yōu)點(diǎn)。近年來，公開了一系列放射性鹵素標(biāo)記的氨基酸化合物，包括[18F] 1-氨基-3-氟代環(huán)丁烷羧酸(以下稱作[18F]FACBC)，它已經(jīng)被設(shè)計(jì)為新型放射性藥物，并且正對它的臨床應(yīng)用進(jìn)行檢驗(yàn)(專利文件1以及非專利文件1和幻。作為用于高度增生性腫瘤的診斷藥齊IJ，[18F]FACBC被認(rèn)為是有效的，原因是它具有特異地被氨基酸輸送劑吸收的特性。作為生產(chǎn)[18F] FACBC,包括提供1_ (N-(叔丁氧基羰基)氨基)_3_ [((三氟甲基) 磺?；?氧]-環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯作為標(biāo)記性前體，用放射性氟取代的該前提3位上的三氟甲磺酸基團(tuán)，和使所得化合物經(jīng)歷酸性條件進(jìn)行去保護(hù)(專利文件1以及非專利文件1 和2)。專利文件1 日本特表專利No. 2000-500442。非專 禾Ij 文件 1 Jonathan Mcconathy 等人；"Improved synthesis ofanti-[18F] FACBC improved preparation of labeling precursor and automatedradiosynthesis.，，，Applied Radiation and Isotopes,(荷蘭),2003,58, p.657-666。非專利文件2 =Timothy Μ. Shoup 等人，“Synthesis and Evaluation of [18F] I-Am ino-3-fluorocyclobutane-l-carboxylic Acid to Image Brain Tumors. ”， The Journal of Nuclear Medicine, 1999,40, p. 331-338。然而，含有[18F]的標(biāo)記化合物，在生產(chǎn)成本方面昂貴，只能夠限于有限的一些化合物，即，只有化合物中的某些基團(tuán)被氟、碳等取代之后才可以進(jìn)行標(biāo)記。

發(fā)明內(nèi)容
本申請所要解決的技術(shù)問題在于，提供含碳或氧同位素的化合物(也稱為含有碳或氧的標(biāo)記化合物，或者稱為標(biāo)記含碳或氧同位素的化合物，為了簡便起見，本發(fā)明中簡稱為含碳或氧同位素的化合物)及其制備方法、該含碳或氧同位素的化合物在正電子成像中的應(yīng)用、該含碳或氧同位素的化合物在獲得含碳或氧同位素的化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布或代謝圖像中的應(yīng)用、包含該含碳或氧同位素的化合物的組合物。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案本發(fā)明提供的第1個(gè)技術(shù)方案是，一種含碳或氧同位素的化合物的制備方法，其特征在于，利用高能電子加速器、質(zhì)子、重離子或中子治療設(shè)備所產(chǎn)生的射線照射在含碳或氧化合物上，所述射線的能量為20MeV至430MeV，在不破壞化合物分子結(jié)構(gòu)的情況下，使得含碳或氧化合物中的碳或氧原子通過光核反應(yīng)產(chǎn)生碳或氧正電子核素，從而制造得到含碳或氧同位素的化合物。通過本發(fā)明提供的第1個(gè)技術(shù)方案，可以對任何含碳或氧化合物進(jìn)行這樣的操作，以產(chǎn)生11C或15O等正電子核素，從而制造得到含碳或氧等同位素的化合物，將得到的含碳或氧等同位素的化合物注射于有機(jī)體中，通過PET等方法來獲得含碳或氧同位素的化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布和代謝圖像，可以明確標(biāo)記化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布和代謝狀況。也就是說，本發(fā)明的方法不再僅僅針對于含有18F等原有的化合物，對于所有的含碳或氧等元素化合物都可以應(yīng)用該方法，從而可以方便快捷地完成檢測。本發(fā)明提供的第2個(gè)技術(shù)方案是對第1個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述碳或氧正電子核素為11C或150，是直接照射含碳或氧化合物產(chǎn)生的。射線在達(dá)到一定能量之后才能夠使得含碳或氧等元素化合物中的1V形成11CZ6O 形成15O等同位素。碳的同位素和氧的同位素不止一種，這里優(yōu)選與工義和16O中子數(shù)最接近的同位素即可另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，只要高能射線的能量在20MeV至430MEV，就可以實(shí)現(xiàn)從^(形成"C、160形成1力等元素的轉(zhuǎn)變。MeV代表兆電子伏特，是英文“million electron volts" 的簡寫。本發(fā)明提供的第3個(gè)技術(shù)方案是對第1或2個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述含碳或氧同位素化合物為能夠用于人或動(dòng)物的藥物。阿霉素、頭孢哌酮鈉、葡萄糖、嚇啉和帕米磷酸二鈉等所有使用于人或動(dòng)物的一切藥物分別作為經(jīng)常使用的含碳或氧等元素化合物，都是可以用于本發(fā)明的制備方法中的。 本發(fā)明提供的第4個(gè)技術(shù)方案是對第1 3個(gè)技術(shù)方案的任一技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述能夠用于人或動(dòng)物的靜脈注射藥物選自阿霉素、頭孢哌酮鈉、葡萄糖、P卜啉和帕米磷酸二鈉中的至少一種。本發(fā)明的制備方法或者標(biāo)記含碳或氧等同位素的化合物，還具有如下有益的技術(shù)效果1、與現(xiàn)有同位素生產(chǎn)方法不同，采用光核反應(yīng)模式生產(chǎn)"C或0等正電子核素；2、與現(xiàn)有的標(biāo)記技術(shù)不同，不必用繁瑣的標(biāo)記技術(shù)；3、適用于任何含碳或氧等元素化合物的標(biāo)記，無化合物結(jié)構(gòu)方面的限制；4、標(biāo)記化合物時(shí)，無需改變化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；5、照射后能快速進(jìn)行正電子成像，操作簡便易行；6、可以同時(shí)標(biāo)記結(jié)構(gòu)不同的化合物組合文庫，進(jìn)行體內(nèi)高通篩選；7、11C或0正電子等核素半衰期短，顯像后放射性污染低，環(huán)保；8，該技術(shù)應(yīng)用于提供PET、DS等核素檢查的藥物。9、該技術(shù)應(yīng)用于藥物治療檢測和藥物研究開發(fā)，大大縮短檢測和研發(fā)周期和節(jié)約成本。本發(fā)明提供的第5個(gè)技術(shù)方案是一種標(biāo)記含碳或氧等同位素的化合物，該標(biāo)記含碳或氧等同位素的化合物是利用第1 4個(gè)技術(shù)方案的任一制備方法所制備得到的。通過上述方法制備得到的標(biāo)記含碳或氧等同位素的化合物，將該標(biāo)記含碳或氧等同位素的化合物注射于有機(jī)體中通過PET等方法來或者標(biāo)記含碳或氧等同位素的化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布和代謝圖像，可以明確標(biāo)記化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布和代謝狀況。本發(fā)明提供的第6個(gè)技術(shù)方案是一種含有標(biāo)記含碳或氧等同位素化合物的組合物，包括第5個(gè)技術(shù)方案所述的標(biāo)記含碳和氧等同位素的化合物。本發(fā)明提供的第7個(gè)方案是對第6個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，還包括藥學(xué)上可以接受的載體或者賦形劑。為了藥學(xué)上的需要或者檢查上的需要，上述組合物優(yōu)選還包括藥學(xué)上可以接受的載體或者賦形劑。本發(fā)明的提供的第8個(gè)技術(shù)方案是利用第5個(gè)技術(shù)方案所述的含碳或氧等同位素的化合物在正電子等成像中的應(yīng)用。在正電子等成像中的應(yīng)用過程中，可以包括藥學(xué)上可以接受的載體或者賦形劑。本發(fā)明提供的第9個(gè)技術(shù)方案是利用第9個(gè)技術(shù)方案所述的含碳或氧等同位素的化合物在獲得含碳或氧等同位素的化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布或代謝圖像中的應(yīng)用。通過本發(fā)明提供的技術(shù)方案，可以對任何含碳或氧等元素的化合物進(jìn)行照射 20-430MeV的X射線、質(zhì)子、中子、和重離子射線，以產(chǎn)生11C或15O等正電子核素，從而制造得到含碳或氧等同位素的化合物，將得到的含碳或氧等同位素化合物注射于有機(jī)體中通過 PET等方法來獲得含碳或氧等同位素化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布和代謝圖像，可以明確化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布和代謝狀況。
具體實(shí)施例方式為了使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更加清楚直觀地了解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)行具體的說明。首先，說明本發(fā)明的原理。本發(fā)明的原理是所有有機(jī)化合物、生物分子都含碳原子(1 原子)等元素，當(dāng)X 線、中子、質(zhì)子和重離子射線等能量達(dá)到一定程度(通常要求20MeV以上)，光子能將光子俘獲截面大的12C或16O原子核內(nèi)的一個(gè)中子敲除，形成11C或15O等正電子核素，此過程稱為光核反應(yīng)(光核反應(yīng)式如下)。經(jīng)過光核反應(yīng)，化合物自然標(biāo)記了 11C等正電子核素，形成了標(biāo)記化合物，而化合物的結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生任何改變。11C或15O等正電子核素通過俘獲周邊電子，以兩個(gè)方向相反的511KeV的gamma光子(Y光子)釋放能量，成對的gamma光子可以通過正電子顯像設(shè)備顯像。光核反應(yīng)式1V(gamma，η) 11C下面介紹本發(fā)明中對含碳等元素的化合物進(jìn)行標(biāo)記的一般過程。對含碳等元素化合物進(jìn)行標(biāo)記的一般過程包括將要標(biāo)記的含碳等同位素的化合物，或者化合物組合物，置于樣品合格的包裝物中，注意樣本不能含水。將樣本置于鉛罐等器皿內(nèi)內(nèi)，放置于射線束流出口處。打開鉛罐蓋子或置于專門設(shè)置內(nèi)，用20MeV以上最好為 30MeV以上的射線，照射劑量根據(jù)所需量來確定。
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)行說明。實(shí)施例1本實(shí)施例關(guān)于抗腫瘤藥物阿霉素對心肌損傷的實(shí)驗(yàn)。本實(shí)施例的具體過程為取3mg阿霉素，50MeV照射30Gy (戈瑞)，照射后熒光分析阿霉素結(jié)構(gòu)未發(fā)生任何改變。照射后，阿霉素分子上的1V原子轉(zhuǎn)變?yōu)?1C正電子核素，16O 原子轉(zhuǎn)變?yōu)?5O正電子核素，將帶有11C正電子核素和15O正電子核素的阿霉素通過SD大鼠 (遠(yuǎn)交群大鼠)尾靜脈注射后，可以觀察到心臟聚集阿霉素。實(shí)施例2本實(shí)施例關(guān)于抗炎藥物的體內(nèi)分布研究頭孢哌酮鈉是一種親炎癥病灶抗生素，50MeV照射30Gy后，頭孢哌酮鈉分子上的 12C原子轉(zhuǎn)變?yōu)?1C正電子核素，16O原子轉(zhuǎn)變?yōu)閪正電子核素，將11C和15O標(biāo)記的頭孢哌酮注射體內(nèi)，PET/CT(CT是計(jì)算機(jī)斷層顯像的簡稱)顯示在有炎癥的SD大鼠的右腿明顯聚集頭孢哌酮，而正常對照的左腿幾乎無頭孢哌酮分布。實(shí)施例3本實(shí)施例關(guān)于葡萄糖在大鼠體內(nèi)的代謝研究葡萄糖是為機(jī)體提供能量的主要化合物之一，50MeV照射30Gy后，葡萄糖分子上的12C原子轉(zhuǎn)變?yōu)?1C正電子核素，16O原子轉(zhuǎn)變?yōu)閪正電子核素，將11C和15O標(biāo)記的葡萄糖注射體內(nèi)，PET/CT顯示心肌、骨骼肌、肝臟代謝葡萄糖，代謝產(chǎn)物通過腎臟排出到膀胱。實(shí)施例4本實(shí)施例關(guān)于體內(nèi)卟啉合成顯像研究卟啉在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮著重要功能，了解卟啉在機(jī)體內(nèi)合成情況對研究機(jī)體生理、生化和疾病有重要意義。5-ALA是卟啉合成的前體化合物，50MeV照射30Gy后，5-ALA分子上的12C原子轉(zhuǎn)變?yōu)?1C正電子核素，16O原子轉(zhuǎn)變?yōu)?5O正電子核素，將11C和15O標(biāo)記的5-ALA 注射體內(nèi)，PET/CT顯示肝臟是卟啉合成的主要臟器。5-ALA的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種含碳或氧同位素的化合物的制備方法，其特征在于，利用高能電子加速器、質(zhì)子、重離子或中子治療設(shè)備所產(chǎn)生的射線照射在含碳或氧化合物上，所述射線的能量為 20MeV至430MeV，在不破壞化合物分子結(jié)構(gòu)的情況下，使得含碳或氧化合物中的碳或氧原子通過光核反應(yīng)產(chǎn)生碳或氧正電子核素，從而制造得到含碳或氧同位素的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含碳或氧同位素的化合物的制備方法，其特征在于，所述碳或氧正電子核素為11C或1力。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含碳或氧同位素的化合物制備方法，其特征在于，所述含碳或氧同位素的化合物為能夠用于人或動(dòng)物的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含碳或氧同位素的化合物制備方法，其特征在于，所述能夠用于人或動(dòng)物的藥物選自阿霉素、頭孢哌酮鈉、葡萄糖、P卜啉和帕米磷酸二鈉中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任意一種方法所獲得的含碳或氧同位素的化合物。
6.一種含有含碳或氧同位素的化合物的組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求5所述的含碳或氧同位素的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于，還包括藥學(xué)上可以接受的載體或者賦形劑。
8.一種利用權(quán)利要求5所述的含碳或氧同位素的化合物在正電子或其它核素成像中的應(yīng)用。
9.一種利用權(quán)利要求5所述的含碳或氧同位素化合物在獲得含碳或氧同位素的化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布或代謝圖像中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含碳或氧同位素化合物及其制備方法、該含碳或氧同位素的化合物在正電子或其它核素成像中的應(yīng)用、該含碳或氧同位素的化合物在獲得含碳或氧同位素的化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布或代謝圖像中的應(yīng)用、包含該含碳或氧同位素化合物的組合物。該含碳或氧同位素的化合物的制備方法為，利用射線照射在含碳或氧化合物上，所述射線的能量為20MeV至430MeV，在不破壞化合物分子結(jié)構(gòu)的情況下，使得含碳或氧化合物中的碳或氧原子通過光核反應(yīng)產(chǎn)生碳或氧正電子核素，從而制造得到含碳或氧同位素的化合物。將本發(fā)明得到的化合物用于有機(jī)體中，可以明確標(biāo)記化合物在有機(jī)體內(nèi)的分布和代謝狀況。
文檔編號C07H1/00GK102452873SQ20101052745
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者孫啟銀, 曾駿 申請人:北京大基康明醫(yī)療設(shè)備有限公司