專利名稱：一種黃酮類似物、制備及其作為抗糖尿病藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明合成了系列黃酮、二氫黃酮類似物，該類化合物可用于治療糖尿病的藥物， 屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是由于胰島素絕對或相對不足引起的以高血糖和多并發(fā)癥并存為特征 的內(nèi)分泌代謝性常見病、多發(fā)病，可分為1型和2型糖尿病，是一種嚴(yán)重危害人體健康的 常見慢性終身疾病。糖尿病不是不治之癥，但到目前為止，還沒有一個國家能根治。進(jìn) 入20世紀(jì)90年代以來，隨著社會的發(fā)展，人口老齡化的趨勢，糖尿病已經(jīng)成為一種世界 性疾病，在工業(yè)發(fā)達(dá)國家它僅次于癌癥、心腦血管疾病，糖尿病已成為世界各國關(guān)注的重 大公共衛(wèi)生問題。在我國，其發(fā)病率從15年前的0. 67%上升到目前的3. 21 %，大城市 的患病率已經(jīng)達(dá)到5 6%，我國的糖尿病患者已超過4000萬。針對糖尿病，目前臨床 上常用藥物，主要為雙胍類、磺脲類、α -糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類，以及GLP-IR激動 劑肽類藥物，其中，二甲雙胍由于療效較好、穩(wěn)定而持續(xù)的降血糖作用而成為治療糖尿病 的基礎(chǔ)藥物之一?，F(xiàn)有的合成藥物雖然具有一定的降血糖作用，但是并不能滿足人們的 醫(yī)療需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然需要尋找其它作用強(qiáng)的抗糖尿病化合物，以便開發(fā)成性能 更加優(yōu)異的治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，某些黃酮類化合物對糖尿病具有一定的治療效果。如 Jung 等(Effect of citrus flavonoids on lipid metabolismand glucose-regulating enzyme mRNA levels in type-2 diabetic mice, IJBCB,2006,38,1134-1145.)Λ Ong 等(Insulinomimetic effects of myricetin on lipogenesis and glucose transport inrat adipocytes but not glucose transport translocation. Biochem Pharmacol. 1996,51(4) :423_429.)、Mahmood等(Antidiabetic effects of quercetin in streptozocin-induced diabetic rats,ComparativeBiochemistry and Physiology Part C 135(2003)357-364.)禾口 Eliandra de Sousa等(HypoglycemicEffect and Antioxidant Potential of Kaempferol-3，7_0_(r)-dirhamnoside from Bauhinia forficataLeaves， J. Nat. Prod. 2004，67，829-832.)報道了橙皮苷、楊梅酮等黃酮類化合物的提高脂代謝 和擬胰島素樣等作用；Yoshikawa 等報道了(Antidiabetic principles of natural medicines. II. Aldose reductase and alpha-glucosidase inhibitors from Brazilian natural medicine， the leaves ofMyrcia multifIora DC. (Myrtaceae) !structures of myrciacitrins I and II and myrciaphenones A andB. Chem Pharm Bull (Tokyo), 1998,46(1) :113-119.)楊梅素、斛皮素等黃酮的α _糖苷酶抑制作用，以及曹麗等報道了 葛根素的抗糖尿病作用(葛根素對糖尿病小鼠胰島素抵抗的影響，中草藥，2006，37 (6) 901-904.)。這些化合物作用劑量大藥效低，有的缺乏陽性對照藥的比較，臨床意義不大。但是，本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)了一系列對糖尿病具有優(yōu)異治療效果的黃酮、二氫 黃酮類似物，令人欣喜的是，發(fā)明人進(jìn)行實驗驗證的化合物活性全部達(dá)到或超過了二甲雙 胍的活性水平，這樣的化合物結(jié)構(gòu)對于糖尿病的治療具有重要的應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有抗糖尿病作用的黃酮、二氫黃酮化合物，其制備方法以 及所述化合物在用于制備治療抗糖尿病藥物中的用途。進(jìn)一步地，本發(fā)明的目的還在于提 供具有優(yōu)異抗糖尿病作用的黃酮、二氫黃酮類似物，其制備方法以及所述化合物在用于制 備治療抗糖尿病藥物中的用途。在本發(fā)明中，術(shù)語“優(yōu)異”是指在相同條件下，化合物的活性效果與二甲雙胍相當(dāng)， 優(yōu)選其活性高于二甲雙胍。術(shù)語“相當(dāng)”是指在相同條件下，化合物的具體活性效果指標(biāo)， 例如EC5tl值，與二甲雙胍的活性效果指標(biāo)處于同一數(shù)量級。本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實現(xiàn)的1. 一種黃酮類似物在制備治療糖尿病藥物中的用途，所述黃酮類似物的結(jié)構(gòu)如下 式I-X或II-X所示
權(quán)利要求
1. 一種黃酮類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療糖尿病藥物中的用途，所述黃酮 類似物的結(jié)構(gòu)如下式I-X或II-X所示
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述鹵素為氯。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述黃酮類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽為如下結(jié)構(gòu)式
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述黃酮類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽為1-4，11-2， 11-4。
5.如下結(jié)構(gòu)式的化合物
6.如權(quán)利要求5所述化合物的制備方法其特征在于通過以下過程制備 其中所述化合物1-5通過以下步驟(1)_(4)制備(1)稱取2，4，6_三羥基苯乙酮于反應(yīng)瓶中加入丙酮使其溶解，加入碳酸鉀，用滴液漏 斗滴加氯甲基甲醚(2. 2當(dāng)量)，加熱回流至原料消失，反應(yīng)液冷卻至室溫后過濾，收集濾液 濃縮得粗品，粗品經(jīng)快速硅膠柱色譜純化得2-羥基-4，6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮純品；(2)稱取2-羥基-4，6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮于反應(yīng)瓶中加入甲醇使其溶解，加 入60%氫氧化鈉溶液攪拌，于室溫下加入等當(dāng)量的3-氯-4-羥基苯甲醛，繼續(xù)攪拌至原 料消失，反應(yīng)液冷卻至室溫后傾倒至冰冷卻的稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取、飽和碳酸氫鈉洗 兩次、飽和食鹽水洗兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶后得中間體I_5a ；(3)稱取中間體I_5a于反應(yīng)瓶中加入乙醇使其溶解，加入適量醋酸鈉，然后滴加三滴 蒸餾水，加熱至回流。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫后傾倒于水中，用乙酸乙酯萃取，無 水硫酸鈉干燥有機(jī)相、濃縮得粗品。粗品經(jīng)快速硅膠柱層析純化得到中間體I_5b ；(4)稱取中間體I_5b于反應(yīng)瓶中加入甲醇使其溶解，加入適量3mol/l鹽酸，反應(yīng)液加 熱回流至原料消失。將反應(yīng)液冷卻至室溫后傾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取兩次，無水硫酸 鈉干燥有機(jī)相，過濾濃縮得粗品，粗品經(jīng)快速硅膠柱層析純化后得二氫黃酮類化合物1-5 ；其中所述化合物II-I通過以下步驟(5)-(6)制備(5)稱取中間體I_5a于反應(yīng)瓶中，加入適量固體碘，然后加入無水吡啶，加熱回流至原 料消失。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯適量，用飽和氯化鈉水溶液洗三次，合并有機(jī) 相，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得中間體II_5a粗品；(6)稱取中間體II_5a粗品于反應(yīng)瓶中，加入適量甲醇使其溶解，然后加入適量3mol/l 鹽酸，加熱回流至原料消失。將反應(yīng)液傾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有 機(jī)相，過濾濃縮得粗品，粗品經(jīng)快速硅膠柱色譜純化得黃酮類似物II-I ；其中所述化合物II-I通過以下步驟(7)-(8)制備(7)稱取2，4，6-三羥基苯乙酮于反應(yīng)瓶中，加入適量苯使其溶解，加入4-氰基苯基甲 酰氯(4當(dāng)量)、飽和K2COvK溶液于60°C下反應(yīng)至原料消失，加入四丁基溴化銨(1.5當(dāng)量) 繼續(xù)反應(yīng)至反應(yīng)完全。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，水洗有機(jī)相至中性，有機(jī)相用無水硫酸鈉干 燥，過濾濃縮得中間體II_2b粗品；(8)稱取中間體II_2b于反應(yīng)瓶中，加入適量5%碳酸鉀溶液，加熱回流至原料消失， 反應(yīng)液用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值為6，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮得粗 品。粗品經(jīng)快速硅膠柱層析純化得黃酮系列衍生物11-2。
全文摘要
一種黃酮類似物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療糖尿病藥物中的用途，所述黃酮類似物的結(jié)構(gòu)如下式I-X或II-X所示式I-X 式II-X其中R1選自取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基，其中所述取代基選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、羥基、氰基；R2選自取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基，其中所述取代基選自鹵素、羥基、氰基。
文檔編號C07D407/04GK102000054SQ20101051926
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月26日
發(fā)明者周雯, 常留栓, 張艷軍, 段宏泉, 秦楠, 靳美娜 申請人:天津醫(yī)科大學(xué)