專利名稱：氨基酸氮二甲基衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種氨基酸氮二甲基衍生物的制備方法，尤 其涉及一種L-蘇氨酸與L-絲氨酸氮二甲基化衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，由于氨基酸生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展，大部分氨基酸可以大量而廉價獲得，這 就促進(jìn)了具有新機(jī)能、新性質(zhì)的氨基酸衍生物的研究。氨基酸氮取代或碳取代的衍生物以 及金屬配合物等，大多具有生物及生理活性，如抗菌性，抑制腫瘤等。由氨基酸N-甲基化的 單個或多個肽構(gòu)成的化合物，如蛋白質(zhì)，在藥物化學(xué)中有廣泛應(yīng)用。由于N的甲基化限制了 多肽骨架的靈活性，從而減少形成異構(gòu)體的數(shù)目，故這類化合物對于獲得多肽的骨架結(jié)構(gòu) 形式和結(jié)構(gòu)活性信息都有重要作用。而且氨基酸的二甲基衍生物與他的母體具有明顯不同 的性質(zhì)，后者在高溫下熔化并分解，而二甲基衍生物的熔點比分解溫度低很多；甲基化以后 也會使溶解性有顯著提高。除了少數(shù)的氨基酸外，大部分都不會溶解于乙醇和丙酮，而他的 二甲基衍生物卻很容易溶解于乙醇，在丙酮中會有一定的溶解性。甲基化的氨基酸更容易 溶解在水里，例如，N，N-二甲基的酪氨酸在水里的溶解性是酪氨酸的五十倍多。盡管通常所用的甲基化試劑對許多氨基酸的甲基化都有一定的研究，但由于氨基 酸特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，要使其轉(zhuǎn)變?yōu)槎谆难苌锏貌坏搅钊藵M意結(jié)果。例如，堿的存在 下碘甲烷很容易導(dǎo)致季銨鹽的生成，有時候伴隨著單甲基化與雙甲基化混合物生成，難于 分離；重氮甲烷會生成甲酯或單、雙甲基化以及相應(yīng)的季銨鹽的混合物；還原胺化法是一 種較好的方法，但用NaBH3CN做還原劑時，多數(shù)反應(yīng)要控制pH值在6 8，先生成亞胺離子， 且產(chǎn)品總是含有少量的有毒物質(zhì)——氰化物。L-蘇氨酸與L-絲氨酸都是人體必需的氨基酸，且都含有三個反應(yīng)性官能團(tuán)_羥 基，氨基及羧基(絲氨酸比蘇氨酸僅少一個甲基)，在氮二甲基化時，不僅要考慮到氮的單 甲基化及季銨鹽的生成，還要避免同樣有親核性的羥基的競爭反應(yīng)，且生成的氨基酸氮二 甲基化衍生物可作為藥物中間體，具有抗菌性和能抑制腫瘤。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種氨基酸氮二甲基化衍生物的制備方法。本發(fā)明氨基酸氮二甲基化衍生物的制備方法，，是將氨基酸與甲基化試劑多聚甲 醛加入到反應(yīng)器中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，于室溫下反應(yīng)10 60分鐘；加入甲酸作為還原劑，于 70 100°C反應(yīng)2 5小時，升溫至100 120°C，反應(yīng)20 60分鐘，得到黃色黏稠狀液 體；將該黃色黏稠狀液體減壓蒸餾，除去過量的甲酸，殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體 即為目標(biāo)化合物；所述氨基酸與多聚甲醛、甲酸的摩爾比為1.0 2.0 5.0 1.0 3.4 5.0。所述氨基酸為L-蘇氨酸與L-絲氨酸。本發(fā)明的產(chǎn)物通過紅外，核磁共振氫譜，碳譜等證實了其結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明相對現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點1、本發(fā)明以多聚甲醛為甲基化試劑，以草酸為還原劑，根據(jù)Eschweiler-Clarke 原理，在過量甲酸存在下，甲醛與一級胺或二級胺反應(yīng)，生成N-甲基化的胺，通過還原胺化 法將L-蘇氨酸與L-絲氨酸選擇性的氮二甲基化，得到L-蘇氨酸與L-絲氨酸的氮二甲基 化衍生物。由于選擇適當(dāng)?shù)募谆噭?，還原劑，物料比，在反應(yīng)過程中無酯化、單甲基化及 季銨鹽生成。2、反應(yīng)過程簡單，原料廉價無毒，并且有較好的產(chǎn)率及選擇性。下面以L-蘇氨酸為例，通過具體實驗對制備氨基酸氮二甲基衍生物的反應(yīng)條件 進(jìn)行優(yōu)化。1.儀器與試劑1.1 儀器GKLPM-L053型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 FTS2000型紅外分光光度儀(KBr壓片)BrukeDRX400型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，D2O或DMSO為溶劑)X-4數(shù)字顯示顯微熔點測定儀型熔點儀1. 2 試齊[JL-蘇氨酸(98% )，L-絲氨酸(98% )，上海晶純試劑有限公司多聚甲醛(分析純)天津化學(xué)試劑有限公司甲酸(分析純)天津化學(xué)試劑有限公司無水乙醇(分析純)天津化學(xué)試劑有限公司2.實驗條件的優(yōu)化選擇L-蘇氨酸含有羥基，羧基和氨基三個官能團(tuán)，因此，他的N烷基化存在著與羥基的 競爭反應(yīng)，必需合理的控制反應(yīng)條件及反應(yīng)物的投料比，才能生成N，N-二甲基的蘇氨酸衍 生物。2. 1反應(yīng)物的量之比對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響根據(jù)Eschweiler-Clarke反應(yīng)，甲酸必須過量，為了減少單甲基化副產(chǎn)物的量，多 聚甲醛的量也必須過量，但過量太大，產(chǎn)率反而下降，如表1所示。表1反應(yīng)物的量之比對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響
權(quán)利要求
氨基酸氮二甲基化衍生物的制備方法，是將氨基酸與甲基化試劑多聚甲醛加入到反應(yīng)器中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，于室溫下反應(yīng)10～60分鐘；加入甲酸作為還原劑，于70～100℃反應(yīng)2～5小時，升溫至100～120℃，反應(yīng)20～60分鐘，得到黃色黏稠狀液體；將該黃色黏稠狀液體減壓蒸餾，除去過量的甲酸，殘留物用乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體即為目標(biāo)化合物；所述氨基酸與多聚甲醛、甲酸的摩爾比為1.0∶2.0∶5.0～1.0∶3.4∶5.0。
2.如權(quán)利要求1所述氨基酸氮二甲基化衍生物的制備方法，其特征在于所述氨基酸 為L-蘇氨酸與L-絲氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氨基酸氮二甲基化衍生物的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以多聚甲醛為甲基化試劑，以甲酸為還原劑，根據(jù)Eschweiler-Clarke原理，通過還原胺化法，將L-蘇氨酸與L-絲氨酸選擇性的轉(zhuǎn)變?yōu)槠涞谆苌铩Ｆ浣Y(jié)構(gòu)經(jīng)IR，1H NMR和13C NMR確證。反應(yīng)過程中無酯化、單甲基化及季銨鹽生成；反應(yīng)過程簡單，原料廉價無毒，并且有較好的產(chǎn)率及選擇性。
文檔編號C07B43/04GK101967076SQ20101028003
公開日2011年2月9日 申請日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者張虎, 石星麗, 路德待, 陳燕蝶, 雷自強(qiáng) 申請人:西北師范大學(xué)