專利名稱：一類含2,5-取代雜環(huán)基砜類衍生物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā) 明涉及化工和農(nóng)藥，具體技術(shù)是一類砜類衍生物及其合成方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
幾丁質(zhì)又名殼多糖，是由N-乙酰-D-葡萄糖胺聚合而成的均一多糖，廣泛存在于 昆蟲(chóng)、甲殼類硬殼、真菌細(xì)胞壁和一些綠藻中而不存在于植物和脊椎動(dòng)物中的物質(zhì)。幾丁質(zhì) 是絕大多數(shù)真菌(子囊菌、擔(dān)了菌和半知菌)細(xì)胞壁的主要成分，構(gòu)成細(xì)胞壁質(zhì)量的3% — 60%，處于絲狀真菌細(xì)胞壁最內(nèi)層，臨近質(zhì)膜，呈放射狀。幾丁質(zhì)與真菌菌絲的生長(zhǎng)關(guān)系密 切，是真菌菌絲尖端延長(zhǎng)部位的主要組分，幾丁質(zhì)被幾丁質(zhì)合成酶和幾丁質(zhì)酶所調(diào)節(jié)，幾丁 質(zhì)合成酶負(fù)責(zé)幾丁質(zhì)的合成，幾丁質(zhì)酶負(fù)責(zé)幾丁質(zhì)的降解。真菌出芽生殖過(guò)程中需要幾丁 質(zhì)酶降解子母細(xì)胞之間的隔以完成其生殖過(guò)程[Agric. Biol. Chem. 1990,54. 1333]。另外還 有研究表明在絲狀真菌的生長(zhǎng)中，幾丁質(zhì)和葡聚糖纖維同時(shí)在菌絲的頂端合成。而在成熟 的細(xì)胞壁中，多糖交叉連接，形成了幾丁質(zhì)葡聚糖混合纖維，還可能被其他多糖和蛋白質(zhì)層 覆蓋。因此，在菌絲頂端部分，裸露的幾丁質(zhì)鏈容易被幾丁質(zhì)酶水解，當(dāng)與β-1，3-葡聚糖 酶結(jié)合時(shí)，其作用尤為突出[Plant Physiol. 1988，88，936]。同時(shí)由于哺乳動(dòng)物機(jī)體的生命 代謝不需要幾丁質(zhì)代謝系統(tǒng)，故以幾丁質(zhì)酶作為靶標(biāo)的新型生物農(nóng)藥具有對(duì)人、畜無(wú)害的 優(yōu)點(diǎn)。隨著對(duì)幾丁質(zhì)和幾丁質(zhì)酶認(rèn)識(shí)的系統(tǒng)深入，人們發(fā)現(xiàn)任何能干擾幾丁質(zhì)生物合成 或沉積的物質(zhì)都會(huì)對(duì)真菌的正常生理活動(dòng)造成影響，以幾丁質(zhì)酶抑制劑作為新型殺蟲(chóng)劑、 抗真菌劑具有較大的開(kāi)發(fā)前景。最初的幾丁質(zhì)酶抑制劑是從微生物代謝產(chǎn)物中篩選出的，如阿洛菌素 (allosamidin)，后來(lái)人們對(duì)幾丁質(zhì)酶抑制劑與幾丁質(zhì)酶之間相互作用進(jìn)行了結(jié)構(gòu)學(xué)研究， 發(fā)現(xiàn)了化合物CI-4、argadin、argifin等與幾丁質(zhì)酶相互作用方式且闡明了作用的空間結(jié) 構(gòu)，這為人工設(shè)計(jì)幾丁質(zhì)酶抑制劑奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。然而，目前的幾丁質(zhì)酶抑制劑主要是來(lái)源有限、人工合成難度較大、大量生產(chǎn)成本 高的天然產(chǎn)物。因此，尋找易于控制、具有成藥性的合成幾丁質(zhì)酶抑制劑是開(kāi)發(fā)新農(nóng)藥的一砜類化合物具有廣譜生物活性，在醫(yī)藥方面具有抗結(jié)核、抗炎、抗增生、抗感染、抗 HIV-I ；在農(nóng)藥方面具有殺蟲(chóng)、抗菌、除草等生物活性。2007年本課題組以天然產(chǎn)物中篩選 出的先導(dǎo)化合物沒(méi)食子酸為起始原料，設(shè)計(jì)合成一系列新的含1，3，4_噁(噻)二唑基砜 (亞砜)衍生物，采用生長(zhǎng)速率法，以半夏立枯病原菌(R. solani)、小麥赤霉病菌(G. zeae)、 黃瓜灰霉病原菌(B. cinerea)、油菜菌核病菌(S. sclerotiorum)等土傳病害及遷徙性植物 病害為測(cè)試對(duì)象，對(duì)部分目標(biāo)化合物進(jìn)行了抑菌活性研究。發(fā)現(xiàn)部分目標(biāo)化合物的EC5tl值 在2. 9-23. 3 μ g/mL之間，具有很好的抑制活性。初步機(jī)理研究表明這類化合物能夠降低幾 丁質(zhì)的分解產(chǎn)物(N-乙酰葡萄糖胺)的含量，這說(shuō)明所得到的砜類化合物是潛在的幾丁質(zhì) 酶抑制劑。[Bioorg. Med. Chem. 2007,15, 3981 ；Bioorg. & Med. Chem. 2008,16, 3632.]。專利US 5166165報(bào)道系列化合物a在IOOppm濃度下對(duì)草莓灰霉病菌和黑星病菌具有較好的抑
制活性。
權(quán)利要求
1.一類含2，5-取代雜環(huán)基砜類衍生物，其特征是具有如下的通式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一類含2，5-取代雜環(huán)基砜類衍生物，其特征是上述C1-5烷 基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或新戊基；上述 C2-5的烯基是指乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基或新戊烯基； 上述C2-5的酯基為甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸丙酯基、乙酸甲酯基、乙酸乙酯基或乙酸 丙酯基；上述鹵原子為氟、氯或溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一類含2，5_取代雜環(huán)基砜類衍生物，其特征是已合成的化 合物包括1-1. 2-(甲基磺?；?-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑 1-2. 2-(乙基磺?；?-5-(3-硝基-4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑 1-3. 2-(甲基磺?；?-5-(2,4- 二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑 1-4. 2-(乙基磺?；?-5-(2，4- 二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑 1-5. 2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑 1-6. 2-(乙基磺?；?-5-苯基-1，3，4-噁二唑 1-7. 2-(甲基磺?；?-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑 1-8. 2-(乙基磺酰基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑 1-9. 2-(甲基磺?；?-5-(3,4- 二氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1-10. 2-(乙基磺?；?-5-(3,4- 二氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1-11. 2-(甲基磺酰基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1,3,4-噁二唑 1-12. 2-(乙基磺?；?-5- (2-三氟甲基苯基)-1，3，4-噁二唑 1-13. 2-(甲基磺?；?-5-(2,3,4-三氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1-14. 2-(乙基磺?；?-5-(2,3,4-三氟苯基)-1,3,4-噁二唑 1-15. 2-(甲基磺?；?-5-甲基-1，3，4-噁二唑 1-16. 2-(乙基磺?；?-5-甲基-1，3，4-噁二唑 1-17. 2-(甲基磺酰基)-5-甲氧基-1，3，4-噁二唑1-18.2-乙基磺?；?5-甲氧基-1，3，4-噁二唑1-19.2-甲基磺酰基-5-環(huán)己基-1，3，4-噁二唑1-20.2-乙基磺?；?5-環(huán)己基-1，3，4-噁二唑1-21.2-甲基磺酰基-5-(吡啶-3-基)_1，3，4-噁二唑1-22.2-乙基磺?；?5-(吡啶-3-基)_1，3，4-噁二唑1-23.2-甲基磺?；?5-(吡啶-4基)-1，3，4-噁二唑1-24.2-乙基磺?；?5-(吡啶-4基)-1，3，4-噁二唑1-25.2-甲基磺?；?5-(呋喃-2基)-1，3，4_噁二唑1-26.2-乙基磺酰基-5-(呋喃-2基)-1，3，4_噁二唑1-27.2-甲基磺酰基-5-(對(duì)氯芐基)_1，3，4-噁二唑1-28.2-乙基磺?；?5-(對(duì)氯芐基)_1，3，4-噁二唑II-1.2-甲基磺?；?5-(2,4- 二氯苯基)-1，3，4-噻二唑II-2.2-乙基磺?；?5-(2,4- 二氯苯基)-1，3，4-噻二唑II-3.2-甲基磺酰基-5-甲基-1，3，4-噻二唑11-4.2-乙基磺?；?5-甲基-1，3，4-噻二唑II-5.2-甲基磺酰基-5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑II-6.2-乙基磺?；?5-(4-氯苯基)-1，3，4-噻二唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的一類含2，5_取代雜環(huán)基砜類衍生物，其中優(yōu)選出具有 高活性的化合物為1-3. 2-(甲基磺?；?-5-(2,4- 二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑1-5. 2-(甲基磺?；?-5-苯基-1，3，4-噁二唑1-6. 2-(乙基磺?；?-5-苯基-1，3，4-噁二唑1-7. 2-(甲基磺?；?-5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑1-25. 2-(甲基磺?；?-5-(吡啶-4基)-1，3，4-噁二唑I-27.2-(甲基磺酰基)-5-(呋喃-2基)-1，3，4-噁二唑II-3.2-(甲基磺?；?-5-甲基-1，3，4-噻二唑。
5.按照權(quán)利要求1-3之一所述的一類含2，5_取代雜環(huán)基砜類衍生物的制備方法，其特 征是系列化合物I的制備工藝步驟和條件依次為(1)不同取代酸甲酯中間體的制備以不同的有機(jī)酸和無(wú)水甲醇為原料，在濃硫酸催 化下回流反應(yīng)6-10小時(shí)，減壓脫甲醇，飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)ph = 7后分液得到不同的甲 酸甲酯；(2)不同取代的甲酰胼中間體的制備以不同的甲酸甲酯溶于甲醇，然后緩慢加 40% -80%水合胼，回流反應(yīng)完全為止，冷卻后析出不同取代的甲酰胼；(3)2-巰基-5-取代-1，3，4-噁二唑中間體的制備以上述制備的甲酰胼和Κ0Η、二硫 化碳為原料，乙醇為溶劑，回流反應(yīng)完全，脫乙醇，調(diào)PH = 5得到2-巰基-5-取代-1，3， 4-噁二唑；(4)2-硫醚-5-取代-1，3，4-噁二唑中間體的制備以上述2-巰基-5-取代-1，3，4-噁 二唑?yàn)樵?，加氫氧化鈉水溶解后，與1-2被摩爾量的硫酸二甲(乙)酯反應(yīng)得到相應(yīng)的硫 醚化合物；(5)2-甲基(乙基)磺酰基-5-取代-1，3，4-噁二唑的制備以相應(yīng)的硫醚為原料，溶解 于冰醋酸中，2% -7%高錳酸鉀水溶液或者30%雙氧水氧化得到相應(yīng)的砜類化合物。
6.按照權(quán)利要求1-3之一所述的一類含2，5_取代雜環(huán)基砜類衍生物的制備方法，其特 征是系列化合物II的制備工藝步驟和條件依次為(1)不同取代酸甲酯中間體和甲酰胼中間體的制備和系列I化合物的制備工藝步驟和 條件相同；(2)不同酰胼基二硫代甲酸鉀中間體的制備取甲酰胼、無(wú)水乙醇，氫氧化鉀，攪拌溶 解后。室溫下滴加二硫化碳，快速攪拌證。抽濾，用無(wú)水乙醇洗滌，得白色固體。用甲醇重 結(jié)晶得中間體酰胼基二硫代甲酸鉀。(3)2-巰基-5-取代基-1，3，4-噻二唑中間體的制備在冰鹽水浴下，用移液管吸取硫 酸加入到三口圓底燒瓶中。在攪拌下加入上述鉀鹽，控溫<3°C。加完后，待全部固體溶解， 再攪拌90分鐘，然后將反應(yīng)物以細(xì)流狀慢慢倒入的冰水中，產(chǎn)物沉淀出來(lái)，抽濾，用適量水 洗滌，固體用10%氫氧化鈉溶液溶解，濾去不溶物再用鹽酸酸化，得白色固體。用乙醇和二 氯甲烷重結(jié)晶得無(wú)色針狀晶體2-巰基-5-取代基-1，3，4-噻二唑；(4)2-硫醚-5-取代-1，3，4-噻二唑中間體的制備以上述2-巰基-5-取代_1，3，4-噻 二唑?yàn)樵?，加氫氧化鈉水溶液溶解，1-2被摩爾量的硫酸二甲(乙)酯反應(yīng)得到相應(yīng)的硫 醚化合物；(5)2-甲基(乙基)磺?；?5-取代-1，3，4-噻二唑的制備以相應(yīng)的硫醚為原料，溶 解于冰醋酸中，2% -7%高錳酸鉀水溶液或者30%雙氧水氧化得到相應(yīng)的砜類化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的一類含2，5_取代雜環(huán)基砜類衍生物的用途，其特征是 用作防治農(nóng)作物病害。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的一類含2，5-取代雜環(huán)基砜類衍生物的用途，其特征是 用作防治農(nóng)作物土傳病害和遷徙性病害。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的含一類含2，5_取代雜環(huán)基砜類衍生物的用途，其特征 是用作防治植物土傳病害如立枯病、枯黃萎病和根腐病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中所述的含2-取代基-5-(2,4- 二氯苯基)-1，3，4-噁二唑類衍 生物的用途，其特征是化合物1-5. 2-(甲基磺?；?-5-苯基-1，3，4-噁二唑主要用于防治 辣椒枯萎病、半夏立枯病、棉苗立枯病、棉花枯萎病、水稻爛秧和死苗病。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的一類含2，5-取代雜環(huán)基砜類衍生物的用途，其特征 是化合物1-5. 2-(甲基磺酰基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑用作防治植物遷徙性病害如瘟病、 赤霉病、晚疫病、銹病、黑穗病、黃萎病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中所述的含2-取代基-5-(2,4- 二氯苯基)_1，3，4-噁二唑類衍 生物的用途，其特征是化合物1-5. 2-(甲基磺?；?-5-苯基-1，3，4-噁二唑主要用于防治 稻瘟病、小麥赤霉病、馬鈴薯晚疫病、小麥銹病、玉米絲黑穗病、棉花黃萎病。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3中所述的一類含2，5-取代雜環(huán)基砜類衍生物的用途，其特征是 用化合物1-5. 2-(甲基磺?；?-5-苯基-1，3，4-噁二唑處理真菌、真菌棲息地或需防治真 菌侵襲的材料、植物、區(qū)域、土壤、種子或空間。
全文摘要
本發(fā)明一類含2，5-取代雜環(huán)基砜類衍生物及其合成方法和應(yīng)用公開(kāi)了一種防治土傳病害和遷徙性病害的化合物-一類含2，5-取代雜環(huán)基砜類衍生物，由以下通式表示，通式中Z、X和R如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明介紹了一類含2，5-取代雜環(huán)基砜類衍生物的制備方法。本發(fā)明部分化合物對(duì)土傳病害和遷徙性病害及其他真菌病害具有較好的抑制活性，在藥劑濃度為50ppm時(shí)，化合物I-5對(duì)小麥赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、蘋果腐爛病菌的抑制率分別為100％、99.9％、100％，表現(xiàn)出良好防治植物病害活性。
文檔編號(hào)C07D285/125GK102079730SQ201010272710
公開(kāi)日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2010年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月6日
發(fā)明者何江, 宋寶安, 徐維明, 楊松, 潘昭喜, 胡德禹, 薛偉, 賀鳴, 陳卓 申請(qǐng)人:貴州大學(xué)