專利名稱：甾體化合物17α-酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)物質(zhì)的制備方法，具體涉及一種留體化合物17 α-酯的制備方法。
背景技術(shù)：
丁酸氫化可的松，英文名為Hydrocortisone Butyrate，化學(xué)名為11 β、17 α、 21-三羥基-孕甾-4-烯-3，20- 二酮-17 α - 丁酸酯。結(jié)構(gòu)式 丁酸氫化可的松屬于腎上腺皮質(zhì)激素藥物，具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種 藥理作用。其藥效中等，適合各種濕疹、皮炎、過敏性皮膚病，是一種適應(yīng)性很廣的外用藥。現(xiàn)有的丁酸氫化可的松的制備方法，大多通過17 α、21_環(huán)酯，經(jīng)水解得到產(chǎn)品， 能達(dá)到很高的收率水平。但是，如果水解所采用的水解試劑不同，所得到的水解產(chǎn)物中 17α-酯與21-酯的比例差別很大。例如，用硫酸水解可能造成17α-酯21-酯達(dá)到7 3 的水平。并且很多水解試劑都有10%左右的21-酯的產(chǎn)生，如日本專利JP60048998使用固 態(tài)的硅膠做水解試劑，日本專利JP56040700使用陽離子交換樹脂做水解試劑，都無法解決 反應(yīng)選擇性差而產(chǎn)生的雜質(zhì)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種留體化合物17 α-酯的制備方法，它可以 提高產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明留體化合物17 α-酯的制備方法的技術(shù)解決方案 為以具有17α，21_雙羥基留體化合物為原料，將原料溶解于環(huán)酯溶媒中，加入酯類 物質(zhì)，再加入催化劑，使之反應(yīng)制成環(huán)酯；將所制成的環(huán)酯溶解于水解溶劑中，加入定向試 劑，再加入水解試劑，水解成17 α -酯；所述留體化合物為氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、或倍他米松；所述環(huán)酯溶媒為二氧六環(huán)、或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亞砜中的一種；所述催化劑為對甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、或磺酸基水楊酸；所述酯類物質(zhì)為原丁酸三乙酯、原丁酸三甲酯、或七個碳以下原酯中的一種；所述水解溶劑為甲醇、或DMF、THF、丙酮中的一種；所述定向試劑為氯化銨水溶液；
所述水解試劑為三氯化鋁水溶液、或稀鹽酸、醋酸鹽緩沖劑、草酸、冰醋酸、三甲基 氯硅烷、PTS、PH值為3的緩沖劑中的一種。進(jìn)一步，本發(fā)明以氫化可的松為原料，經(jīng)環(huán)酯化、水解反應(yīng)制得17 α - 丁酸酯，制 備丁酸氫化可的松的化學(xué)反應(yīng)式如下 制備步驟如下第一步，將氫化可的松溶解在二氧六環(huán)中、或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亞砜中 的一種，加入原丁酸三乙酯、或原丁酸三甲酯、或七個碳以下原酯中的一種，再加入催化劑 PTS、或萘磺酸、苯磺酸、磺酸基水楊酸中的一種，制成環(huán)酯；第二步，將環(huán)酯用飽和碳酸氫鈉溶液中和，再水析得環(huán)酯；第三步，將環(huán)酯溶解于甲醇或DMF、THF、丙酮中，加入氯化銨水溶液，再加入水解試 劑，使之進(jìn)行選擇性水解反應(yīng)，制得17 α - 丁酸酯。所述氯化銨水溶液為飽和水溶液。本發(fā)明可以達(dá)到的技術(shù)效果是本發(fā)明采用二氧六環(huán)作環(huán)酯溶媒，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)結(jié)束后可全部回收套用， 彌補(bǔ)了環(huán)酯溶媒對環(huán)境的影響；同時氯化銨起到抑制劑的作用，使17α、21_環(huán)酯水解朝 17 α -酯水解轉(zhuǎn)移，促進(jìn)17 α -酯的轉(zhuǎn)化，減少21-酯的水解，從而提高水解轉(zhuǎn)化率，同時減 少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生，最終能夠有效提高產(chǎn)品的收率，按本發(fā)明生產(chǎn)可使17 α-酯產(chǎn)品的總 收率達(dá)到98%左右，21-酯雜質(zhì)可控制在3%以內(nèi)。本發(fā)明的方法具有選擇性水解的作用，能夠有效提高產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率，使產(chǎn)品收率 大幅提高，從而使此類留體藥物的制備能力得到大大提升。本發(fā)明成本低，效益高。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明留體化合物17 α-酯的制備方法，以具有17 α，21-雙羥基留體化合物(如 氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、倍他米松等類似物)為原料，將原料溶解于環(huán)酯 溶媒(如二氧六環(huán))中，加入原丁酸三乙酯(或原丁酸三甲酯、或七個碳以下原酯中的一種)，再加入催化劑(如對甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、或磺酸基水楊酸等)，使之反應(yīng)制成環(huán) 酯；將所制成的環(huán)酯溶解于水解溶劑(如甲醇)中，加入定向試劑(如氯化銨水溶液)，再 加入水解試劑(如三氯化鋁水溶液)，水解成17 α _酯。采用本發(fā)明制備丁酸氫化可的松，以氫化可的松(化合物1)為原料，經(jīng)環(huán)酯化、水 解反應(yīng)制得17 α - 丁酸酯(化合物3)，化學(xué)反應(yīng)式如下 第一步，將氫化可的松(化合物1)溶解于二氧六環(huán)中(或苯、甲苯、DMF、乙腈、二 甲基亞砜中的一種)，加入原丁酸三乙酯(或原丁酸三甲酯、或七個碳以下原酯中的一種)， 再加入催化劑對甲苯磺酸PTS (或萘磺酸、苯磺酸、磺酸基水楊酸中的一種)，制成環(huán)酯(化 合物2)；第二步，將環(huán)酯用飽和碳酸氫鈉溶液中和，再水析得環(huán)酯；第三步，將環(huán)酯溶解于甲醇(或二甲基甲酰胺DMF、四氫呋喃THF、丙酮中的一種溶 劑)，加入氯化銨飽和水溶液，再加入水解試劑三氯化鋁水溶液(或稀鹽酸、醋酸鹽緩沖劑、 草酸、冰醋酸、三甲基氯硅烷、PTS、PH值為3的緩沖劑中的一種)，進(jìn)行選擇性水解反應(yīng)，制 得17 a - 丁酸酯(化合物3)。以下的實(shí)施例可以進(jìn)一步說明本發(fā)明實(shí)施例1在200L環(huán)酯反應(yīng)罐中投入40L 二氧六環(huán)和4Kg氫化可的松，攪拌溶解10分鐘，調(diào) 溫至20°C，加入4. 4L原丁酸三乙酯，再加入40. OgPTS，攪拌2. 5小時。TLC顯示反應(yīng)完全。加熱升溫減壓濃縮到近干，加入20L飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘再加入160L 冰水，使充分?jǐn)嚢栌不?；待分散后看到?xì)小灰白色固體時，再靜置10小時左右。離心自來水充分洗滌，甩干得濕品重量6. IKgo將所得濕品投入300L水解罐 中，加入180L工業(yè)甲醇，調(diào)溫至20°C左右，攪拌溶清，加入20L氯化銨飽和水溶液，再將 50L0. 28%的三氯化鋁水溶液加入，在20°C條件下攪拌1. 5小時。TLC顯示反應(yīng)完全。開蒸汽加熱減壓濃縮至50L，加入200L自來水?dāng)嚢枥鋮s，靜置2小時后離心， 水充分洗滌，甩干后將料置于60°C烘干得粗品；用活性炭脫色精制后得丁酸氫化可的松 3. 92Kg，收率98. 1%,主要雜質(zhì)21-酯含量0. 32%。
實(shí)施例2在200L環(huán)酯反應(yīng)罐中投入40L 二氧六環(huán)和4Kg氫化可的松，攪拌溶解10分鐘，調(diào) 溫至20°C，加入4. 4L原丁酸三乙酯，再加入40. OgPTS，攪拌2. 5小時。TLC顯示反應(yīng)完全。加熱升溫減壓濃縮到近干，加入20L飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘再加入160L 冰水，使充分?jǐn)嚢栌不?；待分散后看到?xì)小灰白色固體時，再靜置10小時左右。離心自來水充分洗滌，甩干得濕品重量6. 2Kg。將所得濕品投入300L水解罐 中，加入180L工業(yè)甲醇，調(diào)溫至20°C左右，攪拌溶清，加入20L氯化銨飽和水溶液，再將 50L0. 28%的三氯化鋁水溶液加入，在20°C條件下攪拌1. 5小時。TLC顯示反應(yīng)完全。開蒸汽加熱減壓濃縮至50L，加入200L自來水?dāng)嚢枥鋮s，靜置2小時后離心， 水充分洗滌，甩干后將料置于60°C烘干得粗品；用活性炭脫色精制后得丁酸氫化可的松 3. 84Kg，收率96%，主要雜質(zhì)21-酯含量0. 27%0實(shí)施例3在200L環(huán)酯反應(yīng)罐中投入40L 二氧六環(huán)和4Kg氫化可的松，攪拌溶解10分鐘，調(diào) 溫至20°C，加入4. 4L原丁酸三乙酯，再加入40. OgPTS，攪拌2. 5小時。TLC顯示反應(yīng)完全。加熱升溫減壓濃縮到近干，加入20L飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘再加入160L 冰水，使充分?jǐn)嚢栌不?；待分散后看到?xì)小灰白色固體時，再靜置10小時左右。離心自來水充分洗滌，甩干得濕品重量6. IKgo將所得濕品投入300L水解罐 中，加入180L工業(yè)甲醇，調(diào)溫至20°C左右，攪拌溶清，加入20L氯化銨飽和水溶液，再將 50L0. 28%的三氯化鋁水溶液加入，在20°C條件下攪拌1. 5小時。TLC顯示反應(yīng)完全。開蒸汽加熱減壓濃縮至50L，加入200L自來水?dāng)嚢枥鋮s，靜置2小時后離心，水充 分洗滌，甩干后將料置于60°C烘干得粗品；用活性炭精制后得丁酸氫化可的松3. 88Kg，收 率97%，主要雜質(zhì)21-酯含量0.21%。本發(fā)明采用小倍量的二氧六環(huán)作閉環(huán)溶媒，在20°C左右條件下，與原丁酸三乙酯 及催化劑PTS作用生成環(huán)酯；在回收二氧六環(huán)后，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，再水析得環(huán) 酯，這樣能夠減小環(huán)酯在水析時水解的可能性。本發(fā)明所制成的環(huán)酯物在甲醇中全溶后，加入氯化銨飽和水溶液，能夠使環(huán)酯在 水溶液中的穩(wěn)定性大大提高，并且提高了 17 α-酯的轉(zhuǎn)化率，抑制了 21位酯的生成，同時氯 化銨作為電解質(zhì)可使小微粒的水解物在水析時充分析料，提高了粗品的產(chǎn)出率。本發(fā)明采用合適的溶劑來純化粗品，可有效隔除21-酯及其它雜質(zhì)，提高精制效率。本發(fā)明的方法中，環(huán)酯物溶解后，加入氯化銨飽和溶液，能夠選擇性抑制21位酯 的產(chǎn)生，提高17 α -酯的轉(zhuǎn)化率和粗品的產(chǎn)率。
權(quán)利要求
一種甾體化合物17α 酯的制備方法，其特征在于以具有17α，21 雙羥基甾體化合物為原料，將原料溶解于環(huán)酯溶媒中，加入酯類物質(zhì)，再加入催化劑，使之反應(yīng)制成環(huán)酯；將所制成的環(huán)酯溶解于水解溶劑中，加入定向試劑，再加入水解試劑，水解成17α 酯；所述甾體化合物為氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、或倍他米松；所述環(huán)酯溶媒為二氧六環(huán)、或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亞砜中的一種；所述催化劑為對甲苯磺酸、萘磺酸、苯磺酸、或磺酸基水楊酸；所述酯類物質(zhì)為原丁酸三乙酯、原丁酸三甲酯、或七個碳以下原酯中的一種；所述水解溶劑為甲醇、或DMF、THF、丙酮中的一種；所述定向試劑為氯化銨水溶液；所述水解試劑為三氯化鋁水溶液、或稀鹽酸、醋酸鹽緩沖劑、草酸、冰醋酸、三甲基氯硅烷、PTS、PH值為3的緩沖劑中的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的留體化合物17α -酯的制備方法，其特征在于以氫化可的 松為原料，經(jīng)環(huán)酯化、水解反應(yīng)制得17 α-丁酸酯，制備丁酸氫化可的松的化學(xué)反應(yīng)式如 下 制備步驟如下第一步，將氫化可的松溶解于二氧六環(huán)、或苯、甲苯、DMF、乙腈、二甲基亞砜中的一種， 加入原丁酸三乙酯、或原丁酸三甲酯、或七個碳以下原酯中的一種，再加入催化劑PTS、或萘 磺酸、苯磺酸、磺酸基水楊酸中的一種，制成環(huán)酯；第二步，將環(huán)酯用飽和碳酸氫鈉溶液中和，再水析得環(huán)酯；第三步，將環(huán)酯溶解于甲醇或DMF、THF、丙酮中，加入氯化銨水溶液，再加入水解試劑， 使之進(jìn)行選擇性水解反應(yīng)，制得17 α - 丁酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體化合物17 α -酯的制備方法，其特征在于所述氯 化銨水溶液為飽和水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甾體化合物17α-酯的制備方法，以具有17α，21-雙羥基甾體化合物為原料，將原料溶解于環(huán)酯溶媒中，加入酯類物質(zhì)，再加入催化劑，使之反應(yīng)制成環(huán)酯；將所制成的環(huán)酯溶解于水解溶劑中，加入定向試劑，再加入水解試劑，水解成17α-酯。所述甾體化合物為氫化可的松、潑尼松龍、潑尼松、地塞米松、或倍他米松。本發(fā)明的方法具有選擇性水解的作用，能夠有效提高產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率，使產(chǎn)品收率大幅提高，從而使此類甾體藥物的制備能力得到大大提升。
文檔編號C07J5/00GK101891797SQ201010226150
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者許東新 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司