專利名稱：白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)藥工程技術(shù)領(lǐng)域的化合物及其制備和應(yīng)用方法，具體是一種含Combretastin A-4結(jié)構(gòu)的白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應(yīng)用方法。
背景技術(shù)：
CombretastinA-4(CA4)是一種從植物中分離提出的天然產(chǎn)物。Petti和他的同事們在1982年從非洲矮樹中分離得到，在活性篩選中發(fā)起其對小鼠的P388細胞有明顯的抑制作用。隨后的分子生物學(xué)研究，闡明CA4與秋水仙堿、鬼臼毒素有類似的結(jié)構(gòu)，且都與微管蛋白的α亞基作用，使微管蛋白失活。一般來說CA4可以阻礙細胞分裂時期紡錘絲的形成，使染色體無法遷移到兩端的紡錘體，使細胞不能正常分裂，被抑制在Go期。但CA4水溶性差，限制了其成為藥物的可能性。目前，對CA4衍生物的研究仍方興未艾?，F(xiàn)在已有了其明確的構(gòu)效關(guān)系，CA4的順式結(jié)構(gòu)是必要結(jié)構(gòu)，A環(huán)上3，4，5_三甲氧基是其活性的必要基團，另一側(cè)芳環(huán)上的羥基是與微管蛋白α亞基的氧原子形成氫鍵。因此近年對CA4類似物的制備都保留了以上的活性基團，多針對雙鍵進行修飾，以保持兩芳環(huán)的順式的空間構(gòu)型。 在這些類似物中，學(xué)者們找到了不少有潛在活性的分子。但現(xiàn)在進入臨床研究的還是CA4 的磷酸鹽，改善其水溶性的分子。OXigene公司已經(jīng)完成了 CA4和其他抗癌藥物的二期臨床的研究，并申請且開始招募三期臨床試驗。白藜蘆醇自1940年被日本學(xué)者從毛葉藜蘆的根部提取作為“植物毒素”被發(fā)現(xiàn)， 到1967年確定結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)為多酚類化合物。最初這個階段科學(xué)界對其的研究很少。轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在1989年國際衛(wèi)生組織對心血管疾病調(diào)查的一個報告中，此報告調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，法國人攝入脂肪蛋白和消耗雪茄遠遠高于其他英美國家，但法國人心血管疾病的發(fā)病率卻比其他國家低了 20% 30%。此外，在不久之后的1992年又有科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)是紅酒中的白藜蘆醇起到心血管保護作用。自此，全球的研究學(xué)者掀起了對白藜蘆醇的研究高潮。從義土上可查的白藜蘆醇文獻就可以看出，數(shù)量在1992年這個拐點后呈直線上升的趨勢。其中尤以1997年，在國際知名雜志《SCIENCE》第275期218頁上，Meishiang Jang等學(xué)者發(fā)表了以《降低癌癥發(fā)生的白藜蘆醇，葡萄中的天然產(chǎn)物》(Cancer Chemopreventive Activity of Resveratrol，a Natural ProductDerived from Grapes)為題的實驗性文章。他們在白藜蘆醇對小鼠皮膚癌的抑制作用的研究中，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對小鼠皮膚癌細胞的抑制率在不同的濃度下分別可以達到68^,81^,76%和98%。且他們還發(fā)現(xiàn)能有效地降低患皮膚癌小鼠的幾率。這個實驗結(jié)論又揭開了白藜蘆醇抗腫瘤作用研究的新高潮。隨著大量分子生物學(xué)研究的不斷深入，白藜蘆醇可能作用的靶點陸續(xù)被報道，但學(xué)者們都沒能揭示白藜蘆醇是如何作用在人體內(nèi)的哪個或多個靶點，且以什么方式結(jié)合和作用機制。因此，白藜蘆醇衍生物的設(shè)計是五花八門，同樣對制備的衍生物的活性研究也是多種多樣，但目前白藜蘆醇主要的研究還是集中在抗氧化，抗腫瘤，抗糖尿病等方面。作為候選藥物，白藜蘆醇還處在初期臨床試驗中。作為保健品，白藜蘆醇已有市場化產(chǎn)品；作為化妝品，在2009初，世界知名化妝品都推出了各自以白藜蘆醇為添加成分的系列化妝品。不管白藜蘆醇作為化妝品、保健品和藥物，都具有很好的市場前景。 近年來，從天然植物，如龍腦香科、買麻藤科、豆科植物中科學(xué)家們分離提取出了白藜蘆醇的二聚，三聚或者多聚化合物。在這些聚合物的活性研究中發(fā)現(xiàn)了其中不乏有比白藜蘆醇更好的抗氧化和抗腫瘤的活性的化合物。當中研究比較多的就是白藜蘆醇二聚體 ε -Viniferin 的研究。其中，Anna-Kristina Marel 等學(xué)者在 2008 年的《Molecular Nutrition&Food Research))第52期538頁發(fā)表了《反式白藜蘆醇類似物在人結(jié)腸癌細胞增殖和細胞周期的抑制作用》inhibitory effects of trans-resveratrol analogs molecules on the proliferation and the cell eyeleprogression of human colon tumoral cells)。文章中報道了在白藜蘆醇與ε-Viniferin對結(jié)腸癌細胞的抑制實驗中發(fā)現(xiàn)，兩者都能使細胞停留在細胞分裂間期，抑制癌細胞分裂增殖，達到抑制腫瘤生長的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應(yīng)用方法，通過分析研究已報到過的有關(guān)白藜蘆醇及其衍生物的抗腫瘤活性和構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計并制備得到一系列Combretastin Α-4與白藜蘆醇聚合的新型結(jié)構(gòu)衍生物。通過初步抗腫瘤藥理試驗確認所制備的新化合物具有針對人子宮頸癌細胞(Hela cell)特異專一性的腫瘤抑制活性。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種白藜蘆醇二聚體衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種白藜蘆醇二聚體衍生物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇二聚體衍生物的應(yīng)用，其特征在于，用于抑制人乳腺癌MCF-7細胞、人前列腺癌DU-145細胞、人骨肉瘤U20S細胞以及人子宮頸癌Hela 細胞的增長。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇二聚體衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟第一步、制備4-甲基鄰碘苯甲醚將對甲酚溶于甲醇后加入碘化鈉和氫氧化鈉后制成懸濁液并將次氯酸鈉溶液滴加入懸濁液中進行反應(yīng)后得到粗品4-甲基鄰碘苯甲酚，將粗品4-甲基鄰碘苯甲酚溶于溶于丙酮后加入碳酸鉀，加入碘甲烷后回流得到4-甲基鄰碘苯甲醚；第二步、制備5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3碘苯并呋喃2. 1)將4-甲基鄰碘苯甲醚、氯化鈀三苯膦和碘化亞銅依次溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺中并依次加入三乙胺攪拌和對甲氧基苯乙炔，經(jīng)加熱反應(yīng)及硅膠柱分離后，得到白色的固體2，4’ -二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔；2.2)將2，4’ - 二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔溶于甲醇后依次加入碳酸氫鈉和碘并攪拌過夜后采用硅膠柱分離，得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-3碘苯并呋喃；第三步、制備3，5- 二甲氧基苯乙烯3.1)將3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯溶于無水四氫呋喃后滴加至四氫鋁鋰的無水四氫呋喃懸濁液中反應(yīng)得到3，5_ 二甲氧基芐醇，再將3，5_ 二甲氧基芐醇溶于無水二氯甲烷中并依次加入乙酸鈉和氯鉻酸吡啶，反應(yīng)得到3，5_ 二甲氧基苯甲醛；3. 2)將叔丁醇鉀加入到三苯基磷碘甲烷的無水四氫呋喃溶液中攪拌后滴加3，5_ 二甲氧基苯甲醛的無水四氫呋喃溶液，待反應(yīng)結(jié)束后采用硅膠柱分離，得到無色油狀的液體3， 5-二甲氧基苯乙烯；第四步、制備2- (4-甲氧基苯基)-5-甲基-3 [3-(3，5- 二甲氧基苯基)乙烯基]苯并呋喃將5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)_3碘苯并呋喃、醋酸鈀以及三水合磷酸三鉀依次溶于 N，N 二甲基乙酰胺中并加入3，5_ 二甲氧基苯乙烯加熱反應(yīng)后，采用硅膠柱分離，得到白色的固體2- -甲氧基苯基)-5-甲基-3[3-(3，5-二甲氧基苯基)乙烯基]苯并呋喃。
全文摘要
一種醫(yī)藥工程技術(shù)領(lǐng)域的含Combretastin A-4結(jié)構(gòu)的白藜蘆醇二聚體衍生物及其制備和應(yīng)用方法，通過分析研究已報到過的有關(guān)白藜蘆醇及其衍生物的抗腫瘤活性和構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計并制備得到一系列Combretastin A-4與白藜蘆醇聚合的新型結(jié)構(gòu)衍生物。通過初步抗腫瘤藥理試驗確認所制備的新化合物具有針對癌細胞有廣譜的腫瘤抑制活性。
文檔編號C07D307/80GK102180846SQ201010204620
公開日2011年9月14日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月22日
發(fā)明者傅磊, 劉文陸, 姜發(fā)琴, 張偉, 蔣璽臻, 謝東升 申請人:上海交通大學(xué)