專(zhuān)利名稱(chēng)：地棘蛙素及其類(lèi)似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文發(fā)明涉及一種生物堿或其類(lèi)似物的制備方法，具體地說(shuō)，涉及一種地棘蛙素 (Epibatidine)或其類(lèi)似物的制備方法。
背景技術(shù)：
地棘蛙素(Epibatidine)是一種高效非鴉片型鎮(zhèn)痛劑和尼古丁乙酰膽堿受體的 興奮劑，其存在于美洲厄瓜多爾產(chǎn)毒蛙Epipedobates tricolor的表皮中，在自然界中含量 極 低(由750只毒蛙僅能分離獲得不足1毫克的地棘蛙素)。出色的生物活性及稀缺性，使 化學(xué)合成地棘蛙素備受化學(xué)家們的關(guān)注。Nilantha S. Sirisoma等報(bào)道了一種地棘蛙素的制備方法，其合成策略是 以1，3_環(huán)己二烯為起始原料，歷經(jīng)十三步可獲得地棘蛙素的消旋體，總收率為13% (Tetrahedron Letters,1998，39,2059-2062)。Bary Μ. Trost等揭示了一種光學(xué)純地棘蛙素的制備方法(Tetrahedron Letters, 1996，37，7485-7487)，在其中較為關(guān)鍵的一步(順_3，6- 二苯甲酸基-環(huán)己烯-2與吡啶錫 烷的偶聯(lián)反應(yīng))中使用了貴金屬鈀(Pd)為催化劑。如此，不僅增加了制備成本，且可能由 于金屬的殘留污染產(chǎn)物。Aggarwal等報(bào)道了用芳基碘鹽作為芳基化試劑合成光學(xué)純地棘蛙素的方法，其合 成策略是以硅醚保護(hù)的對(duì)羥基環(huán)己酮出發(fā)，用手性堿試劑進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)去對(duì)稱(chēng)化的吡啶鹽 芳基化得到吡啶母環(huán)(Angew. Chem. Intern. Ed. 2005，44，5516-5519)，其手性堿試劑需要經(jīng) 多步反應(yīng)制備。如此增加了反應(yīng)難度，路線(xiàn)不簡(jiǎn)潔。綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要一種合成路線(xiàn)簡(jiǎn)潔、制備成本低廉及總收率較高的地 棘蛙素的制備方法

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種合成路線(xiàn)簡(jiǎn)潔、制備成本低廉及總收率較高的光學(xué) 純地棘蛙素或其類(lèi)似物的制備方法。本發(fā)明所要制備的地棘蛙素或其類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)如式1所示
R2
砂， 1式1中，R1為鹵素(F、Cl、Br或I)，R2, R3和R4分別獨(dú)立選自氫(H)、C1 C6烷 基、C1 C6全氟烷基、C1 C6烷氧基、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)或芳環(huán)基中一種。本發(fā)明所說(shuō)制備光學(xué)純地棘蛙素或其類(lèi)似物的方法，其主要步驟是以吡啶衍生物(其結(jié)構(gòu)如式2所示)和5-硝基戊酮-2 (式3所示化合物)為起始原料，依次經(jīng)Henry 反應(yīng)、消除反應(yīng)、分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)、不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)、羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐纂x去基 團(tuán)反應(yīng)、硝基還原反應(yīng)、分子內(nèi)氨基關(guān)環(huán)反應(yīng)和異構(gòu)化(構(gòu)型轉(zhuǎn)化)后得目標(biāo)物(地棘蛙素 或其類(lèi)似物)。具體合成策略如下 其中R5為 Br 或-OSO2CH3。即將式2所示化合物與式3所示化合物經(jīng)Henry反應(yīng)，得式4所示化合物；式4 所示化合物無(wú)需純化直接進(jìn)行消除反應(yīng)，得式5所示化合物；在有氨基酸和苯甲酸、取代苯 甲酸或冰醋酸存在條件下，式5所示化合物經(jīng)分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)，得式6所示 化合物；式6所示化合物經(jīng)NaBH4或NaBH4/TarB-H不對(duì)稱(chēng)還原，得式7所示化合物；將式7 所示化合物中羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐纂x去基團(tuán)(如Br或-OSO2CH3等)，得式8所示化合物；式8所 示化合物經(jīng)(硝基)還原反應(yīng)，得式9所示化合物；式9所示化合物經(jīng)分子內(nèi)氨基關(guān)環(huán)反 應(yīng)，得式10所示化合物；在堿性條件下，式10所示化合物經(jīng)異構(gòu)化后得目標(biāo)物(式1所示 化合物)。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案中，R1為Cl或Br ;R2，R3和R4分別獨(dú)立選自H、C1
C3烷基、C1 C3全氟烷基或C1 C3烷氧基中一種。
更優(yōu)選的R2, R3和R4分別獨(dú)立選自H、C1 C3烷基或C1 C3烷氧基中一種。最佳的R2，R3和R4均為H。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案中，在所述的Henry反應(yīng)中所用的堿是KF、KF/ Al2O3或三乙胺等有機(jī)堿。在本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案中，在所述的消除反應(yīng)(化合物4至化合物5)中所 用的消除試劑為醋酐(Ac20)、三乙胺(Et3N)或N，N-二甲基吡啶(DMAP)，化合物4與消除試 劑的摩爾比為1 (1 1.3)。在本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選技術(shù)方案中，在所述的分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)中， 式5所示化合物與氨基酸的摩爾比是1 (0.1 0.2)，式5所示化合物與苯甲酸、取代苯 甲酸或冰醋酸的摩爾比1 (0. 1 1)； 所說(shuō)的氨基酸為脯氨酸或色氨酸；所說(shuō)的取代苯甲酸是對(duì)甲氧基苯甲酸、鄰甲 氧基苯甲酸、間甲氧基苯甲酸、2，4_ 二甲氧基苯甲酸、2，5_ 二甲氧基苯甲酸、3，4_ 二甲氧 基苯甲酸、2，4，6-三甲氧基苯甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2，4，6-三甲氧基苯甲酸、對(duì)羥 基苯甲酸、對(duì)硝基苯甲酸、對(duì)甲基苯甲酸、鄰甲基苯甲酸、間甲基苯甲酸、2，6_ 二甲氧基苯甲 酸、3，5_ 二甲氧基苯甲酸或2，3_ 二甲氧基苯甲酸。本發(fā)明的主要特點(diǎn)在于合成路線(xiàn)簡(jiǎn)潔、各步反應(yīng)條件溫和、避免采用貴金屬為催 化劑(如此，不僅降低了制備成本，而且避免產(chǎn)物被金屬“污染”)和總收率不低于20%。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。 本發(fā)明的保護(hù)范圍不受所舉之例的限制。在下列實(shí)施例中所說(shuō)的室溫是20°C 25°C。實(shí)施例1(1)化合物5a (式5所示化合物，其中R1為Cl ;R2，R3和R4均為H，下同)的制備取1. 41g，(IOmmol)化合物2a (R1為Cl ;R2，R3和R4均為H)溶于20ml異丙醇與四 氫呋喃(ν/ν = 3/1)混合溶液中，加入化合物3(1. 31g，lOmmol)，氟化鉀(0. 23g，5mmol)，室 溫?cái)嚢柚辽?4小時(shí)。向該反應(yīng)液加入少量的水，減壓旋干有機(jī)溶劑。乙酸乙酯萃取水相， 分液，有機(jī)相分別用飽和氯化鈉洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓除去溶劑，得黃色油狀液 2. 72g化合物4a，收率接近100 %。將2. 72g粗品化合物4a溶于90ml 二氯甲烷中，加入N，N-二甲基吡啶(0. 24g， 2mmol)，醋酸酐(1. 12g，llmmol)，室溫反應(yīng)至少18小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，有機(jī)相依 次用飽和碳酸鈉洗，飽和食鹽水洗，然后通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓旋干有機(jī)溶劑， 濃縮物經(jīng)300-400目硅膠色譜柱純化得化合物5a (黃色固體)1. 90g,收率76%。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 46 (d, J = 2. OHz, 1H) ,8. 01 (s, 1H), 7. 82 (dd, Jl = 2. 4Hz, J2 = 8. OHz, 1Η), 7. 47 (d, J = 8. 8Hz，1Η)，3. 08 (t，J = 6. 8Ηζ,2Η) ,2. 84 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，2· 21(s，3H).13C NRM(400MHz, CDCl3) δ 205. 8，152. 9，152. 4，150. 4，138. 8，129. 6，127. 0， 124. 7,40. 6,29. 8,21. 4.(2)化合物 6a(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制備
將化合物5a (1. 27g，5mmol)溶于150ml 二甲亞砜中，再加入冰醋酸(120mg， 2mmol)，脯氨酸(230mg，2mmol)，室溫反應(yīng)至少12小時(shí)。減壓蒸除大部分二甲亞砜，剩余物 用水稀釋?zhuān)宜嵋阴ポ腿∷?，分液，有機(jī)相分別用飽和氯化鈉洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾減 壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物通過(guò)硅膠柱層析得化合物6a(白色固體)1. Olg,收率79%。[ α ] D = 26. 0(c = 0. 38，CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 32 (d, J = 2· 4Hz，1Η)，7· 57 (dd，J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，7· 35 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，5· 15-5. 04 (m, 1Η)，3· 77-3. 70 (m, 1Η)，2· 73-2. 46 (m, 6Η).13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 204. 0，151. 5，148. 6，137. 3，132. 6，124 . 8,87. 4,45. 0， 43. 8,37. 9,29. 6.(3)化合物 7a(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制備在0°C條件下，將化合物6a (150mg，0. 6mmol)，溶于2ml四氫呋喃中，加入 2mlTarB-H(0. 5M)，攪拌30分鐘后再加入硼氫化鈉(44mg，1. 2mmol)反應(yīng)至少2小時(shí)。滴加 稀鹽酸淬滅反應(yīng)，加入330mg氫氧化鈉攪拌1小時(shí)，二氯甲烷萃取，分液，有機(jī)相再分別用飽 和食鹽水洗，然后能過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾減壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物柱層析純化得化合 物 7a(白色固體)149mg，產(chǎn)率96%。[ α ]D = 18. 5 (c = 0. 6，CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 27 (s, 2H), 7. 54 (d, J = 8· 0Hz，1Η)，7· 31 (d，J = 8. 4Hz, 1Η)，4. 64-4. 58 (m, 1Η)，3. 95-3. 89 (m, 1Η)，3. 35-3. 29 (m, 1Η)，2. 48-2. 44 (m, 1H)， 2. 27-2. 20 (m, 4H)，1. 67-1. 54 (m, 2H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 150. 9，148. 7，137. 4，134. 0，124. 6,89. 2,68. 3,42. 9， 40. 6,32. 8,29. 8.(4)化合物 8a(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制備在冰浴條件下，將化合物7a(256mg，Immo 1)溶于15mg無(wú)水二氯甲烷中，再依次加 入三乙胺(121mg, 1. 2mmol)，甲磺酰氯(137mg, 1. 2mmol)，反應(yīng)至少45分鐘。加入飽和氯化 銨溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相再分別用飽和食鹽水洗， 然后通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾減壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物柱層析純化得化合物8a(白色 泡狀固體)315mg，產(chǎn)率:94%0 [α ]D = 11. 5(c = 1，CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 27 (d, J = 2. 4Hz, 1H), 7. 53 (dd, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, 1H) ,7. 31 (d, J = 8. OHz，1H), 4. 87-4. 80 (m, 1H) ,4. 68-4. 62 (m, 1H)，3. 41-3. 34 (m, 1H)，3. 05 (s，3H)，2. 54-2. 42 (m, 3H)，2. 16-2. 13 (m, 1H)，1. 96-1. 80 (m, 2H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 151. 3，148. 7，137. 4，132. 9，124. 7,88. 0,76. 4,42. 7， 38. 7,37. 8,30. 3,29. 3.(5)化合物 IOa(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制備將化合物8a (262mg, 0. 78mmol)溶于5ml冰醋酸，加入鋅粉(1. 9g，29mmol)，室溫反 應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗，濾液用飽和食鹽水洗，分液，有機(jī)相用 碳酸鉀干澡，過(guò)濾減壓除去有機(jī)溶劑得化合物9a (黃色油狀液)238mg,收率100 %。粗品化合物9a(138mg，0. 45mmol)溶于30ml無(wú)水氯仿中，加熱回流反應(yīng)65小時(shí)。 有機(jī)相用飽和碳酸鈉溶液洗，分液，水相用氯仿萃取，分液，合并有機(jī)相。有機(jī)相再用飽和 氯化鈉洗，經(jīng)無(wú)水碳酸鉀干燥，過(guò)濾減壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物IOa (黃色油狀液)74mg，產(chǎn)率78% 0 [α ]D = -7. 7(c = 0. 6, CH2Cl2).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 25 (d, J = 1. 6Hz, 1H), 7. 47 (dd, J1 = 2. OHz, J2 = 8. OHz, 1H)，7· 27 (d, J = 6. 4Hz, 1H)，3. 61-3. 77(m，2H)，3· 35-3. 29 (m, 1H)，2. 16-2. 09 (m, 1H)，1. 67-1. 65 (m, 1H)，1. 51 (dd, J1 = 5. 6Hz, J2 = 12. 8Hz, 1H)，1. 44-1. 37 (m, 3H) ·13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 149. 5，149. 3，138. 4，135. 1,123. 8,61. 2,57. 7,44. 1， 34. 3,30. 4,23. 6.(6)化合物 la(R1 = Cl，R2 = H，R3 = H，R4 = H)的制備將130mg化合物10a(130mg，0. 62mmol)溶于20ml無(wú)水叔丁醇中，室溫下加入叔 丁 醇鉀(210mg, 1. 86mmol)，回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，補(bǔ)加叔丁醇鉀(210mg, 1. 86mmol)，繼續(xù) 回流反應(yīng)2天。向反應(yīng)液加入水，減壓除去有機(jī)溶劑，剩余物用氯仿萃取(25ml X 3)，分液， 合并有機(jī)相。有機(jī)相再分加用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物 經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物Ia(黃色油狀液)65mg，產(chǎn)率50%。[ α ]D = -6. 0 (c = 0. 6， CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 26 (d, J = 2· 4Hz，1Η)，7· 77 (dd，J1 = 2. OHz, J2 = 8. OHz, 1Η)，7. 27 (d, J = 7. 2Hz, 1Η)，3. 61-3. 77 (m, 1Η)，3. 56 (s, 1Η)，2. 79 (dd, Jl = 6. OHz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，1. 97-1. 94 (m, 1Η)，1. 65-1. 56 (m, 5H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 148. 8，148. 5，141. 1,137. 8，123. 8,62. 8,56. 7,44. 1， 40. 1,31. 4,30. 3。實(shí)施例2(1)化合物5b (式5所示化合物，其中R1為Br ;R2，R3和R4均為H，下同)的制備取1. 41g (IOmmol)化合物2b (R1為Br ；R2, R3和R4均為H)溶于20ml異丙醇與四 氫呋喃(ν/ν = 1/1)混合溶液中，加入化合物3(1. 31g，10mmol)，三乙胺(1. Olg, IOmmol), 室溫?cái)嚢柚辽?0小時(shí)。向反應(yīng)液中加入少量的水，減壓旋干有機(jī)溶劑。乙酸乙酯萃取水 相，分液，有機(jī)相分別用飽和氯化鈉洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓除去溶劑，得黃色油狀 液2. 72g化合物4b，收率接近100%。將2. 72g粗品化合物4b溶于90ml 二氯甲烷中，加入N，N-二甲基吡啶(0. 48g， 4mmol)，醋酸酐(1. 12g，llmmol)，室溫反應(yīng)至少20小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，有機(jī)相依 次用飽和碳酸鈉洗，飽和食鹽水洗，然后通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓旋干有機(jī)溶劑， 濃縮物經(jīng)300-400目硅膠色譜柱純化得化合物5b (黃色固體)2. 25g，收率90%。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 45 (d，J = 2. 0Hz，1H)，8· 02 (s，1H)，7· 82 (dd，J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. OHz, 1Η) ,7. 46 (d, J = 8. 8Hz，1Η)，3. 08 (t，J = 6. 8Hz，2Η)，2. 86 (t，J = 8. 0Ηζ，2Η)，2. 23(s，3H).13C NRM(400MHz, CDCl3) δ 205. 8，152. 8，152. 5，150. 4，138. 8，129. 6，127. 1， 124. 7,40. 6,29. 8,21. 5.(2)化合物 6b (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制備將化合物5b (1. 49g，5mmol)溶于150ml 二甲亞砜中，再加入苯甲酸(224mg， 2mmol)，脯氨酸(115mg，lmmol)，室溫反應(yīng)至少10小時(shí)。減壓蒸除大部分二甲亞砜，剩余物 用水稀釋?zhuān)宜嵋阴ポ腿∷?，分液，有機(jī)相分別用飽和氯化鈉洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾減 壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物通過(guò)硅膠柱層析得化合物6b (白色固體)1. 27g，收率85%。[ α ]D = 36. 5(c = 0. 6，CHCl3).1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 34 (d, J = 2. 8Hz，1H)，7· 60 (dd，J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，7· 36 (d, J = 8. OHz，1Η)，5· 15-5. 07 (m, 1Η)，3· 77-3. 70 (m, 1Η)，2· 73-2. 46 (m, 6Η).13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 204. 1，151. 6，148. 4，137. 6，132. 5，124. 8,87. 6,45. 1， 43. 6,37. 8,29. 5。(3)化合物 7b (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制備 在0°C條件下，將化合物6b (150mg, 0. 5mmol)，溶于2ml四氫呋喃中，加入 2mlTarB-H(0. 5M)，攪拌30分鐘后再加入硼氫化鈉(38mg，1. Ommo 1)反應(yīng)至少2小時(shí)。滴加 稀鹽酸淬滅反應(yīng)，加入330mg氫氧化鈉攪拌1小時(shí)，二氯甲烷萃取，分液，有機(jī)相再分別用飽 和食鹽水洗，然后能過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾減壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物柱層析純化得化合 物7b (白色固體)135mg，產(chǎn)率90%01H NMR (400MHz, CDCl3) 8. 26 (d, J= 1. 6Hz，1H)，7· 48-7. 41 (m，2H)，4· 64-4. 58 (m， 1Η)，3. 96-3. 90 (m, 1H)，3. 34-3. 27 (m, 1H)，2. 50-2. 45 (m, 1H)，2. 29-2. 23 (m, 2H)， 2. 17-2. 06 (m, 1H)，1. 71-1. 52 (m, 2H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 151. 0，148. 8，137. 6，134. 1,124. 7,89. 4,68. 1,42. 7， 40. 7,32. 9,29. 7.(4)化合物 8b (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制備在冰浴條件下，將化合物7b(90mg，0. 3mmol)溶于5mg無(wú)水二氯甲烷中，再依次加 入三乙胺(50mg，0. 36mmol)，甲磺酰氯(41mg，0. 36mmol)，反應(yīng)至少45分鐘。加入飽和氯化 銨溶液淬滅反應(yīng)，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相再分別用飽和食鹽水洗， 然后通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾減壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物柱層析純化得化合物8b (白色 泡狀固體)80mg，產(chǎn)率71%01H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8· 28 (s，1H)，7· 49 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 44-7. 42 (m，1H)， 4. 88-4. 82 (m, 1H)，4. 67-4. 60 (m, 1H)，3. 41-3. 34 (m, 1H)，3. 07 (s,3H)，2. 58-2. 47 (m, 3H)， 2. 22-2. 11 (m, 1H)，1. 96-1. 82 (m, 2H).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 151. 1，148. 7，137. 5，132. 8，124. 6,88. 1,76. 5,42. 8， 38. 6,37. 9,30. 2,29. 4.(5)化合物 IOb (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制備將化合物8b (76mg, 0. 2mmol)溶于5ml冰醋酸，加入鋅粉(390g，6mmol)，室溫反應(yīng) 1小時(shí)。反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗，濾液用飽和食鹽水洗，分液，有機(jī)相用碳 酸鉀干澡，過(guò)濾減壓除去有機(jī)溶劑得化合物9b (黃色油狀液)70mg,收率100%。粗品化合物9b(70mg，0. 2mmol)溶于15ml無(wú)水氯仿中，加熱回流反應(yīng)65小時(shí)。有 機(jī)相用飽和碳酸鈉溶液洗，分液，水相用氯仿萃取，分液，合并有機(jī)相。有機(jī)相再用飽和氯 化鈉洗，經(jīng)無(wú)水碳酸鉀干燥，過(guò)濾減壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物 IOb (黃色油狀液)38mg，產(chǎn)率:76%0 [α ]D = -14. 8 (c = 0. 12，CH2Cl2).1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 25 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7· 46 (d，J = 8·4Ηζ，1Η)， 7. 39 (dd, J1 = 2. 4Hz, J2 = 8. OHz，1H)，3. 92-3. 88 (m, 2H)，3. 44-3. 42 (m, 1H)，2. 28-2. 20 (m, 1H)，1. 81-1. 74 (m, 1H)，1. 60-1. 42 (m, 4H).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 150. 0，140. 0，138. 2，135. 1,127. 7,61. 2,57. 9,43. 9， 34. 0,30. 2,23. 4.(6)化合物 lb (R1 = Br, R2 = H, R3 = H，R4 = H)的制備將化合物10b(38mg，0. 15mmol)溶于IOml無(wú)水叔丁醇中，室溫下加入叔丁醇鉀 (110mg，0. 93mmol)，回流反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，補(bǔ)加叔丁醇鉀(110mg，0. 93mmol)，繼續(xù)回流反 應(yīng)2天。向反應(yīng)液加入水，減壓除去有機(jī)溶劑，剩余物用氯仿萃取(15ml X 3)，分液，合并有 機(jī)相。有機(jī)相再分加用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去有機(jī)溶劑，濃縮物經(jīng)硅膠 柱層析純化得化合物Ib (黃色油狀液)18mg，產(chǎn)率48%0 [a]D = -8.0(c = 0.6，CHCl3).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 27 (d, J = 2. 4Hz，1H)，7· 77 (dd，J1 = 2. OHz, J2 = 8. OHz, 1Η)，7. 26 (d, J = 7. 2Hz, 1Η)，3. 62-3. 76 (m, 1Η)，3. 54 (s，1Η)，2. 78 (dd, J1 = 6. OHz, J2 = 8. 4Hz, 1Η)，1. 98-1. 94 (m, 1Η)，1. 66-1. 58 (m, 5Η).13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 149. 0，148. 6，141. 3，137. 9，123. 7,62. 9,56. 8,44. 3， 40. 0,31. 4,30. 2。
權(quán)利要求
一種制備光學(xué)純地棘蛙素或其類(lèi)似物的方法，其特征在于，所說(shuō)方法的主要步驟是以式2所示化合物和式3所示化合物為起始原料，將式2所示化合物與式3所示化合物經(jīng)Henry反應(yīng)，得式4所示化合物；式4所示化合物無(wú)需純化直接進(jìn)行消除反應(yīng)，得式5所示化合物；在有氨基酸和苯甲酸、取代苯甲酸或冰醋酸存在條件下，式5所示化合物經(jīng)分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)，得式6所示化合物；式6所示化合物經(jīng)NaBH4或NaBH4/TarB-H不對(duì)稱(chēng)還原，得式7所示化合物；將式7所示化合物中羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐纂x去基團(tuán)，得式8所示化合物；式8所示化合物經(jīng)硝基還原反應(yīng)，得式9所示化合物；式9所示化合物經(jīng)分子內(nèi)氨基關(guān)環(huán)反應(yīng)，得式10所示化合物；在堿性條件下，式10所示化合物經(jīng)異構(gòu)化后得目標(biāo)物其中R1為鹵素，R2，R3和R4分別獨(dú)立選自H、C1～C6烷基、C1～C6全氟烷基、C1～C6烷氧基、氨基、硝基或芳環(huán)基中一種，R5為Br或-OSO2CH3。FSA00000164214000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中氏為C1或Br;R2，R3和R4分別獨(dú)立選 自H、 C3烷基、 C3全氟烷基或Q C3烷氧基中一種。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中R2，RjPR4分別獨(dú)立選自出^ 仏烷 基或(^ (3烷氧基中一種。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，其中R2，R3和R4均為H。
5.如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在Henry反應(yīng)中所用的堿 是氟化鉀或三乙胺。
6.如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在式4所示化合物至化合物 式5所示化合物的消除反應(yīng)中式4所示化合物與消除試劑的摩爾比為1 (1 1.3)，所說(shuō)的消除試劑為醋酐、三乙胺或N，N-二甲基吡啶。
7.如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)Michael加 成反應(yīng)中式5所示化合物與氨基酸的摩爾比是1 (0.1 0.2)，式5所示化合物與苯甲 酸或冰醋酸的摩爾比1 (0. 1 1)。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，其中所說(shuō)的氨基酸為脯氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種地棘蛙素(Epibatidine)或其類(lèi)似物的制備方法。其主要步驟是以吡啶衍生物和5-硝基戊酮-2為起始原料，依次經(jīng)Henry反應(yīng)、消除反應(yīng)、分子內(nèi)不對(duì)稱(chēng)Michael加成反應(yīng)、不對(duì)稱(chēng)還原反應(yīng)、羥基轉(zhuǎn)變?yōu)橐纂x去基團(tuán)反應(yīng)、硝基還原反應(yīng)、分子內(nèi)氨基關(guān)環(huán)反應(yīng)和異構(gòu)化后得目標(biāo)物。與現(xiàn)有技術(shù)比較本發(fā)明具有合成路線(xiàn)簡(jiǎn)潔、各步反應(yīng)條件溫和、不采用貴金屬為催化劑和總收率較高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D487/08GK101863892SQ20101020220
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者曾步兵, 黃賢貴 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)