專利名稱：一種制備乙酰水楊酰胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備乙酰水楊酰胺的方法，特指使用1-丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM]Cl-nAlCl3(n = 1. 5-2. 5)或 N-丁基吡啶氯鋁酸[BPy] Cl_nAlCl3 (η = 1. 5-2. 5)離 子液體為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０返男路椒ā?br> 背景技術：
5-乙酰水楊酰胺(5-acetylsalicylamide，縮寫為5_ASA，分子式C9H9NO3)為白色 或米色粉末，無臭無味、無毒，難溶于水。5-乙酰水楊酰胺是重要的醫(yī)藥中間體，可進一步合 成5-溴乙酰水楊酰胺，后者主要用于合成心血管藥物拉貝若爾，也可用于合成治療其它過 敏性病癥如哮喘、過敏性鼻炎、結核膜、蕁麻疹、濕疹等的藥物。5-乙酰水楊酰胺的傳統(tǒng)合成工藝是使用無水三氯化鋁為催化劑，用硝基苯作溶 齊U，由水楊酰胺與乙酰氯經?；?、水解、酸洗、水洗、精制等流程得到。該工藝存在著反應時 間長、使用易揮發(fā)、味道難聞、對人體有致癌作用的硝基苯作溶劑；催化劑(無水三氯化鋁) 用量大，不能重復使用；水解產生大量含鋁酸性廢水，污染環(huán)境等諸多缺點。因而傳統(tǒng)工藝 生產成本高，效益空間不大，其生產量有限，不能滿足市場對5-乙酰水楊酰胺逐年增加的 需求。酸性離子液體催化劑作為新興的綠色催化劑，正成為目前環(huán)境友好化學的研究熱點。

發(fā)明內容
為克服現(xiàn)有技術的上述缺點，本發(fā)明首次使用1-丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM] Cl-nAlCl3(n = 1. 5-2. 5)或 N-丁基吡啶氯鋁酸[BPy] Cl_nAlCl3 (η = 1. 5-2. 5)離子液體 為催化劑和溶劑，來催化水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０?。本發(fā)明采用的技術方案是一種制備乙酰水楊酰胺的方法，是用1-丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[ΒΜΙΜ] Cl-nAlCl3(n = 1. 5-2. 5)或 N-丁基吡啶氯鋁酸[BPy] Cl_nAlCl3 (η = 1. 5-2. 5)離子液體 為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺與乙酰氯?；苽湟阴Ｋ畻铛０?。上述制備方法的具體反應條件如下將水楊酰胺加入到1-4倍用量(摩爾比) 的離子液體中，攪拌混勻，再加入1-4倍用量(摩爾比)的乙酰氯，在25-55°C攪拌反應 25-400min。本發(fā)明中所說的1- 丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM]CI-IIAICI3 (η = 1. 5-2. 5)催 化劑可采用傳統(tǒng)的兩步合成法制備，即由甲基咪唑與氯代正丁烷經季銨化反應，經結晶提 純，旋轉蒸發(fā)除水及溶劑，干燥得到中間體氯化1-丁基-3-甲基咪唑，再加入相應物質的量 (由η確定)的無水三氯化鋁，攪拌反應得到所需離子液體，所制備的離子液體首次使用之 前須經加熱120°C回流保持2h處理。本發(fā)明中所說的N- 丁基吡啶氯鋁酸[BPy] CI-IiAICI3 (η = 1. 5-2. 5)催化劑可采 用傳統(tǒng)的兩步合成法制備，即由吡啶與氯代正丁烷經季銨化反應，經結晶提純，旋轉蒸發(fā)除 水及溶劑，干燥得到中間體氯化N-丁基吡啶，再加入相應物質的量(由η確定)的無水三 氯化鋁，攪拌反應得到所需離子液體，所制備的離子液體首次使用之前須經加熱120°C回流保持2h處理。上述制備方法中，離子液體組成為三氯化鋁與氯化1-丁基-3-甲基咪唑或氯化 N-丁基吡啶物質的量比在1. 5-2. 5之間，優(yōu)選2. 0 ；上述制備方法中，離子液體催化劑用量為1-4倍于水楊酰胺物質的量，其中以2倍 為最優(yōu)；上述制備方法中，乙酰氯用量為1-4倍于水楊酰胺物質的量，其中優(yōu)選1-2倍；上述制備方法中，反應溫度在25_55°C之間，其中優(yōu)選40_45°C ；上述反應時間在25-400min之間，以150min為最優(yōu)。本發(fā)明方法制備乙酰水楊酰胺具有制備工藝簡便，轉化率高，選擇性好，純度高， 反應時間短，反應條件易于控制，節(jié)約資源，低危險性和毒性，污染小等優(yōu)點。本發(fā)明與專利CN 200810155046. 5相比，其主要優(yōu)勢體現(xiàn)在1，催化劑中無水三氯化鋁的最佳用量(與中間體的摩爾比例)從2. 5 1降低為 2.0 1，可節(jié)約生產成本2，最佳乙酰氯用量(與水楊酰胺的摩爾比例)從2 1減少到1 1-2 1之間， 亦可節(jié)約生產成本。


圖1 離子液體結構式，A為1- 丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM]CI-IIAICI3(η = 1. 5-2. 5) ；B 為 N- 丁基吡啶氯鋁酸[BPy]Cl-nAlCl3(n = 1. 5-2. 5)。圖2 改變離子液體組成對水楊酰胺酰基化制備乙酰水楊酰胺的影響。圖3 改變離子液體用量對水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０返挠绊?。圖4 改變乙酰氯用量對水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０返挠绊?。圖5 改變反應溫度對水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０返挠绊?。圖6 改變反應時間對水楊酰胺?；苽湟阴Ｋ畻铛０返挠绊?。圖2中■和□分別為[BMIM]CI-IIAICI3 (η = 0. 5-2. 5)催化下水楊酰胺轉化率及 乙酰水楊酰胺收率；▲和Δ分別為[BPy]CI-IiAICI3(η = 0. 5-2. 5)催化下水楊酰胺轉化率 及乙酰水楊酰胺收率。圖3-圖6中■和□分別為[BMIM]C1_2A1C13催化下水楊酰胺轉化率及乙酰水楊 酰胺收率；▲和Δ分別為[BPy]Cl-2AlCl3催化下水楊酰胺轉化率及乙酰水楊酰胺收率。
具體實施例方式實施例1 離子液體的制備(結構式見說明書附圖1)1- 丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM] CI-IIAICI3 (η = 1. 5-2. 5)離子液體的制備方 法氮氣保護下，在帶回流冷凝管的500mL三頸燒瓶中將1. 50mol(123g)的1-甲基咪唑、 1. 7mol (158g)氯代正丁烷攪拌升溫到80°C，回流反應48h。然后在0°C冷卻12h結晶，倒去 余下未反應的液體，接著加20mL乙酸乙酯洗滌、粗產品經80°C旋轉蒸發(fā)除去殘余乙酸乙酯 后，在70°C下真空干燥24h。產品[BMIM]Cl收率約90%，儲藏于干燥惰性氣氛下備用。在手套操作箱中充滿氮氣，在室溫下分別向定量的上述中間體[BMIM]C1中分批緩慢加入不同量的無水AlCl3，加料過程保持攪拌以避免局部高溫，直至固體完全加完，然后攪拌下120°C油浴回流2h使殘余的固體完全溶解反應，保存在保干器中冷卻備用。根據 加入無水AlCl3量的不同，可以制備出具有不同組成的離子液體。N- 丁基吡啶氯鋁酸[BPy] Cl_nAlCl3 (η = 1. 5-2. 5)離子液體的制備方法氮氣保 護下，在帶回流冷凝管的500mL三頸燒瓶中將1. 50mol (119g)的吡啶、1. 7mol (158g)氯代正 丁烷攪拌混勻、在黑暗中升溫至100°C出現(xiàn)溫和回流，在此溫度下反應72h。停止加熱，冷卻 至10°C以下，有白色晶體析出，抽濾并用乙酸乙酯洗滌粗產品，產品在70°C下真空干燥48h 除去殘余乙酸乙酯。產品[BPy]Cl收率約55%，儲藏于干燥惰性氣氛下備用。在手套操作箱中充滿氮氣，在室溫下分別向定量的上述中間體[BPy]Cl中分批緩 慢加入不同量的無水AlCl3,加料過程保持攪拌以避免局部高溫，直至固體完全加完，然后 攪拌下120°C油浴回流2h使殘余的固體完全溶解反應，保存在保干器中冷卻備用。根據加 入無水AlCl3量的不同，可以制備出具有不同組成的離子液體。制備乙酰水楊酰胺水楊酰胺用量為20mmol (2. 74g)，在IOOmL干燥的三頸圓底燒瓶中充入氮氣，加入 40mmol (約16mL)l_ 丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM] C1_2A1C13離子液體催化劑，攪拌下加 入水楊酰胺，緩慢升溫到40°C ；待水楊酰胺與離子液體混合成均勻的漿狀物后，在攪拌下分 別加入40mmol乙酰氯，充分攪拌使混合均勻。反應150min后，停止加熱。改用冰水浴，迅 速加60mL稀鹽酸(由濃鹽酸稀釋10倍)到上述三頸圓底燒瓶中，使催化劑及未反應的乙 酰氯充分水解，析出白色固體。固體經陳化24h后抽濾，分別用稀鹽酸溶液和蒸餾水洗滌3 次得粗產品。在70°C真空干燥箱內烘干24h，稱重后取少量分析。加乙醇至余下的粗產品， 攪拌Ih后抽濾得精制品。各產品均使用varian Prostar高效液相色譜分析儀進行分析，色譜條件為十八烷 基硅烷鍵合硅膠色譜柱；柱溫30°C;流動相甲醇0. 5%乙酸水溶液=40 60 (ν/ν)；流 速1. OmL/min ；檢測波長:287nm ；進樣量2μ L。改用N-丁基吡啶氯鋁酸[BPy]Cl_2AlCl3離子液體做催化劑，其余操作與1_ 丁 基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM]C1-2A1C13離子液體作催化劑時相同，進行乙酰水楊酰胺的 制備。重復上述步驟但改變離子液體組成分別為η = 0.5、1.0、1.5、2.5，結果如圖2所示。如圖2所示，當離子液體組成為η < 1. O時，未發(fā)現(xiàn)產物生成；隨著η的繼續(xù)增大， 水楊酰胺的轉化率和乙酰水楊酰胺的收率迅速增大，但當η超過2. O后已基本不變甚至有 所降低，因此認為η = 2. O是最佳的離子液體組成。實施例2同實施例1但保持離子液體組成為η = 2. 0，僅改變離子液體用量分別為20mmol、 60mmol、80mmol，其結果見圖 3。如圖3所示，當離子液體用量為20mmol(即與水楊酰胺摩爾比1 1)時，由于攪 拌困難等原因，造成水楊酰胺的轉化率和乙酰水楊酰胺的收率均較低；隨著離子液體用量 的增加，水楊酰胺的轉化率不斷增加，但超過40mmol后已不明顯，而由于副反應的增加， 乙酰水楊酰胺的收率反而下降，因此，最佳離子液體用量為40mmol (即與水楊酰胺摩爾比2:1)。實施例3同實施例1但保持離子液體組成為η = 2. 0，僅改變乙酰氯用量分別為20mmol、 60mmol、80mmol，其結果見圖 4。如圖4所示，當乙酰氯用量為20mmol (即與水楊酰胺摩爾比1 1)時，由于揮發(fā)、 部分水解等原因，造成水楊酰胺的轉化率和乙酰水楊酰胺的收率均偏低；增加乙酰氯用量 至40mmol(即與水楊酰胺摩爾比2 1)，水楊酰胺的轉化率和乙酰水楊酰胺的收率均有增 力口，但不明顯，繼續(xù)增加乙酰氯用量，水楊酰胺的轉化率和乙酰水楊酰胺的收率反而略微下 降，因此，最佳乙酰氯用量為20-40mmol(即與水楊酰胺摩爾比1 1_2 1)。實施例4同實施例1但保持離子液體組成為η = 2. 0，僅改變反應溫度分別為25°C、35°C、 45°C、55°C，其結果見圖5。隨著反應溫度從25°C提高到40°C，水楊酰胺的轉化率和乙酰水楊酰胺的收率均 迅速增加，但其增勢逐漸減小，當提高反應溫度到45°C，水楊酰胺的轉化率和乙酰水楊酰胺 的收率僅略有增加，繼續(xù)提高反應溫度到55°C，由于副反應的加強，乙酰水楊酰胺的收率出 現(xiàn)下降。考慮到提高反應溫度產生的副產物會造成分離的困難，且進一步增加能源成本，因 此認為40-45 V是本方法合成乙酰水楊酰胺的最佳反應溫度。實施例5同實施例1但保持離子液體組成為η = 2.0，僅改變反應時間分別為25min、 60min、400min，其結果見圖6。隨著反應時間的延長，水楊酰胺的轉化率及乙酰水楊酰胺的收率在短時間內迅速 增大，在150min時收率已達到最大值，繼續(xù)增加反應時間，不僅轉化率幾乎沒有增加，還因 副反應產物的增多造成了乙酰水楊酰胺的收率的快速下降。因此，最優(yōu)反應時間是150min。
權利要求
一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其特征在于是用1-丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM]C1-nAlCl3或N-丁基吡啶氯鋁酸[BPy]Cl-nAlCl3離子液體為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺與乙酰氯?；苽湟阴Ｋ畻铛０?，上述制備方法的具體反應條件如下將水楊酰胺按摩爾比加入到1-4倍用量的離子液體中，攪拌混勻，再按摩爾比加入1-4倍用量的乙酰氯，在25-55℃攪拌反應25-400min，其中n＝1.5-2.5。
2.根據權利要求1所述的一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其特征在于離子液體組成為 三氯化鋁與氯化1- 丁基-3-甲基咪唑或氯化N- 丁基吡啶物質的量比n為2. 0。
3.根據權利要求1所述的一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其特征在于離子液體催化劑 用量為2倍倍于水楊酰胺物質的量。
4.根據權利要求1所述的一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其特征在于乙酰氯用量為 1-2倍于水楊酰胺物質的量。
5.根據權利要求1所述的一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其特征在于反應溫度在 40-45°C之間，反應時間150min。
6.根據權利要求1所述的一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其特征在于本發(fā)明中所說的 1- 丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM]Cl-nAlCl3，n = 1. 5-2. 5，催化劑可采用傳統(tǒng)的兩步合 成法制備，即由甲基咪唑與氯代正丁烷經季銨化反應，經結晶提純，旋轉蒸發(fā)除水及溶劑， 干燥得到中間體氯化1- 丁基-3-甲基咪唑，由n確定需要加入無水三氯化鋁物質的量，攪 拌反應得到所需離子液體，所制備的離子液體首次使用之前須經加熱120°C回流保持2h處 理。
7.根據權利要求1所述的一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其特征在于本發(fā)明中所說的 N-丁基吡啶氯鋁酸[BPy]Cl-nAlCl3，n = 1. 5-2. 5，催化劑可采用傳統(tǒng)的兩步合成法制備， 即由吡啶與氯代正丁烷經季銨化反應，經結晶提純，旋轉蒸發(fā)除水及溶劑，干燥得到中間體 氯化N- 丁基吡啶，再由n確定無水三氯化鋁加入物質的量，攪拌反應得到所需離子液體，所 制備的離子液體首次使用之前須經加熱120°C回流保持2h處理。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備乙酰水楊酰胺的方法，其中在于用1-丁基-3-甲基咪唑氯鋁酸[BMIM]Cl-nAlCl3或N-丁基吡啶氯鋁酸[BPy]Cl-nAlCl3離子液體為催化劑和溶劑，催化水楊酰胺與乙酰氯?；苽湟阴Ｋ畻铛０?，上述制備方法的具體反應條件如下將水楊酰胺按摩爾比加入到1-4倍用量的離子液體中，攪拌混勻，再按摩爾比加入1-4倍用量的乙酰氯，在25-55℃攪拌反應25-400min，其中n＝1.5-2.5。本發(fā)明方法制備乙酰水楊酰胺具有制備工藝簡便，轉化率高，選擇性好，純度高，反應時間短，反應條件易于控制，節(jié)約資源，低危險性和毒性，污染小等優(yōu)點。
文檔編號C07C231/12GK101805268SQ20101013328
公開日2010年8月18日 申請日期2010年3月25日 優(yōu)先權日2010年3月25日
發(fā)明者盧章準, 張運生, 殷恒波, 陳維廣 申請人:江蘇大學