專利名稱：一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物和制備方法，及其在心腦血管疾病治療方面的用途。
背景技術(shù)：
目前，心腦血管疾病已成為導(dǎo)致人類死亡的首要原因。全世界每年有1600萬(wàn)人死于心腦血管疾病，占總死亡率的50％以上。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年死于心腦血管疾病的總?cè)藬?shù)是260萬(wàn)人，每小時(shí)有300人被心腦血管疾病奪去了生命。并且該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，年齡呈年輕化。在心腦血管病的發(fā)病原因中，動(dòng)脈粥樣硬化是主要原因，它是高血壓、冠心病、急性心肌梗塞、腦中風(fēng)等缺血性腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。我國(guó)每年大約有260多萬(wàn)人死于心腦血管疾病，由于該病是因血液的病變所引起，它對(duì)人體的損害是隱秘的、逐漸的，全身性的，沒(méi)有明顯的臨床癥狀，因而被稱為“沉默的疾病”，然而它卻是人類健康的第一殺手。抑制血液凝集，改善血液流動(dòng)性，是心腦血管藥物研發(fā)的重要領(lǐng)域之一。
乙酰谷酰胺為白色結(jié)晶性粉末，臨床常用作腦功能改善藥。該藥能夠通過(guò)血-腦脊液屏障，通過(guò)血-腦脊液屏障后分解為谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)發(fā)揮作用。谷氨酸參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸興奮性毒理作用，可改善神經(jīng)細(xì)胞代謝，維持神經(jīng)應(yīng)激能力及降低血氨的作用，改善腦功能。該藥物臨床常用于肝昏迷、偏癱、神經(jīng)外科手術(shù)等引起的昏迷、癱瘓及智力減退、記憶力障礙等。乙酰谷酰胺是谷氨酰胺乙?；难苌?，屬于一種神經(jīng)肽，為腦功能、神經(jīng)功能改善藥.近年發(fā)現(xiàn)乙酰谷酰胺能促進(jìn)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，加強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽和DNA合成，促進(jìn)細(xì)胞分裂增長(zhǎng)。
曲克蘆丁(Troxerutin)系蘆丁經(jīng)羥乙基化制成的半合成曲克蘆丁化合物，具有抑制紅細(xì)胞和血小板凝集作用，防止血栓形成，同時(shí)能增加血中氧的含量，改善微循環(huán)，促進(jìn)新血管生成以增進(jìn)側(cè)枝循環(huán)。曲克蘆丁適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語(yǔ)以及心肌梗塞前綜合征、動(dòng)脈硬化、中心性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、慢性靜脈功能不全、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。同時(shí)還具有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過(guò)敏、抗?jié)兊茸饔谩?br> 由于化學(xué)藥物和中藥的復(fù)方藥品不良反應(yīng)報(bào)道較多，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2005年2月2日發(fā)布了“關(guān)于暫停受理銀杏達(dá)莫注射液等117個(gè)品種已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)有關(guān)事宜的通知”，由此看來(lái)，療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定的復(fù)方藥品的研發(fā)和生產(chǎn)仍然具有一定的難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是公開(kāi)一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物。
本發(fā)明的又一目的是公開(kāi)上述含乙酰谷酰胺的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是公開(kāi)上述含乙酰谷酰胺的藥物組合物的用途。
本發(fā)明所述藥物組合物由乙酰谷酰胺和曲克蘆丁組成。
本發(fā)明所述藥物組合物中乙酰谷酰胺與曲克蘆丁的重量比為1∶0.5-4，優(yōu)選1∶1。
本發(fā)明所述的藥物組合物可以應(yīng)用于治療心腦血管疾病藥物的制備。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其特征在于可以制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型片劑、滴丸、舌下片、分散片、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其特征在于其特征在于優(yōu)選制備凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
本發(fā)明所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。比如使用該組合物與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。多種劑型的選擇有利于患者治療的順應(yīng)性，改善病人的生活質(zhì)量具有積極意義。
本發(fā)明所述的乙酰谷酰胺和曲克蘆丁采用符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的原料。
本發(fā)明還提供該含乙酰谷酰胺的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的含量單位。
通過(guò)大量篩選實(shí)驗(yàn)，我們通過(guò)乙酰谷酰胺與曲克蘆丁及其它化學(xué)藥物進(jìn)行組合篩選抗凝活性，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物能夠顯著延長(zhǎng)凝血時(shí)間，因而對(duì)心腦血管疾病具有較好的治療作用。而通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所含的乙酰谷酰胺單獨(dú)并不具備抗凝活性的作用，組合以后具有大大增強(qiáng)了藥物抗凝活性，優(yōu)于單獨(dú)使用曲克蘆丁，這也是本發(fā)明的創(chuàng)新所在。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，有利于對(duì)本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)、效果更好的了解，但所述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1稱取乙酰谷酰胺300g與曲克蘆丁300g可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加入曲克蘆丁，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實(shí)施例2稱取乙酰谷酰胺300g與曲克蘆丁150g可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加曲克蘆丁，充分?jǐn)嚢瑁磁渲瓶傮w積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實(shí)施例3稱取乙酰谷酰胺200g與曲克蘆丁200g配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加入曲克蘆丁，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實(shí)施例4稱取乙酰谷酰胺100g與曲克蘆丁200g配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85℃注射用水，向濃配罐中加入曲克蘆丁，充分?jǐn)嚢瑁磁渲瓶傮w積的0.04％加入活性炭，加熱90℃，保溫20分鐘，降溫至50℃，將藥液脫炭過(guò)濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02％加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5±0.1，將藥液脫炭過(guò)濾，藥液再經(jīng)終端過(guò)濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得小容量注射劑。
實(shí)施例6200g曲克蘆丁和乙酰谷酰胺200g充分混勻，加入80g10％淀粉漿，過(guò)20目篩制粒，干燥，過(guò)20目篩整粒，加0.5克硬脂酸鎂壓制成片，最終制成片劑1000片，即得。
實(shí)施例7將200g曲克蘆丁，與乙酰谷酰胺200g及40g淀粉和1g硬脂酸鎂粉碎后、混勻，過(guò)100目篩，裝膠囊，最終制成膠囊劑1000粒，即得。
實(shí)驗(yàn)例11材料與方法1.1動(dòng)物昆明種小鼠。
1.2實(shí)驗(yàn)用藥乙酰谷酰胺、曲克蘆丁、地奧司明、屈美地洛、胞二磷膽堿、芐氯乙胺、尼索地平、地尼茶堿、羥布林、檳榔胂胺、羥西奈德、屈苯達(dá)唑。
1.3方法1.3.1正常小鼠凝血時(shí)間測(cè)定取正常小鼠，雌雄各半，體重(20±2g)，隨機(jī)分組，皮下注射給藥或皮下注射給等體積蒸餾水，每日1次，連續(xù)4天。末次給藥1小時(shí)后，摘眼球取血，以毛細(xì)玻管法測(cè)定凝血時(shí)間(CT)。
1.3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用均數(shù)x±s表示。
表1 乙酰谷酰胺與化學(xué)藥物組合對(duì)小鼠凝血時(shí)間的篩選結(jié)果


與空白對(duì)照組組比，*P＜0.05，**P＜0.012結(jié)論表1實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單獨(dú)使用乙酰谷酰胺沒(méi)有活性，而乙酰谷酰胺與曲克蘆丁的組合可顯著延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間并優(yōu)于單獨(dú)使用曲克蘆丁的功效。
實(shí)驗(yàn)例21材料與方法1.1動(dòng)物昆明種小鼠。
1.2實(shí)驗(yàn)用藥乙酰谷酰胺、曲克蘆丁。
1.3方法1.3.1正常小鼠凝血時(shí)間測(cè)定取正常小鼠，雌雄各半，體重(20±2g)，隨機(jī)分組，皮下注射給藥或等體積蒸餾水，每日1次，連續(xù)4天。末次給藥1小時(shí)后，摘眼球取血，以毛細(xì)玻管法測(cè)定凝血時(shí)間(CT)。
表2 不同比例的發(fā)明的藥物組合物對(duì)小鼠凝血時(shí)間的篩選結(jié)果

與空白對(duì)照組組比，*P＜0.05，**P＜0.012結(jié)論而表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，乙酰谷酰胺與曲克蘆丁組合二者比例為2∶1-1∶4(即1∶0.5-4)時(shí)有抗凝作用，超出這個(gè)比例時(shí)效果顯著下降，其中二者比例為1∶1時(shí)抗凝作用最強(qiáng)。
實(shí)驗(yàn)例31.對(duì)象與方法1.1對(duì)象確診冠心病住院患者，隨機(jī)分成兩組治療組100例，其中男66例，女34例，年齡51歲-65歲(57.4歲±7.0歲)，病程3-12年(8.5年±6.4年)；對(duì)照組94例，其中男63例，女31例，年齡50歲-66歲(58.2±6.5歲)。病程3年-18年(8.8年±6.2年)。兩組在年齡、性別、病程等方面均有可比性(P＞0.05)。
1.2.治療方法治療組給予本發(fā)明的藥物組合物(實(shí)施例3)靜脈滴注，一次400mg(5ml，含曲克蘆丁和乙酰谷酰胺各200mg)一日1次。用5％～10％葡萄糖注射液稀釋后滴注。
對(duì)照組給予曲克蘆丁注射液，靜脈滴注。一次240mg～360mg，一日1次。用5％～10％葡萄糖注射液稀釋后滴注。
1.3觀察指標(biāo)治療前后對(duì)患者分別作心室晚電位、高頻心電圖檢查。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用配對(duì)t檢驗(yàn)及x2檢驗(yàn)。
2實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥物組合物對(duì)高頻心電圖、心室晚電位的影響見(jiàn)表1。
表1 藥物組合物治療前后高頻心電圖及心室晚電位的影響

治療后與治療前對(duì)比P＜0.053.結(jié)論高頻心電圖是目前發(fā)展較快的一種無(wú)創(chuàng)檢查方法，它對(duì)各種原因引起的心肌損害有較高的診斷價(jià)值，特別是對(duì)冠心病及心肌病的早期診斷，比普通心電圖和雙倍運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)敏感；而心室晚電位是個(gè)心肌的心內(nèi)膜或心外膜或體表信息疊加的心電圖，于QRS波終末部ST段起始部的40毫秒中，記錄到的一種高頻低幅的碎裂電位，稱為心室晚電位，心室晚電位代表了缺血區(qū)心肌的電興奮傳導(dǎo)延緩，去極化速度延遲，是發(fā)生折返性室性心律失常的重要機(jī)制，因此晚電位的存在，被人認(rèn)為是猝死的預(yù)報(bào)信號(hào)，在急性心肌梗死后猝死的預(yù)測(cè)中，晚電位檢查有一定的位置。
以上數(shù)據(jù)顯示藥物組合物對(duì)調(diào)節(jié)心臟電活動(dòng)有重要的臨床意義，對(duì)心腦血管疾病具有良好的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由乙酰谷酰胺和曲克蘆丁組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于，所述的乙酰谷酰胺與曲克蘆丁的重量比為1∶0.5-4。
3.根據(jù)權(quán)利要求4任意一種所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于，所述的乙酰谷酰胺與所述的曲克蘆丁的重量比為1∶1。
4.權(quán)利要求1-3任意一種所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可以制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型片劑、滴丸、舌下片、分散片、膠囊劑、顆粒劑、凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其特征在于優(yōu)選制備凍干粉針劑、小容量注射劑和大容量注射劑。
6.權(quán)利要求1-3任意一種所述的藥物組合物在制備治療心腦血管疾病藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種含乙酰谷酰胺的藥物組合物，其中含有一定配比的曲克蘆丁和乙酰谷酰胺，本發(fā)明通過(guò)二者相互協(xié)同作用，可以用于制備治療心腦血管疾病藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1868469SQ20061008740
公開(kāi)日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2006年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日
發(fā)明者張玉梅 申請(qǐng)人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國(guó))有限公司