專利名稱：：含氮雜環(huán)衍生物及含有其作為活性成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適用作藥物的含氮的雜環(huán)衍生物并涉及包含其作為活性成分的藥物。為了更加詳細(xì)地解釋本發(fā)明，其涉及(1)式(I)代表的化合物(其中所有符號(hào)具有如下所述的含義)、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物、或其前藥，(2)預(yù)防和/或治療CCR5-相關(guān)疾病的藥物，包括式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物、或其前藥作為活性成分，以及[OOOS](3)其制備方法。
背景技術(shù)：
：已知趨化因子是具有白細(xì)胞趨化和激活能力以及強(qiáng)烈的肝素-結(jié)合能力的內(nèi)源性堿性蛋白。目前，認(rèn)為趨化因子不僅與炎癥和免疫應(yīng)答時(shí)控制特異白細(xì)胞的浸潤有關(guān)，而且與生理?xiàng)l件下淋巴細(xì)胞的發(fā)展和歸巢以及血細(xì)胞前體細(xì)胞和體細(xì)胞的遷移有關(guān)。血細(xì)胞的分化、增殖和死亡由不同類型的趨化因子控制。在活體內(nèi)，經(jīng)常出現(xiàn)炎癥，在某一特定位點(diǎn)發(fā)生淋巴細(xì)胞的分化、成熟等。即，多種所需細(xì)胞遷移至某些特定位點(diǎn)并在其中累積從而引起一系列的炎癥和免疫應(yīng)答。因此，細(xì)胞遷移也是除細(xì)胞分化、增殖和死亡之外對(duì)于免疫系統(tǒng)必不可少的現(xiàn)象。生物體內(nèi)的血細(xì)胞的移動(dòng)，在發(fā)生過程中，由經(jīng)由胎肝將大動(dòng)脈-生殖腺-中腎(aorta-gonad-meson印hros;AGM)區(qū)域開始的造血轉(zhuǎn)化成骨髓內(nèi)持久的造血，首先開始了活體內(nèi)的血細(xì)胞遷移。此外，T細(xì)胞、胸腺樹突狀前體細(xì)胞從胎肝、骨髓進(jìn)入胸腺內(nèi)，并在胸腺環(huán)境中進(jìn)行細(xì)胞分化。接受克隆選擇的T細(xì)胞遷移至第二淋巴組織內(nèi)并參與外周免疫應(yīng)答。通過俘獲抗原，活化、分化的朗格漢斯細(xì)胞，向局部淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)域移動(dòng)，作為樹突狀細(xì)胞活化幼稚T細(xì)胞。記憶T細(xì)胞進(jìn)行歸巢經(jīng)由淋巴管和血管再次進(jìn)入淋巴結(jié)。此外，B細(xì)胞、小腸上皮組織內(nèi)的T細(xì)胞、yST細(xì)胞、NKT細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞從骨髓遷移而不經(jīng)過胸腺，分化從而參與免疫應(yīng)答。趨化因子深入?yún)⑴c多種細(xì)胞的遷移。趨化因子受體與炎癥的控制和免疫應(yīng)答高度相關(guān)，其機(jī)理為它們?cè)谀承┨囟〞r(shí)期在多種特異細(xì)胞內(nèi)表達(dá)且在產(chǎn)生趨化因子的區(qū)域累積效應(yīng)細(xì)胞。例如，報(bào)道了在動(dòng)物模型比如敲除了CCR5小鼠中表明，作為趨化因子受體的CCR5在器官移植的排異反應(yīng)中或自身免疫疾病等中起重要作用(Transplantation,Vol.72(7)，1199-1205(2001);Diabetes，Vol.51(8)，2489-2495(2002);JournalofVirology,Vol.77(1)，191-198(2003)JournalofImmunology,Vol.164(12)，6303-6312(2000))。另有報(bào)道，比較了具有非活性CCR的人和具有野生型的CCR5的人之間發(fā)生若干疾病的危險(xiǎn)以及移植器官的存活長短(Ref.TheLancet,Vol.357，1758-1761(2001);Arthritis&Rheumatism,Vol.42(5)，989-992(1999);TheLancet,Vol.354，1264-1265(1999);EuropeanjournalofImmunogenetics，Vol.29(6)525-528(2002))。表明CCR5與若干疾病相關(guān)，但他們?cè)趫?bào)告中沒有涉及拮抗CCR5的藥物的效果。目前，在移植領(lǐng)域提供了對(duì)于疾病的免疫抑制治療。S卩，神經(jīng)鈣蛋白抑制劑比如環(huán)孢素或他克莫司(FK506)主要與各種免疫抑制劑例如TOR(雷帕霉素靶點(diǎn))抑制劑如西羅莫司(雷帕霉素)、非特異性消炎劑如皮質(zhì)類固醇、抗增殖藥物硫唑嘌呤、霉酚酸酯等合用。但是其經(jīng)常引起慢性排異反應(yīng)或嚴(yán)重副作用，因此需要較現(xiàn)有藥物延長移植物存活時(shí)間且降低副作用的有效的新型免疫抑制劑?？寡姿幓蛘{(diào)節(jié)免疫功能的藥物比如對(duì)于環(huán)氧化酶(COX)具有抑制作用的非甾類抗炎藥(NSAID)、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)等適用于治療自身免疫疾病或變應(yīng)性疾病。藥物越有效，其引起的副作用越嚴(yán)重，表明這些藥物的治療不是對(duì)于疾病的根本治療而僅是治療癥狀。同時(shí)，由人免疫缺陷病毒(此后稱為"HIV")誘發(fā)的獲得性免疫缺陷綜合征(此后稱為"ADIS")是近年來最迫切需要有效治療方法的疾病之一。一旦在HIV主要的靶細(xì)胞——CD4-陽性細(xì)胞中完成感染，HIV在患者體內(nèi)重復(fù)增殖，遲早會(huì)徹底破壞負(fù)責(zé)免疫功能的T細(xì)胞。在此過程中，免疫功能逐步降低從而引起發(fā)熱、腹瀉、淋巴結(jié)增大等多種免疫缺陷病情，易于引起肺孢子蟲性肺炎(cariniipneumonia)等多種機(jī)會(huì)感染并發(fā)癥。這些病情是AIDS的病初起，公知它們將誘發(fā)并加重卡波西肉瘤等惡性腫瘤。作為近來預(yù)防和/或治療AIDS的方法，進(jìn)行了如下努力如(1)通過給予逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑抑制HIV的增殖以及(2)通過給予具有免疫增強(qiáng)活性的藥物預(yù)防或環(huán)節(jié)機(jī)會(huì)感染。負(fù)責(zé)中樞免疫系統(tǒng)的輔助T細(xì)胞主要被HIV感染。自1985年已知HIV在感染中利用T細(xì)胞膜上表達(dá)的膜蛋白CD4(Cell，皇，631(1985))。CD4分子由433個(gè)氨基酸殘基組成，發(fā)現(xiàn)其在成熟輔助T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞、某些B細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚組織中的郎格罕氏細(xì)胞、淋巴樣組織中的樹突細(xì)胞、中樞神經(jīng)組織中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等中表達(dá)。但是，因?yàn)槠浣沂玖薍IV感染并非完全僅通過CD4分子，表明了存在與HIV感染細(xì)胞相關(guān)的除CD4分子外其它分子的可能性。CCR5，其是RANTES、MIP-1a禾PMIP-1P受體，還在巨噬細(xì)胞趨向的(R5)HIV感染中發(fā)揮作用(Science,272，1955(1996))。因此，可與CCR5競爭HIV的物質(zhì)，或可結(jié)合HIV病毒由此致使病毒無法結(jié)合CCR5的物質(zhì)可稱為HIV感染抑制劑。還報(bào)道了CCR5在呼吸道合胞體(多核體)病毒(此后稱為"RSV")感染中發(fā)揮作用的可能性。據(jù)報(bào)道，CCR5在動(dòng)脈硬化斑中表達(dá)，因此認(rèn)為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑還適用于治療心血疾病。9如上所述，認(rèn)為趨化因子(例如RANTES、MIP-1a、MIP-1P，等)受體尤其是CCR5與炎癥、免疫疾病、感染性疾病(例如被/HIV感染、被RSV感染，等)和心血管疾病高度相關(guān)。例如，可認(rèn)為它們與多種炎性疾病(哮喘、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎、炎癥性腸病比如潰瘍性結(jié)腸炎等)、免疫性疾病(自身免疫疾病、器官移植中的排異反應(yīng)(實(shí)體器官的排異反應(yīng)、用于治療糖尿病的胰島細(xì)胞移植的排異反應(yīng)、移植物抗宿主疾病(GVHD)等)、免疫抑制、銀屑病、多發(fā)性硬化等)、感染性病害(人類免疫缺陷性病毒感染、獲得性免疫缺乏綜合癥、RSV感染等)、變態(tài)反應(yīng)性疾病(異位性皮炎、蕁麻疹、過敏性支氣管肺曲霉病、過敏的嗜酸性胃腸炎等)、心血管的疾病(動(dòng)脈硬化、缺血性再灌注傷害等)、急性呼吸困難綜合征、伴隨休克的細(xì)菌感染、糖尿病、癌癥轉(zhuǎn)移等。報(bào)道了式(Z)代表的氨基哌啶衍生物Az(其中R"是氫原子或C1-12烷基，R"和I^各自獨(dú)立是氫原子或C1-12烷基，Xz是氮原子或氧原子，AZ是orRMR、(其中R"是氫原子、Cl-12烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基-C(二0)-或芳基-CH(OH)-，R5Z是氫、C1-12烷基、Cl-4烷氧基、鹵原子、或C0R，R6Z是氫、C1-12烷基或取代的Cl-4烷基。前提是各符號(hào)的定義僅是部分的摘錄)用作趨化因子受體的抑制劑(參考W002/079186的說明書)。以描述了由式(W)代表的磺酸化合物$03HD5\A/vwK、丫w'入(P3W)CW」(R)aW(W)(R2W)bW(其中Xw是-0-、-S-、-CH2-或-NR6-，Yw是C6-10芳基或C2-9雜芳基，R1W選自H-、H0-、鹵原子_、任選被1-3個(gè)氟原子取代的Cl-8烷基等，R2W和R3W選自H-、氧代、任選被1-3個(gè)氟原子取代的Cl-8烷基等，R4W選自H-、H0-、鹵原子-、-CN等，R5W是Cl_8烷基，aW是0-5，bW是0-2，cW是0_2以及dW是0_4。但是各符號(hào)的定義僅是部分的摘錄)、其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥是CCR1選擇性拮抗劑(參考W002/102787的說明書)。此外，1-(4-吡啶基)-哌嗪衍生物被描述為CCR5拮抗劑(參考US6，391，865的說明書)。另一方面，報(bào)道了三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物、其季銨鹽或N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽調(diào)節(jié)趨化因子/趨化因子受體(CCR)的作用，因此，它們用于預(yù)防和/或治療各種炎性疾病、哮喘、過敏性皮炎、蕁麻疹、過敏性疾病(過敏性支氣管肺曲霉病或者過敏性嗜曙紅胃腸炎等)、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、鼻炎、結(jié)膜炎、缺血性再灌注紊亂、多發(fā)性硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、急性的呼吸困難綜合征、細(xì)菌感染伴隨的休克、糖尿病、自身免疫病、移植器官中的排異反應(yīng)、免疫抑制、癌癥轉(zhuǎn)移與獲得性免疫缺陷綜合癥(參見W001/040227的說明書)。描述了式(M)代表的化合物(其中mM和nM相同或不同，各自是0或1或2的整數(shù)，Alk3M是化學(xué)鍵或直鏈或支鏈的Cl-6亞烷基鏈，R"和R2M相同或不同，各自是氫原子或直鏈或支鏈的Cl-6烷基，DM是任選取代的芳香或雜芳香環(huán)，EM是任選取代的C7-10環(huán)烷基、C7-10環(huán)烯基或C7-10多環(huán)脂肪族基團(tuán))是CXCR3調(diào)節(jié)劑(參見W003/070242的說明書)。發(fā)明詳述具有拮抗CCR5活性的化合物適用于預(yù)防和/或治療CCR5-相關(guān)疾病。由此，需要開發(fā)安全的CCR5拮抗劑。為了發(fā)現(xiàn)特異性結(jié)合趨化因子受體尤其是CCR5且對(duì)其具有拮抗活性的化合物，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了深入研究并最終發(fā)現(xiàn)式(I)代表的化合物可實(shí)現(xiàn)這些目的，由此完成了本發(fā)明。本發(fā)明涉及1.式(I)代表的化合物其中R1代表(1)-N(R1A)S02-R1B、(2)_S02NR1CR1D、(3)_C00R1E、(4)_0R1F、(5)_S(0)mR1G、(6)-C0NR1HRu、(7)-NR^C0R^或(8)氰基，其中m是0、1或2;R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1(;、R1H、RU、R1K和Ra各自獨(dú)立代表氫原子，可具有取代基的烴基，或可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基，其中Rie和R1D或R1H和Ru可與它們所連接的氮原子一起形成可具有取代基的含氮雜環(huán)基；X和Y各自獨(dú)立代表化學(xué)鍵或包含1-3個(gè)原子作為主鏈的間隔基；環(huán)A和環(huán)B相同或不同，各自代表可具有取代基的3-至15-元碳環(huán)基或雜環(huán)基；環(huán)D是可具有取代基的3-至15-元含氮雜環(huán)基；R2是(1)氫原子，(2)可具有取代基的烴基，(3)氰基，(4)可被保護(hù)的羥基，(5)可具有取代基的氨基，(6)氧代基團(tuán)，(7)可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基或(8)=N-0R6，其中R6代表氫原子或Cl-4烷基，其鹽、N-氧化物或溶劑化物、或其前藥；2.根據(jù)上述l的化合物，其中X和Y各自獨(dú)立是化學(xué)鍵或含有下列之一或二者組合的二價(jià)基團(tuán)(l)-CR7R8-、(2)-NR9-、(3)-C0-、(4)-0-、(5)_S_、(6)_S0_、(7)_502-和(8)-c(=n-ori"-，其中r7和R8各自獨(dú)立代表氫原子、Cl-4烷基、-or11或苯基，r9代表氫原子、Cl-4烷基或苯基；R1Q和R11各自獨(dú)立代表氫原子或Cl-4烷基；3.根據(jù)上述2的化合物，其中X是化學(xué)鍵、-0-或_CH2-;4.根據(jù)上述2的化合物，其中Y是Cl-2亞烷基；5.根據(jù)上述1的化合物，其中環(huán)D是可具有取代基的5-至10-元含氮雜環(huán)基；6.根據(jù)上述5的化合物，其中環(huán)D是可具有取代基的托烷、吡咯烷、哌嗪或氮雜環(huán)庚烷；7.根據(jù)上述6的化合物，其中環(huán)D是可具有取代基的哌嗪環(huán)；8.根據(jù)上述l的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B，其相同或不同，各自是可具有取代基的5-或6-元芳香環(huán)；9.根據(jù)上述1的化合物，其中R2是其中箭頭代表與環(huán)D的連接位點(diǎn)，R51、R52和R53各自獨(dú)立代表(1)氫原子，(2)可具有取代基的烴基，(3)可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基，(4)可具有取代基的Cl-4烷氧基，(5)可具有取代基的苯氧基或(6)可具有取代基的芐氧基；10.根據(jù)上述1的化合物，其中R2是其中箭頭代表與環(huán)D的連接位點(diǎn)，r^和rm各自獨(dú)立代表(1)氫原子、(2)可具有取代基的烴基，(3)可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基，(4)可具有取代基的Cl-4烷氧基，(5)可具有取代基的苯氧基或(6)可具有取代基的芐氧基；11.根據(jù)上述1的化合物，其由式(Ib)表示其中所有符號(hào)的含義與上述1或9相同；12.根據(jù)上述9的化合物，其中由R"代表的可具有取代基的烴基或可具有取代基義，R53(lb)12的3_至15-元雜環(huán)基是可具有取代基的芳環(huán)基；13.根據(jù)上述12的化合物，其中可具有取代基的芳基是苯、吡咯、咪唑、三唑、四唑、妣唑、妣啶、妣嗪、嘧啶、魅嗪、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑環(huán)；14.根據(jù)上述12的化合物，其由式(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>可具有取代基的芳香環(huán)；其它符號(hào)具有如上1或9所述的含義；15.根據(jù)上述11的化合物，其中由R51所示的可具有取代基的烴基是C1-15烷基;16.根據(jù)上述15的化合物，其選自(1)5_({[丁基(1_{4-[4-(甲基磺?；?苯氧基]節(jié)基}-4_哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，(2)5_[({丁基[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，(3)5-({[丁基(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)_3_吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，(4)5-{[(丁基{1_[(6-{4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺，(5)5_{[(丁基{1_[(6-{2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}-2-氯-4-氟苯甲酰胺，(6)2-(5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}_2，4-二氟苯基)乙酰胺，(7)5-[({丁基[1_(4-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺，(8)5-{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺，禾口(9)5_[({丁基[1_(4-{4-[(甲基氨基)磺?；鵠苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺；17.根據(jù)上述12的化合物，其中由R51代表的芳香環(huán)是具有芳香性的單-碳環(huán)或單-雜環(huán)；18.根據(jù)上述17的化合物，其選自(1州-(4-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，(2)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(3)N-(4-{[5-({4_[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(3-噻吩基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(4州-[4-({5-[(4-{3-噻吩基[(3-噻吩基氨基)羰基]氨基卜l-哌啶基)甲基]-2_吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺，(5)2-氟-5-({[{1-[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(6州-{4-[4-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-3，5-二甲基-lH-吡唑-l-基]苯基}甲磺酰胺，(7)4-[4-({4-[{[(4_氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[2_(4-嗎啉基)乙基]苯磺酰胺，(8州-(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(3-噻吩基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(9)2-氯-N-甲基-5-({[{1-[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(10)N-(4-([5-((4-[(([4-氯-3-(4-嗎啉基羰基)苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(11)2-氟-5-{[((3-氟苯基){1-[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺，(12)N-(3-氟苯基)-N'-(6-甲基-3-妣啶基)-N-[l-(化-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲，(13)2-[4-({4-[[({4-氟-3_[(甲基磺?；?氨基]苯基}氨基)羰基](苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(14)2-氟-N-甲基_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(15)2-氟-N-甲基-5-({[[1-({6-[4_(甲基磺酰基)苯氧基]-3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(16)2-[4-({4-[({[3_(乙酰基氨基)-4-氟苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(17)N-(4-{[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(18)^[2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺，(19州-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺，禾口(20)N'_(4-氟苯基)-^[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]妣啶-3_基}甲基)哌啶-4-基]-N-苯基脲；19.根據(jù)上述11的化合物，其選自(1)2-氟-5-({[{1-[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(2)N-(4-{[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(3，[2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺，禾口(4)N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺；20.根據(jù)上述11的化合物，其選自(1)5_[({丁基[1_(4-{2-甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，(2)N-(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，(3)N-(4-{[5-({4-[{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(4)N-(4-([5-((4-[([(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，禾口(5)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)乙酰胺；21.根據(jù)上述1的化合物，其選自(1)2-氟-5-({[{1-[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(2)N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽，(3，[2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，(4)N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺二鹽酸鹽，(5)5_[({丁基[1-(4-{2_甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽，(6)N-(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽，(7)N-(4-{[5_({4-[{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(8)N-(4-([5-((4-[([(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，，和(9)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽；22.—種藥物組合物，其含有根據(jù)上述1的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥；23.根據(jù)上述22的藥物組合物，其是趨化因子受體拮抗劑；24.根據(jù)上述23的藥物組合物，其是CCR5拮抗劑；25.根據(jù)上述24的藥物組合物，其是用于治療和/或預(yù)防CCR5相關(guān)疾病的藥物；26.根據(jù)上述25的藥物組合物，其中CCR5相關(guān)疾病是感染疾病、免疫疾病、炎性疾病、和/或心血管疾??；27.根據(jù)上述26的藥物組合物，其中CCR5相關(guān)疾病是人免疫缺陷病毒感染、獲得性免疫缺陷綜合征、呼吸道合胞體病毒感染、器官移植中的排異反應(yīng)、多發(fā)性硬化病、炎性腸病和/或哮喘；28.根據(jù)上述26的藥物組合物，其中免疫疾病是器官移植中的排異反應(yīng)；29.根據(jù)上述22的藥物組合物，其是用于預(yù)防和/或治療感染疾病、免疫疾病、炎性疾病和/或心血管疾病的藥物；30.—種藥物，含有根據(jù)上述1的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥并聯(lián)合有一種或多種選自逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR2拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4拮抗劑、CCR5拮抗劑、CXCR3拮抗劑、CXCR4拮抗劑、融合抑制劑、抗HIV表面抗原抗體和HIV疫苗的藥物；31.—種藥物，含有根據(jù)上述1的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥并聯(lián)合有一種或多種選自免疫抑制劑、非甾類抗炎藥、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物、甾體、消炎的酶制劑、軟骨保護(hù)劑、T-細(xì)胞抑制劑、TNFa抑制劑、前列腺素合酶抑制劑、IL-l抑制劑、IL-6抑制劑、干擾素Y激動(dòng)劑、前列腺素類、磷酸二酯酶抑制劑和金屬蛋白酶抑制劑的藥物；32.—種預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)CCR5-相關(guān)疾病的方法，包括給予哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)上述1的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥；33.根據(jù)上述1的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥在制備用于預(yù)防和/或治療CCR5-相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用；34.根據(jù)上述22的藥物組合物，其是細(xì)胞遷移抑制劑；以及35.—種制備根據(jù)上述1的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥的方法。由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和表示的"可具有取代基的烴基"中的"烴基"例如包括(a)Cl-15烷基比如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔_丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等；(b)C3-8環(huán)烷基比如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；(c)C2-10鏈烯基比如乙烯基、烯丙基、2_甲基烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-辛烯基等；(d)C2-10炔基比如乙炔基、2_丙炔基、3_己炔基等；(e)C3-10環(huán)烯基比如環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等；(f)C6-14芳基比如苯基、萘基等，(g)C7-16芳烷基比如節(jié)基、苯基乙基等；(h)(C3-8環(huán)烷基)-(Cl-4烷基)比如環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、1_甲基-l-環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基等o由R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K和R1L表示的"可具有取代基的3_至15-元雜環(huán)"中的"3-至15-元雜環(huán)"包括"3-至15-元不飽和雜環(huán)"或"3-至15-元飽和雜環(huán)"。"3-至15-元不飽和雜環(huán)"例如包括吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜革(az印ine)、二氮雜革(diaz印ine)、呋喃、吡喃、氧雜革(ox印ine)、噻盼、噻喃、硫雜革(thi印ine)、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮雜革(oxaz印ine)、氧二氮雜簞、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮雜革、硫二氮雜革、噴哚、異噴哚、中氮茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、二硫雜萘、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪(phthalazine)、喋啶、二氮雜萘(n即hthyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并氧雜輩、苯并氧氮雜革、苯并氧二氮雜革、苯并硫雜革、苯并硫氮雜革、苯并硫二氮雜輩、苯并氮雜革、苯并二氮雜革、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、13_咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、氧雜蒽、二苯并噻吩、吩噻嗪、吩噁嗪、吩嗯噻(phenoxathiin)、噻蒽、菲啶、菲咯啉、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、吡咯啉、咪唑啉、三唑啉、四唑啉、卩比唑啉、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、二氫氮雜革、四氫氮雜輩、二氫二氮雜輩、四氫二氮雜革、二氫呋喃、二氫吡喃、二氫氧雜革、四氫氧雜革、二氫噻吩、二氫噻喃、二氫硫雜革、四氫硫雜輩、二氫噁二氮雜革、四氫噁二氮雜革、二氫噻二氮雜革、四氫噻二氮雜革、二氫噻二唑、二氫噻嗪、二氫噻二嗪、二氫硫氮雜革、四氫硫雜革、二氫硫二氮雜輩、四氫硫二氮雜輩、二氫口引哚、異二氫吲哚、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、二氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、二氫二氮雜萘、四氫二氮雜萘、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、苯并氧硫雜環(huán)己烷、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪并嗎啉、二氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、二氫苯并氮雜革、四氫苯并氮雜革、二氫苯并二氮雜革、四氫苯并二氮雜革、苯并二氧雜庚環(huán)、二氫苯并氧氮雜革、四氫苯并氧氮雜革、二氫咔唑、四氫咔唑、二氫吖啶、四氫吖啶、二氫二苯并呋喃、二氫二苯并噻吩、四氫二苯并呋喃、四氫二苯并噻吩、二氧雜茚滿、苯并二噁烷、色滿、苯并二硫戊環(huán)，及苯并二噻烷環(huán)等。"3-至15-元飽和雜環(huán)"例如包括氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、azocane，吡咯烷，咪唑烯、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氫嘧啶、全氫噠嗪、氮雜環(huán)庚烷(全氫氮雜革)、全氫二氮雜革、環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、全氫氧雜輩、硫咱丙環(huán)、thietane、四氫噻吩、四氫硫代吡喃、全氫硫雜革、四氫噁唑(噁唑烷)、四氫異噁唑(異噁唑烷)、四氫噻唑(噻唑烷)、四氫異噻唑(異噻唑烷)、四氫呋P自、四氫噁二唑(噁二唑烷)、四氫噁嗪、四氫噁二嗪、全氫噁嗪、全氫噁二嗪、四氫噻二唑(噻二唑烷)、四氫噻嗪、四氫噻二嗪、全氫硫氮雜革、全氫硫二氮雜革、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環(huán)己烷、全氫苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、全氫苯并噻吩、全氫異氫苯并噻吩、全氫吲唑、全氫喹啉、全氫異喹啉、全氫酞嗪、全氫萘啶、全氫喹喔啉、全氫喹唑啉、全氫噌啉、全氫苯并噁唑、全氫苯并噻唑、全氫苯并咪唑、全氫咔唑、全氫吖啶、全氫二苯并呋喃、全氫二苯并噻吩、二氧戊環(huán)、二氧六環(huán)、二硫戊環(huán)、二"由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和代表的可具有取代基的烴基"或"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"中的取代基例如包括(1)硝基，(2)羥基，(3)氧代，(4)硫代(thi面)，(5)氰基，(6)氨甲?；?，(7)被選自(a)羥基、(b)氨基、(c)Cl-4烷氧基、(d)被Cl-8烴基單-或二-取代的氨基等、(e)羧基、(f)Cl-6烷氧基-羰基等的基團(tuán)的一或二取代的Cl-8烴基取代的氨基羰基(如，N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基、N-環(huán)己基甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N-丁基-^環(huán)己基甲基氨基羰基、^環(huán)己基氨基羰基、苯基氨基羰基』-(2-甲氧基乙基)氨基羰基、N-(2-羥乙基)氨基羰基、N-(2-氨基乙基)氨基羰基、N-[2-(N'，N'-二甲基氨基)乙基]氨基羰基、N-(2-羧乙基)氨基羰基』-(2-甲氧基羰基乙基)氨基羰基等)，(8)羧基，(9)Cl-6烷氧基-羰基比如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基等，(10)硫(sulfo)，(11)鹵原子比如氟、氯、溴或碘，(12)可被鹵原子取代的Cl-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、二氟甲氧基或三氟乙氧基)，(13)苯氧基，(14)鹵代苯氧基比如鄰_、間_、對(duì)_氯苯氧基或鄰_、間_、對(duì)_溴苯氧基等，(15)Cl-6烷基硫比如甲基硫、乙基硫、丙基硫、異丙基硫、丁基硫、叔-丁基硫等，(16)苯基硫，(17)Cl-6烷基亞磺?；热缂谆鶃喕酋；?、乙基亞磺?；⒈鶃喕酋；?、丁基亞磺?；?，(18)Cl-6烷基磺?；热缂谆酋；蛞一酋；?、丙基磺?；?、丁基磺?；龋?19)氨基，(20)Cl-6低級(jí)酰氨基比如乙?；被虮０被?，(21)被烴基單-或二取代的氨基(該"烴基"的含義與上面的"烴基"相同并可以被氧代、被任選的取代基(如，烴基)取代的氨基、氨基甲?；Ⅺu原子或羥基等取代)(如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、環(huán)己基氨基、1-氨基甲?；?2-環(huán)己基乙基氨基、N-丁基-N-環(huán)己基甲基氨基或苯基氨基等)，(22)Cl-8烷酰基比如甲?；蛞阴；⒈；⒍□；惗□；?、環(huán)己基羰基等，(23)C6-10芳基-Cl-4低級(jí)?；热绫郊柞；⑵S基羰基，(24)3-至15-元雜環(huán)基，其包括1-4個(gè)選自除碳外的氧、硫或氮的雜原子，并任選具有1-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如溴、氯或氟、(b)任選被氧代或羥基等取代的烴，(該"烴基"的含義與上面的"烴基"相同)比如甲基、乙基、丙基、異丙基、節(jié)基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基等、(c)鹵代苯氧基比如鄰-、間-、對(duì)-氯苯氧基或鄰-、間-、對(duì)-溴苯氧基等、以及(d)氧代等，比如噻吩基、呋喃基、妣唑基、四氫妣喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、氮丙啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫吡啶基』-甲基哌嗪基.N-乙基哌嗪基等，(25)C1-10鹵烷基比如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氯甲基、二氯甲基或三氯乙基等，(26)羥亞氨基，(27)烷氧亞氨基比如甲氧亞氨或乙氧亞氨等，(28)烷基磺酰基氨基18比如甲基磺?；被?、乙基磺?；被蚬?jié)基磺酰基氨基等，或(29)芳基磺酰基氨基比如苯基磺?；被?qū)妆交酋；被龋?30)環(huán)氨基羰基比如l-氮丙啶基羰基、l-氮雜環(huán)丁基羰基U-吡咯烷基羰基U-哌啶基羰基、N-甲基哌嗪羰基、嗎啉羰基等，(31)被1或2個(gè)選自下列的取代基取代的Cl-8烴基(a)羥基、(b)氨基、(c)Cl-4烷氧基、(d)被Cl-8烴基單_或二取代的氨基，(e)被可具有取代基(該取代基例如選自(a)羥基、(b)氨基、(c)Cl-4烷氧基、(d)被Cl-8烴基等取代的單-或二取代氨基、(e)羧基、(f)Cl-6烷氧基-羰基，并可具有1或2取代)的Cl-8烴基等取代的氨基羰基，比如羥甲基、羥乙基、氨基甲基、甲氧基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、氨基甲?；谆?、N-甲基氨基羰基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基等，(32)(Cl-4烷氧基)-(Cl-4烷基)基比如甲氧基乙基等，(33)Cl-8烷?；趸热缂柞；趸?、乙酰基氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基或環(huán)己基羰基氧基等，或苯甲?；趸?34)脒基，(35)亞氨基，(36)Cl-8烷酰氨基比如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、丙酰胺、丁酰胺、異丁酰胺、環(huán)己基羰基氨基等，(37)苯甲酰胺基，(38)氨基甲?；被?，(39)^(]1-4烷基氨基甲?；被热鏭甲基氨基甲?；被-乙基氨基甲?；被?、N-丙基氨基甲?；被-異丙基氨基甲?；被?、N-丁基氨基甲酰基氨基等，(40)N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；被热鏝，N-二甲基氨基甲?；被?、N，N-二乙基氨基甲酰基氨基、N，N-二丙基氨基甲?；被?、N，N-二丁基氨基甲?；被龋?41)Cl-3亞烷基二氧基比如亞甲基二氧基或亞乙基二氧基等，(42)-B(0H)2，(43)環(huán)氧基，(44)巰基，(45)亞磺?；?46)膦?；?，(47)氨磺?；?48)(]1-6單烷基氨磺?；热鏭甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、-丙基氨磺?；-異丙基氨磺?；騈-丁基氨磺?；龋?49)二-Cl-4烷基氨磺?；热鏝，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；，N-二丙基氨磺?；騈，N-二于基氨磺?；?，(50)苯基亞磺?；?51)苯基磺?；?52)疊氮基，或(53)烴基(該"烴基"的含義與上面的"烴基"相同，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、節(jié)基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基等)。"可具有取代基的烴基"或"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"可具有l(wèi)-10個(gè)選自上面(1)_(53)的取代基。當(dāng)取代基是兩個(gè)或多個(gè)時(shí)，各取代基可以相同或不同。被由Rie和R1D或R1H和RU與它們所連接的氮原子一起形成的"可具有取代基的含氮雜環(huán)基"中的"含氮雜環(huán)基"例如包括氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烯、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、全氫嘧啶、全氫噠嗪、四氫氮雜革、全氫氮雜革、四氫二氮蕈、全氫二氮革、四氫噁唑(噁唑烷)、四氫噻唑(噻唑烷)、四氫噁嗪、全氫噁嗪、四氫噻嗪、全氫噻嗪、嗎啉、硫代嗎啉環(huán)等。被由Rie和R1D或R1H和RU與它們所連接的氮原子一起形成的"可具有取代基的含氮雜環(huán)基"中的"取代基"或由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和所代表的"可具有取代基的烴基"或"可具有取代基的3-至5-元雜環(huán)基"中的"取代基"相同的含義。由X和Y代表的"包含1-3個(gè)原子作為主鏈的間隔基"意指由1-3個(gè)連續(xù)的主鏈原子形成的間隔基。此時(shí)，計(jì)算"作為主鏈的原子數(shù)"時(shí)應(yīng)使得主鏈的原子數(shù)目最小。"具有l(wèi)-3個(gè)原子作為主鏈的間隔基"例如包括含有l(wèi)-3個(gè)選自下列的二價(jià)基團(tuán)-CR7R8-、-NR9-、-C0-、-0-、-S-、-SO-、-S02-和-C(=N-0R1。)_(其中R7和R8各自獨(dú)立是氫原子、C1-4烷基、-OR11或苯基，R9是氫原子、C1-4烷基或苯基，R"和R"各自獨(dú)立是氫原子、C1-4烷基)。此時(shí)由R7-I^代表的"Cl-4烷基"例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基等。具體地，"具有1-3個(gè)原子作為主鏈的間隔基"例如包括-CR7R8-、-NR9-、-C0-、-0-、-S-、-C(=N-OR^-rNR^O-rCONI^-rNR^OCR7!8-或-C0NR9CR7R8-(其中R7-R1。具有如上所述含義)。由Y代表的"Cl-2亞烷基"是亞甲基或亞乙基。由環(huán)A和環(huán)B表示的"可具有取代基的3-至15-元碳環(huán)基或雜環(huán)基"中的"3-至15-元碳環(huán)基"例如包括"3-至15-元環(huán)烴"等。"3-至15-元環(huán)烴"中的"環(huán)烴"例如包括"不飽和環(huán)烴"或"飽和環(huán)烴"。"飽和環(huán)烴"例如包括環(huán)烷基比如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基、環(huán)十三烷基、環(huán)十四烷基或環(huán)十五烷基等、全氫并環(huán)戊二烯、全氫奧、全氫茚、全氫萘、全氫庚間三烯并庚間三烯、螺[4.4]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、金剛烷、新金剛烷等。"不飽和環(huán)烴"例如包括環(huán)烯基比如環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚二烯、或環(huán)辛二烯等、苯基、環(huán)戊二烯(pentalene)、奧、茚、茚滿、萘、二氫萘、四氫萘、庚間三烯并庚間三烯、聯(lián)苯基、as-indacene;s-indacene、苊、苊烯、芴、phenalene、菲、蒽、二環(huán)[2.2.1]庚_2_烯、二環(huán)[3.1.1]庚-2-烯、二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯等。由環(huán)A和環(huán)B代表的"可具有取代基的3-至15-元碳環(huán)基或雜環(huán)基"中的"3-至15-元雜環(huán)基"的含義與上述由R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K和R1L代表的"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"中的"3-至15-元雜環(huán)基"相同。由環(huán)A和環(huán)B代表的"可具有取代基的3-至15-元碳環(huán)基"中的"取代基"的含義與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和代表的"可具有取代基的烴基"或"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"中的"取代基"相同。在任何可能的地方可存在1-10個(gè)取代基。當(dāng)取代基的數(shù)目為兩個(gè)或多個(gè)時(shí)，各取代基可以相同或不同。由環(huán)A和環(huán)B代表的"可具有取代基的5-或6-元芳環(huán)基"中的"5_或6_元芳環(huán)基"例如包括苯、妣咯、咪唑、三唑、四唑、妣唑、妣啶、妣嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪，呋喃，噻吩，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，呋咱、噁二唑或噻二唑環(huán)等。由環(huán)A和環(huán)B代表的"可具有取代基的5-或6-元芳環(huán)基"中的"取代基"的含義與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和代表的"可具有取代基的烴基"或"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"中的"取代基"相同。在任何可能的地方可存在1-10個(gè)取代基。當(dāng)取代基的數(shù)目為兩個(gè)或多個(gè)時(shí)，各取代基可以相同或不同。由環(huán)D代表的"可具有取代基的3-至15-元含氮雜環(huán)基"中的"含氮雜環(huán)"是指除碳原子外，至少含有一個(gè)氮原子，可還含有l(wèi)-3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子。"3-至15-元含氮雜環(huán)"包括"3-至15-元含氮飽和雜環(huán)"和"3-至15-元含氮不飽和雜環(huán)"。"3-至15-元含氮不飽和雜環(huán)"例如包括吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，噴哚，異吲哚、吲唑，嘌呤，苯并咪唑，苯并氮雜革、苯二氮革、連三氮雜茚，咔唑，13_咔啉，苯并噻嗪、吩噁嗪、泊啶、吡咯啉、咪唑啉、三唑啉、四唑啉、二氫化吡唑、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、二氫氮雜革、四氫氮雜革、二氫二氮革、四氫二氮革、二氫噁唑、二氫異噁唑、二氫噻唑、二氫異噻唑、二氫呋咱、二氫噁二唑、二氫噁嗪、二氫噁二嗪、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫噻二唑、二氫噻嗪、二氫噻二嗪、二氫硫氮雜革、二氫硫二氮雜革、四氫硫二氮雜革、噴哚啉、異噴哚啉、二氫噴唑、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、二氫萘啶、四氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪并嗎啉、二氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、二氫苯并氮雜革、四氫苯并氮雜革、二氫苯并二氮革、四氫苯并二氮革、二氫苯并噁嗪、四氫苯并二氮革、二氫咔唑、四氫咔唑、二氫吖啶、四氫吖啶。3-至15-元含氮飽和雜環(huán)基，例如包括氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、azocane、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氫嘧啶、全氫噠嗪、全氫氮雜革、全氫二氮革、四氫噁唑(噁唑烷)、四氫異噁唑(異噁唑烷)、四氫噻唑(噻唑烷)、四氫異噻唑(異噻唑烷)、四氫呋咱、四氫噁二唑(噁二唑烷)、四氫噁嗪、四氫噁二嗪、全氫噁嗪、全氫噁二嗪、四氫噻二唑(噻二唑)、四氫噻嗪、四氫噻二嗪、四氫硫氮雜革、全氫硫氮雜革、全氫硫二氮雜革、嗎啉、硫代嗎啉、全氫噴唑、全氫喹啉、全氫異喹啉、全氫酞嗪、全氫萘啶、全氫喹喔啉、全氫喹唑啉、全氫噌啉、全氫苯并噁唑、全氫苯并噻唑、全氫苯并咪唑、全氫咔唑、全氫吖啶、hn^^>,HnQ^),hn^),hn^Q,orhn^)jH等。由環(huán)D代表的"可具有取代基的3-至15-元含氮雜環(huán)基"中的"取代基"的含義可以與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和代表的"可具有取代基的烴基"或"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"中的"取代基"相同或不同。取代基可以在可能取代的位置具有1-10個(gè)。當(dāng)取代基數(shù)目是兩個(gè)或者更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。由環(huán)D代表的"可具有取代基的5-至10-元含氮雜環(huán)基"中的"5_至10-元含氮雜環(huán)基"可例舉上述由環(huán)D代表的"3-至15-元含氮雜環(huán)基"中的5-至10-元含氮雜環(huán)基。例如包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、全氫氮雜革或托烷等。由環(huán)D代表的"可具有取代基的5-至10-元含氮雜環(huán)基"中的"取代基"的含義可以與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和代表的"可具有取代基的烴基"或"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"中的"取代基"相同或不同。取代基可以在可能取代的位置具有1-10個(gè)。當(dāng)取代基數(shù)目是兩個(gè)或者更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。由RM戈表的"可被保護(hù)的羥基"是可被"保護(hù)基"保護(hù)的"羥基"。羥基的"保護(hù)基"例如包括(1)Cl-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔_丁基等)，其可具有l(wèi)-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如氯、溴或氟等；(b)C6-10芳基比如苯基或萘基等；(c)C7-12芳烷基比如節(jié)基或苯基乙基等；以及(d)硝基等，(2)C6-10芳基(如，苯基或萘基等)，其可具有1-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如氯、溴或氟等；(b)Cl-6烷基比如甲基、乙基或丙基等；(c)C6-10芳基比如苯基或萘基等；(d)C7-12芳烷基比如節(jié)基或苯基乙基等；以及(e)硝基等，(3)C7-12芳烷基(如，節(jié)基、苯基乙基或萘甲基等)，其可具有l(wèi)-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如氯、溴或氟等；(b)Cl-6烷基比如甲基、乙基或丙基等；(c)C6-10芳基比如苯基或萘基等；(d)C7-12芳烷基比如節(jié)基或苯基乙基等；以及(e)硝基等，(4)甲?；?5)Cl-6烷基-羰基(如，乙酰基或丙?；?，其可具有l(wèi)-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如氯、溴或氟等；(b)Cl-6烷基比如甲基、乙基或丙基等；(c)C6-10芳基比如苯基或萘基等；(d)C7-12芳烷基比如節(jié)基或苯基乙基等；以及(e)硝基等，(6)C6-10芳基_氧基羰基(如，苯基氧基羰基或萘基氧基羰基等)，其可具有1-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如氯、溴或氟等；(b)Cl-6烷基比如甲基、乙基或丙基等；(c)C6-10芳基比如苯基或萘基等；(d)C7-12芳烷基比如節(jié)基或苯基乙基等；以及(e)硝基等，(7)C6-10芳基-羰基(如，苯甲酰基或萘基羰基等)，其可具有l(wèi)-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如氯、溴或氟等；(b)Cl-6烷基比如甲基、乙基或丙基等；(c)C6-10芳基比如苯基或萘基等；(d)C7-12芳烷基比如節(jié)基或苯基乙基等；以及(e)硝基等，(8)C7-12芳烷基-羰基(如，節(jié)基羰基或苯乙基羰基等)，其可具有l(wèi)-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如氯、溴或氟等；(b)Cl-6烷基比如甲基、乙基或丙基等；(c)C6-10芳基比如苯基或萘基等；(d)C7-12芳烷基比如芐基或苯基乙基等；以及(e)硝基等，(9)吡喃或呋喃，其可具有l(wèi)-4個(gè)選自下列的取代基(a)鹵原子比如氯、溴或氟等；(b)Cl-6烷基比如甲基、乙基或正丙基等；(c)C6-10芳基比如苯基或萘基等；(d)C7-12芳烷基比如節(jié)基或苯基乙基等；以及(e)硝基等，或(10)三-C1-4烷基甲硅烷基比如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基等。由rm戈表的"可具有取代基的氨基"中的"取代基"包括可具有取代基的烴基、-S02R2Q1或=NR2°2(其中R2Q1和R2°2是可具有取代基的烴基)。"可具有取代基的烴基"的含義與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和代表的"可具有取代基的烴基"相同。氨基的取代基可以在可能取代的位置具有l(wèi)-2個(gè)。當(dāng)取代基數(shù)目是兩個(gè)或者更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。此外，由rm戈表的"可具有取代基的氨基"為(其中箭頭代表與環(huán)D相連的位置，且R51、R52、R53和R54各自獨(dú)立是氫原子，可具有取代基的烴基、可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基、可具有取代基的Cl-4烷氧基、可具有取代基的苯氧基或可具有取代基的芐氧基。"可具有取代基的烴基"和"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)"的含義與分別由R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K和R1L代表的"可具有取代基的烴基"和"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)"相同。"可具有取代基的Cl-4烷氧基"中的"Cl-4烷氧基"例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基等。"可具有取代基的Cl-4烷氧基"、"可具有取代基的苯氧基"和"可具有取代基的芐氧基"中的"取代基"例如包括由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和代表的"可具有取代基的烴基"中的"取代基"等。由R2代表的"可具有取代基的烴基"的含義與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、R1(:、R1H、RU、R"和R"代表的"可具有取代基的烴基"相同。取代基可以在可能取代的位置具有1-10個(gè)。當(dāng)取代基數(shù)目是兩個(gè)或者更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。由rM戈表的"可具有取代基的烴基"為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(其中箭頭代表與環(huán)D相連的位置，且R52和R53如上定義)由R2代表的"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"的含義與由R1A、R1B、R1G、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K和R1L代表的"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"相同。由R6代表的"Cl-4烷基"例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲_丁基、叔-丁基等。由R51代表的"可具有取代基的烴基"的含義與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、R1(:、R1H、Ru、R1K和代表的"可具有取代基的烴基"相同。由R51代表的"Cl-15烷基"的含義與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、Ru、R1K和R"代表的"可具有取代基的烴基"中的"C1-15烷基"相同。由R51代表的"可具有取代基的芳環(huán)基"中的"芳環(huán)基"是指由R51代表的"可具有取代基的烴基"中的"烴基"和"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"中的"3_至15-元雜環(huán)基"中的具有芳香性的單_、二_或三環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基。具有芳香性的單_、二_或三環(huán)碳環(huán)例如包括苯、甘菊環(huán)、萘、菲、蒽環(huán)等。具有芳香性的單_、二_或三環(huán)雜環(huán)基例如包括妣咯、咪唑、三唑、四唑、妣唑、妣啶、妣嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、P-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、二苯并噻吩、菲啶、菲咯啉、萘嵌間二氮雜苯基環(huán)等。由R51代表的"可具有取代基的芳環(huán)基"中的"取代基"的含義與由R1A、R1B、Rie、R1D、R1E、R1F、R1(;、R1H、Ru、R1K和f代表的"可具有取代基的烴基"或"可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基"中的"取代基"相同。取代基可以在可能取代的位置具有1-10個(gè)。當(dāng)取代基數(shù)目是兩個(gè)或者更多時(shí)，各取代基可以相同或不同。由R51代表的"具有芳香性的單-碳環(huán)或單雜環(huán)基"是指上述由R51代表的"芳環(huán)基"的單環(huán)。例如包括苯、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑環(huán)等。由Rse代表的"可具有取代基的芳環(huán)基"的含義與上述由R"代表的"可具有取代基的芳環(huán)基"相同。除非另有說明，本發(fā)明包括所有異構(gòu)體。例如烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亞烷基、亞烯基、亞炔基包括直鏈或支鏈的。此外，源于雙鍵、環(huán)和稠合環(huán)的所有異構(gòu)體(E-、Z-、順式-和反式-形式)、源于存在不對(duì)稱碳等的異構(gòu)體(R-、S-、a-和P-構(gòu)型，對(duì)映體和非對(duì)映體)、具有光旋性的光學(xué)活性物質(zhì)(D-、L-、d-和1-形式)、色譜分離的極性化合物(較強(qiáng)極性化合物和較弱極性化合物)、平衡化合物、回轉(zhuǎn)異構(gòu)體、以任意比例的混合物以及外消旋體均包括在本發(fā)明內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，符號(hào)、代表|3_構(gòu)型且符號(hào)\代表a-構(gòu)型、P-構(gòu)型或其混合物。在混合物中對(duì)于a-構(gòu)型和e-構(gòu)型的比例沒有特別限制。鹽式(I)化合物的鹽包括非毒性的或藥學(xué)上可接受的所有鹽。關(guān)于藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選低毒性且在水中可溶的鹽。適當(dāng)?shù)氖?I)化合物的鹽例如是與堿金屬(比如鉀、鈉和鋰)形成的鹽、與堿土金屬(比如鈣和鎂)形成的鹽、銨鹽(比如四甲基銨鹽和四丁基銨鹽)、與有機(jī)胺(比如三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)甲胺、賴氨酸、精氨酸和^甲基-D-葡萄糖胺)形成的鹽以及酸加成23鹽[比如無機(jī)酸鹽(如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽)和有機(jī)酸鹽(如，乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、擰檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯甲磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、葡萄糖醛酸鹽和葡糖酸鹽)等]。本發(fā)明化合物的鹽還包括溶劑化物以及與上述堿(土)金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽和酸加成鹽的溶劑化物。優(yōu)選溶劑化物是低毒的且水溶的。適當(dāng)?shù)娜軇┗锢缡桥c水以及與醇性溶劑(比如乙醇)的溶劑化物。通過已知方法將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為低毒性鹽或藥學(xué)上可接受的鹽。此外，鹽包括季銨鹽。式(I)代表的化合物的季銨鹽是其中式(I)代表的化合物的氮被R°(R°是Cl-8烷基或被苯基取代的Cl-8烷基)季銨化的化合物。該鹽還包括N-氧化物。本發(fā)明化合物可通過已知方法轉(zhuǎn)化為N-氧化物。該N-氧化物是其中式(I)代表的化合物的氮被氧化的化合物。前藥式(I)化合物的前藥意指在活體內(nèi)通過與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的化合物。例如，關(guān)于式(I)化合物的前藥，當(dāng)式(I)化合物具有氨基時(shí)，化合物中氨基例如被?；?、烷基化或磷酸化(如，其中式(I)化合物的氨基被二十烷?；?eicosanoylated)、丙氨?；?alanylated)、戊基氨基羰基化，(5-甲基_2_氧代_1，3_二氧代戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯基甲基化、新戊酰氧基甲基化、乙酰氧基甲基化、叔丁基化等)；當(dāng)式(1)的化合物具有羥基時(shí)，化合物其中的羥基例如被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化(如，式(1)化合物的羥基被乙?；?、棕櫚?；⒈；?、新戊?；㈢牾；?、富馬?；?、丙氨?；蚨谆被谆驶?；式(1)化合物具有羧基時(shí)，該羧基例如被酯化或酰胺化(如，式(1)化合物的羧基制備成乙基酯、苯基酯、苯基乙基酯、羧基甲基酯、二甲基氨基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧基羰氧基乙基酯、酞基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧代戊烯-4-基)甲基酯、環(huán)己氧基羰基乙基酯或甲基酰胺)。這些化合物可用本身已知的方法進(jìn)行制備。式(1)化合物的前藥可為水合物或非水合物。式(1)化合物的前藥也可為在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化成式(1)化合物的化合物，例如在〃Iyakuhinnokaihatsu，Vol.7(B墜hi-sekkel)，pp.163-198(Hirokawa-Shoten)，1990〃中所描述的。且式(1)化合物也可用放射性同位素進(jìn)行標(biāo)記(比如3H、14C、35S、125I等)。優(yōu)選在本發(fā)明式(I)中由W、X、Y、環(huán)A、環(huán)B、環(huán)D和R2代表的所有定義。列于下面各優(yōu)選基團(tuán)中所有符號(hào)具有如上所述含義。優(yōu)選的R1例如是-N(R1A)S02-R1B，-S02NR1CR1D，_S(0)mR1G，_C0NR1HR1J，_NR1KC0R1L等，且更優(yōu)選例如_N(R1A)S02-R1B，-S02NR1CR1D，_S(0)mR1G，_C0NR1HR1J等。優(yōu)選的R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、Rie、R1H、RU、R1K和f優(yōu)選例如是氫原子或可具有取代基的烴基等。更優(yōu)選的R1例如是-NHS02CH3，-NHS02CH2CH3，_S02NHCH3，_S02CH3，_C0NHCH2CH20CH3等。優(yōu)選的X例如是化學(xué)鍵、-CR7R8，_NR9-，_C0_，_0_，_S_，_S0_，_S02_或_C(=N-0R1Q)-等。更優(yōu)選的X是化學(xué)鍵、-0-或-CH2-等。優(yōu)選的Y例如是亞甲基、亞乙基或亞丙基等。更優(yōu)選地，Y是亞甲基、亞乙基。最優(yōu)選地，Y是亞甲基。優(yōu)選地，環(huán)A或環(huán)B例如是5-至10-元碳環(huán)基或雜環(huán)基(其是指上述3-至15-元碳環(huán)或雜環(huán)基中的5-至10-元碳環(huán)基或雜環(huán)基)等。更優(yōu)選地，例如是5-至10-元不飽和的碳環(huán)基或雜環(huán)基(其是指上述3-至15-元碳環(huán)或雜環(huán)基的5-至10-元不飽和的碳環(huán)基或雜環(huán)基)等。更優(yōu)選地，例如是5-至6-芳環(huán)比如苯，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪，呋喃，噻吩，噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，呋咱、噁二唑或噻二唑環(huán)等。最優(yōu)選地，例如是苯或吡啶環(huán)等。優(yōu)選地，環(huán)A或環(huán)B的取代基優(yōu)選例如是烴基、烷氧基、鹵原子、羧基、烷酰胺基等，最優(yōu)選地例如是烴基、烷氧基、鹵原子等且最優(yōu)選例如氯原子、甲基或甲氧基等。優(yōu)選地，環(huán)D例如是5-至10-元含氮雜環(huán)基(其是指上述3-至15-元含氮雜環(huán)基中的5-至10-元含氮雜環(huán)基)等，且更優(yōu)選例如是托烷，吡咯烷、哌啶、全氫氮雜輩或哌嗪環(huán)等，最優(yōu)選例如是哌嗪環(huán)。優(yōu)選地，環(huán)D沒有取代基或被烴基、單-C1-4烷基氨基或二-Cl-4烷基氨基等取代。更優(yōu)選地，環(huán)D沒有取代基。優(yōu)選的f例如是可具有取代基的烴基或可具有取代基的氨基等。優(yōu)選的"取代基"是可具有取代基的烴基。具體地，更優(yōu)選的R2例如獨(dú)立是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(其中箭頭代表與環(huán)0相連的位置，各151、152、153和154如上定義)等。優(yōu)選地，尺51、152、153或154例如是氫原子、可具有取代基烴基或可具有取代基的3-至15-雜環(huán)基。此外，優(yōu)選其中R52或R53是氫原子的化合物。更加優(yōu)選的R2例如是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(R55的含義與由R"、RRK、R,RI^、I^、R,R"、I^和R"代表的"可具有取代基的烴基"中的"取代基"相同；n是0-5，其它符號(hào)如上定義)等。優(yōu)選的151例如是可具有取代基的烴基等，更優(yōu)選例如是可具有取代基的C1-15烷基、可具有取代基的C6-14芳基或Rse等，最優(yōu)選例如是丁基或可具有取代基的苯基等。優(yōu)選的取代基是甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子等，更優(yōu)選是甲基或氟原子。優(yōu)選的R55例如是鹵原子、氨基甲?；虮籆l-8烴基取代的氨基羰基等，最優(yōu)選例如是氟原子、氯原子、氨基甲酰基、^甲基氨基羰基等。優(yōu)選n是1-3。優(yōu)選的R56是可具有取代基的具有芳香性的單_碳環(huán)基或單_雜環(huán)基，更優(yōu)選是可具有取代基的苯，吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噁唑，異噁唑，噻唑，異噻唑，呋咱、噁二唑、或噻二唑環(huán)，最優(yōu)選可具有取代基的苯環(huán)。優(yōu)選的取代基是甲基，甲氧基，三氟甲基，氟原子等，更優(yōu)選甲基或氟原子。在本發(fā)明中，優(yōu)選含有上述優(yōu)選基團(tuán)和環(huán)的組合的由式(I)代表的化合物。例如，優(yōu)選其中環(huán)D是哌啶且Y是亞甲基的化合物，S卩，由式(Ia)所代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(la)(其中，所有符號(hào)的含義如上)；其中環(huán)D是哌啶且Y亞甲基、f是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)的化合物，即，由式(lb)所代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)；其中X是-0-、Y是亞甲基，環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立是可具有取代基的苯，環(huán)D是哌啶，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)的化合物，即，由式(Ic)所代表的化合物(其中環(huán)Ala和環(huán)Bla各自獨(dú)立是可具有取代基的苯，其它符號(hào)的含義如上)；其中X是_0-、Y是亞甲基，其中環(huán)A和環(huán)B各自獨(dú)立是可具有取代基的苯，環(huán)D是哌啶，R2是(其中所有符號(hào)的含義如上)的化合物，即，由式(Id)代表的化合物R1(其中所有符號(hào)的含義如上)；其中環(huán)D是托烷環(huán)且Y是亞甲基、f是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)的化合物，即，由式(Ie)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)其中環(huán)D是吡咯烷環(huán)且Y是亞甲基、R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)的化合物，B卩，式(If)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)；其中環(huán)D是哌嗪且Y是亞甲基、R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)的化合物，即式(Ig)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)；其中環(huán)D是全氫氮雜革環(huán)且Y是亞甲基，R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)的化合物，即由式(Ih)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其前藥。優(yōu)選實(shí)施例中所述的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其前藥。更優(yōu)選(1)5_({[丁基(1_{4-[4-(甲基磺?；?苯氧基]節(jié)基}-4_哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，(2)5_[({丁基[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，(3)5-({[丁基(1-{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)_3_吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，(4)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺，(5)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，(6)5_{[(丁基{1_[(6-{2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}-2-氯-4-氟苯甲酰胺，(7)2-(5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}_2，4-二氟苯基)乙酰胺，(8)5-[({丁基[1_(4-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺，(9)5-{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺，(10)N-(4-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(11)5_[({丁基[1_(4-{4-[(甲基氨基)磺?；鵠苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，(12)^(4-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(3-噻吩基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(13)N-[4-((5-[(4-(3-噻吩基[(3_噻吩基氨基)羰基]氨基}_1_哌啶基)甲基]-2_吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺，(14)2-氟-5-({[{1-[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(15州-{4-[4-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-3，5-二甲基-lH-吡唑-l-基]苯基}甲磺酰胺，(16)4-[4-({4-[{[(4_氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-3，5-二甲基-lH-吡唑-l-基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯磺酰胺，(17)N-(4-{[5-({4_[{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}(3-噻吩基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(18)2-氯-N-甲基_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(19)N-(4-([5-((4-[(([4-氯-3-(4-嗎啉基羰基)苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(20)2-氟-5-{[((3-氟苯基){1_[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺，(21)N-(3-氟苯基)-N'_(6_甲基_3_妣啶基)-N-[l-({6-[4_(甲基磺?；?苯氧基]-3_吡啶基}甲基)_4-哌啶基]脲，(22)2-[4-({4_[[({4_氟_3_[(甲基磺?；?氨基]苯基}氨基)羰基](苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，(23)2-氟-N-甲基_5_({[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(24)2-氟-N-甲基-5-({[[1-({6-[4_(甲基磺酰基)苯氧基]-3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(25)2-[4-({4-[({[3-(乙?；被?-4-氟苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(26)N'-(4-氟苯基)-N-[l-(化-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]妣啶-3_基}甲基)哌啶-4-基]-N-苯基脲，(27)N-(4-{[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(28)^[2-氟-5-({[{1-[(6-{4_[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺，(29州-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺，(30)5_[({丁基[1-(4-{2_甲基+[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}節(jié)基)_4_哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，(31)^(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，(32)N-(4-{[5-({4_[{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(33)N-(4-{[5-({4_[{[(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(34)N-(4-{[5-({4_[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙酰胺，其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其前藥等。最優(yōu)選2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4_哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，N-[2-氟-5-(([(l-[(6-(4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺，N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)+哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺，5_[({丁基[1-(4-{2_甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，N-(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，N-(4-{[5-({4_[{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，N-(4-([5-((4-[([(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}苯基)乙酰胺，其鹽、N-氧化物、其溶劑化物和其前藥等。在本發(fā)明中，(l)N-{4-[(5-{[4_((3-甲基苯基){[(6_甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺，(2)N-(2-氟-5-([((3—甲基苯基)(6_{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺，(3)N-(2-氟-5-{[((3-氟苯基){1_[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺，(4)N-(2-氟-5-([((3-氟苯基){1_[(6-{2_甲基+[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺，(5)N-[5-(([(l-[(6-(2-氯-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)_2-氟苯基]乙酰胺，(6)N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]-3-甲基苯基}甲磺酰胺，(7)N-{3-氯+[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺，(8)2-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)+哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(9)2-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)+哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]-N-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(10)N-[4-{[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_3-(甲基磺?；?苯基]甲磺酰胺，(ll)N-{2-[(5-{[4_((3-甲基苯基){[(6_甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙酰胺，(12)N-(4-{[5-({4_[[[(4_氟苯基)氨基](亞氨)甲基](苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(13)^(4-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基硫基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(14)2-氟-N-甲基_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_3-氮雜環(huán)丁基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(15)N-(4-{[5-({(3R)_3_[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+吡咯烷基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(16)N-[2-氟-5-(([K3S)-l-[(6-(4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-3-吡咯烷基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺，(17)N-(4-{[5-({(4R)-4_[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_全氫氮雜輩基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(18)N-(4-{[5-({(4S)+[{[(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+全氫氮雜革基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(19)2-氟-5-({[(1-{[6-({4_[(甲基磺?；?氨基]苯基}磺?；?_3_妣啶基]甲基}-4-哌啶基)(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(20)N-(4-{[5-({4_[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]甲基}苯基)甲磺酰胺，(21)2-{[5-({4-[{[(4-氯苯基)氨基]羰基}(3-氟苯基)氨基]+哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}_5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(22)N_(3-甲基苯基)-N'_(6_甲基_3_妣啶基)_N-[l-({6-[4_(甲基磺?；?苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲，(23)N-[l-({6-[4-(乙基磺?；?苯氧基]-3-妣啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-(3-氟苯基)-N'_(6-甲基-3-吡啶基)脲，(M)N-C3-氟苯基)-N-[l-(化-[4-(異丙基磺?；?苯氧基]-3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基]-N'_(6-甲基-3-妣啶基)脲，(25)N-(4-{[5_({4_[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]甲基}苯基)乙磺酰胺，(26)2-氟-5-{[((3-氟苯基){1_[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]_3-氮雜環(huán)丁基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺，(27)N-(4-{[5_({4_[{[(6-乙基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(28州-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_6-甲基-2-妣啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺，(29州-[2-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]-5-(甲基磺?；?苯基]乙酰胺，(30)N-(4-{[5-({4_[{[(6-乙基-3-吡啶基)氨基]羰基}(3_氟苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(31)^{2-{[5-({4-[{[(4_氯苯基)氨基]羰基}(3_氟苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_5-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙酰胺，(32州-{2-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)甲基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯基}乙酰胺，(33)N-[4-(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}_2-吡啶基)苯基]甲磺酰胺，(34)2-氟-5-({[{1-[(2-甲基_6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(35州-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-妣啶基)磺?；鵠苯基}甲磺酰胺，(36)N-(4-{[5-({4_[{[(4-氯苯基)氨基]羰基}(3-甲基苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(37)N-(4-{[5-({4_[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(3-甲基苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(38)2-氟-5-({[{1-[(2_甲基_6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基卜3-妣啶基)甲基]_4-哌啶基}(3-甲基苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(39州-乙基-2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基卜3-妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(40)2-氟-N-甲基_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基硫基}氨基)苯甲酰胺，(41)2-氟-5-([((3-氟苯基)K3S)-l-[(6-(4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)羰基]氨基}_N-甲基苯甲酰胺，(42)N-[5-(([K4S)-l-[(6-(4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]_4-全氫氮雜革基}(苯基)氨基]羰基}氨基)-2-氟苯基]乙酰胺，(43)2-{[5-({4_[({[3-(乙?；被?_4_氟苯基]氨基}羰基)(3-氟苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}_N-甲基-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(44)N-[5-(([(l-[(6-(2-氯-4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}-3_妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)_2-氟苯基]乙酰胺，(45)5-({[{(3R)-l-[(6-{4_[(乙基磺?；?氨基]苯氧基卜3-妣啶基)甲基]-3_吡咯烷基}(苯基)氨基]羰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺，(46)N-(3-氯+{[5-({4_[{[(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(47)5-({[{1-[(6-{2-(氨基羰基)-4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，(48)2-氟-N-甲基-5-({[{1-[(6-{2_甲基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(49)N-(4-{[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)_2-吡啶基]磺?；鶀苯基)甲磺酰胺，(50)2-氟-N-甲基-5-{[((3-甲基苯基){1_[(6-{4_[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺，(51)2-氟-5-{[((3-甲基苯基){1_[(6_{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_卩比啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺，(52)2-氟-5-{[((3_氟苯基){1_[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_卩比啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜N-甲基苯甲酰胺，(53)N_(3-甲基+{[5-({4_[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(54)^(3-氯-4-{[5-({4-[{[(6_甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(55)N-(4-{[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙磺酰胺，(56)N-(4-{[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡嗪基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(57)N-(4-{[5-({(3S)-3_[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_吡咯烷基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(58)N-(4-{[5-({(4S)-4-[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_全氫氮雜革基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(59)N-(4-{[5-({(3R)-3_[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_吡咯烷基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(60)2-{[5-({4-[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}-5_[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(61)2-{[5-({4-[({[3-(乙酰基氨基)_4_氟苯基]氨基}羰基)(3-氟苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(62)2-{[5-({4-[{[(4_氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}_5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(63州-[4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]-3-(甲基磺酰基)苯基]甲磺酰胺，(64)N-(4-{[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]甲基}苯基)甲磺酰胺，(65)N-{4-[5-({4_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]苯基}甲磺酰胺，(66)N-{4-[(5-{[4-((3-甲基苯基){[(6_甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺，(67)N-[5-({[{l-[(6-{4_[(乙基磺?；?氨基]苯氧基卜3-妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)_2-氟苯基]乙酰胺，(68)2-氟-5-({[{1-[(6-{2_甲基+[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(69)5-({[{1-[(6-{4_[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}-3_妣啶基)甲基]+哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺，以及(70州-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-妣啶基)氧基]苯基}乙磺酰胺，其鹽、N-氧化物、溶劑化物和前藥均為優(yōu)選。本發(fā)明化合物的制備方法式(I)代表的本發(fā)明化合物可以通過適當(dāng)改進(jìn)和組合已知方法的方法而制備，比如下述方法、實(shí)施例中所述方法或ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,2ndEdition(RichardC丄arock，JohnWiley&SonsInc，1999)中所述方法。在下述各方法中，原料化合物可以鹽使用。鹽的實(shí)例包括上述式(I)化合物的鹽。在式(I)代表的化合物中，其中與環(huán)D相鄰的間隔基是_CH2-、-CO-或_S02-的化合物可通過烷基化、酰胺化或磺酰胺化式(1)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(其中Z是羥基或離去基團(tuán)(如，卣原子、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，f是化學(xué)鍵或包含l或2個(gè)原子作為主鏈的間隔基，Y2P是-CH廠、-C0-或-S0廠，R1P、XP環(huán)Ap和環(huán)Bp的含義分別與W、X、環(huán)A和B相同。但在R"、XP、Y"、Y2P、環(huán)Ap和環(huán)Bp具有羧基、羥基、氨基或巰基時(shí)，這些基團(tuán)可被保護(hù)。)和式(2)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>2)(其中R2P和環(huán)DP的含義分別與R2和環(huán)D相同。當(dāng)R2P或DP具有羧基、羥基、氨基或巰基時(shí)，這些基團(tuán)可被保護(hù)。)而制備，需要時(shí)，隨后除去保護(hù)基。公知烷基化方法。例如，可在有機(jī)溶劑(如，二甲基甲酰胺、二甲基亞砜)中、在堿(如，碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺)的存在下、在存在或不存在碘化鈉或碘化鉀、于約0-15(TC進(jìn)行。已知酰胺化方法。例如，包括下列方法(1)經(jīng)由酰鹵，(2)經(jīng)由混合酸酐，(3)使用縮合劑。這些方法解釋如下(1)經(jīng)由酰鹵的方法例如可通過羧酸與酰鹵(如，草酰氯或氯化亞砜)在有機(jī)溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中或不含溶劑下、于約-2(TC至回流溫度下進(jìn)行。然后使所得酰鹵衍生物與胺在有機(jī)溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中、在堿(如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二異丙基乙基胺等)的存在下、于約0-4(TC反應(yīng)。作為可供選擇的反應(yīng)，所得酰鹵衍生物可以與胺在有機(jī)溶劑(如，二氧六環(huán)、四氫呋喃)中使用堿水溶液(如，碳酸氫鈉、氫氧化鈉)于約-78至4(TC反應(yīng)。(2)經(jīng)由混合酸酐的方法可通過羧酸與酰鹵(如，特戊酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯)或酸衍生物(如，甲酸乙酯或甲酸異丁酯)在有機(jī)溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃)然后所得混合酸酐衍生物可與胺在有機(jī)溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中、于約0-4(TC反應(yīng)。(3)使用縮合劑的反應(yīng)例如通過羧酸與胺在有機(jī)溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚或四氫呋喃)中或不含溶劑下、在堿(如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二異丙基乙基胺)的存在下、使用縮合試劑(如，l，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)、1，1'-碳二咪唑(CDI)、2-氯-1_甲基碘化吡啶鎗或1-丙烷磷酸環(huán)酐(PPA))、存在或不存在1-羥基苯并噻唑(HOBt)下、于約0-40。C進(jìn)行。為了獲得較佳的結(jié)果，(1)、(2)和(3)描述的反應(yīng)可以在惰性氣體(如氬氣、氮?dú)?中進(jìn)行以避免水。公知磺酰化方法。例如，可通過磺酸與酰鹵(如，草酰氯或氯化亞砜、五氯化磷或三氯化磷)在有機(jī)溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚或四氫呋喃)中或不含溶劑下于約-2(TC至回流溫度反應(yīng)。然后所得磺酰鹵衍生物可以與胺在有機(jī)溶劑(如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚或四氫呋喃)中、在堿(如，妣啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二異丙基乙基胺)的存在下于約0-4(TC反應(yīng)。已知脫除保護(hù)基的方法且可以如下面的方法進(jìn)行。羧基保護(hù)基例如包括甲基、乙基、烯丙基、叔-丁基、三氯乙基、芐基(Bn)或苯乙?；?。羥基保護(hù)基例如包括甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氫妣喃(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、特戊酰、苯甲?；?、節(jié)基(Bn)、對(duì)-甲氧基節(jié)基、烯丙基氧基羰基(Alloc)和2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。氨基保護(hù)基例如包括芐基氧基羰基、叔_丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、1-甲基-l-(4-二苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙?；?-荷基甲氧基羰基(Fmoc)、節(jié)基(Bn)J寸-甲氧基節(jié)基、節(jié)氧基甲基(B0M)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。巰基的保護(hù)基例如包括節(jié)基、甲氧基節(jié)基、甲氧基甲基(M0M)、2-四氫妣喃基(THP)、二苯基甲基和乙?；?Ac)等。關(guān)于羧基、羥基、氨基和巰基保護(hù)基并非具體限定于上述基團(tuán)，只要該保護(hù)基能夠方便地選擇性脫除即可。例如，可根據(jù)〃T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&SonsInc，1999"中提及的方法進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)。已知除去羧基、羥基、氨基和巰基保護(hù)基的反應(yīng)，其實(shí)例如下。(1)用堿水解反應(yīng)的脫保護(hù)反應(yīng)；(2)酸條件下的的脫保護(hù)反應(yīng)；(3)通過氫解的脫保護(hù)反應(yīng)；(4)甲硅烷基的脫保護(hù)反應(yīng)；(5)使用金屬的脫保護(hù)反應(yīng)；以及(6)使用金屬復(fù)合物的脫保護(hù)反應(yīng)。下面將具體地舉例說明這些方法。(1)例如在約0-4(TC下，使用堿金屬氫氧化物(比如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰)、堿土金屬氫氧化物(比如氫氧化鋇和氫氧化鈣)、碳酸鹽(比如碳酸鈉和碳酸鉀)、其水溶液或其在有機(jī)溶劑中的混合物(比如甲醇/四氫呋喃和二氧六環(huán)等)進(jìn)行堿水解反應(yīng)的脫保護(hù)反應(yīng)。(2)例如在約0-10(TC下，在有機(jī)酸(如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?、無機(jī)酸(如，氫氯酸和硫酸)或其混合物(比如氫溴酸/乙酸)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)。(3)例如在約0-20(TC下，在常壓或高壓的氫氛中或在甲酸銨存在下催化劑(比如鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鈀和雷尼鎳)存在下，在溶劑[比如醚類(如四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和乙醚)、醇類(如甲醇和乙醇)、苯類(如苯和甲苯)、酮類(如丙酮和甲基乙基酮)、腈類(如乙腈)、酰胺類(如二甲基甲酰胺)、水、乙酸乙酯、乙酸或其兩種或多種的混合]中進(jìn)行通過氫解的脫保護(hù)反應(yīng)。(4)例如在約0-4(TC下使用四丁基氟化銨在與水混溶的有機(jī)溶劑(比如四氫呋喃和乙腈等)中進(jìn)行甲硅烷基的脫保護(hù)反應(yīng)。(5)例如在約0-4(TC下使用或不使用超聲波在鋅粉存在下在酸性溶劑(比如乙酸，pH4.2-7.2的緩沖液及其溶液與有機(jī)溶劑比如四氫呋喃的混合溶液)中進(jìn)行使用金屬的脫保護(hù)反應(yīng)。(6)例如在約0-4(TC下使用金屬絡(luò)合物[比如四(三苯基膦)鈀(0)、二(三苯基膦)二氯化鈀(ID、乙酸鈀(II)和三(三苯基膦)氯化銠(I)]在膦試劑(比如三苯基膦)在存在下，在俘獲試劑比如三丁基氫化錫水合物、三乙基甲硅烷、雙甲酮、嗎啉、二乙胺和吡咯烷)、有機(jī)酸(比如乙酸、甲酸和2-乙基己酸)和/或有機(jī)酸鹽(比如2-乙基己酸鈉和2_乙基己酸鉀)的存在下在有機(jī)溶劑(比如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，乙酸乙酯，乙腈、二氧六環(huán)和乙醇)、水或其混合溶劑中進(jìn)行使用金屬絡(luò)合物的脫保護(hù)反應(yīng)。除上述夕卜，例如還可根據(jù)T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，Wiley，NewYork,1999中描述的方法實(shí)現(xiàn)該脫保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可輕易地理解本發(fā)明的目標(biāo)化合物可通過這些脫保護(hù)反應(yīng)的適當(dāng)之一而制備。在式(I)代表的本發(fā)明化合物中，其中^是可具有取代基的氨基的化合物，即式(I-a)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(其中R2—1是可具有取代基的氨基且其它符號(hào)具有前述相同的含義)可通過還原胺化式(3)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)和式(4)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(其中R皿和R，，其相同或不同，各自是氫原子或與上述"可具有取代基的氨基"中"取代基"含義相同，其它符號(hào)的含義如上。當(dāng)R3M或R3°2具有羧基、羥基、氨基或巰基，這些基團(tuán)可被保護(hù)。)而制備，需要時(shí)，隨后除去保護(hù)基。還原胺化的方法是公知的。例如，可以使用還原劑(如，三乙酰氧基硼氫化鈉或三氰基硼氫化鈉)于約0-4(TC在有機(jī)溶劑(如，二氯乙烷、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中在叔胺(如，三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在或不存在下、在乙酸存在或不存在下進(jìn)行c根據(jù)上述方法可除去保護(hù)基。在式(I)代表的本發(fā)明化合物中，其中f是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(其中所有符號(hào)的含義如上)，即，式(I-d)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>、(其中所有符號(hào)的含義如上)可通過使用式(5)代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(其中R51P的含義與R51相同且其它符號(hào)的含義如上所述。當(dāng)R51P具有羧基、羥基、:巰基時(shí)，這些基團(tuán)可被保護(hù)。)與(6)代表的化合物R52P-COOH(6)(其中R52P的含義與R52相同且其它符號(hào)的含義如上所述。當(dāng)R52P具有羧基、羥基、氨基或巰基時(shí)，這些基團(tuán)可被保護(hù)。)反應(yīng)而制備，需要時(shí)，隨后除去保護(hù)基。該反應(yīng)是公知的。例如，可以在含堿(如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、和二異丙基乙基胺)的有機(jī)溶劑中于約20-12(TC進(jìn)行。根據(jù)上述方法可除去保護(hù)基。此外，式(I-d)代表的化合物可使用式(5)代表的化合物和式(7)代表的化合物R52P-NH2(7)(其中的符號(hào)如上定義)由脲_化反應(yīng)制備，需要時(shí)，隨后除去保護(hù)基。該反應(yīng)是公知的。例如，可以在有機(jī)溶劑(如，四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中在三光氣與堿(如，三乙胺)的存在下于約0-4(TC反應(yīng)。此外，可以在有機(jī)溶劑(如，二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中、在l，l'-羰基二-lH-咪唑(CDI)存在下、含堿(如，三乙胺或N-甲基嗎啉)或不含堿、于0-8(TC反應(yīng)?？赏ㄟ^上述方法除去保護(hù)基。在式(I)代表的本發(fā)明化合物中，其中Y是亞甲基的化合物，即，由式(I-e)代表的化合物(l-e)(其中所有符號(hào)的含義如上所述)可通過由式(8)代表的化合物(其中所有符號(hào)的含義如上)與(2)式代表的化合物進(jìn)行還原胺化而制備，需要時(shí)，隨后除去保護(hù)基。通過前述方法可進(jìn)行還原胺化并可除去保護(hù)基。在由式(I)代表的化合物中，其中至少一個(gè)氮原子是季銨的化合物，即式(1-2)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(其中R1-2、R2-2、X2、Y2、環(huán)A2、環(huán)B2和環(huán)D2的含義分別與R1、R2、X、Y、環(huán)A、環(huán)B和環(huán)D相同，W是氮原子。但至少一個(gè)氮原子是季銨鹽，且Q—是鹵離子)可以通過式(I)化合物與式(9)化合物反應(yīng)而制備R。-Q(9)(其中R°是被苯基取代的Cl-8烷基或Cl-8烷基，Q是鹵原子。)。該反應(yīng)是公知的，例如可以在有機(jī)溶劑(丙酮、二甲基甲酰胺或甲基乙基酮等)中于約0-40。C進(jìn)行。在式(I)化合物中，至少一個(gè)氮原子是N-氧化物的化合物，即式(1-3)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>(其中R1—3、R2—3、X3、Y3、環(huán)A3、環(huán)B3和環(huán)D3的含義分別與R1、R2、X、Y、環(huán)A、環(huán)B和環(huán)D相同且W是氮原子。前提是，至少一個(gè)氮原子代表N-氧化物。)可以通過氧化式(I)化合物而制備。該氧化反應(yīng)是公知的，例如可以在有機(jī)溶劑(如，二氯甲烷、氯仿、苯、己烷或叔-丁醇)中在過量氧化劑(過氧化氫、高碘酸鈉、乙酰亞硝酸、過硼酸鈉、過氧酸(例如3_氯過氧苯甲酸或過氧乙酸等)，OXONE(商品名，OXONE是過氧化單硫酸鉀的縮寫。)、高錳酸鉀或鉻酸等)存在下于約20-6(TC反應(yīng)。本發(fā)明化合物可以通過這些反應(yīng)或部分改進(jìn)的反應(yīng)而制備。其它起始化合物或用作試劑的化合物為已知化合物，可以通過結(jié)合已知方法方便的制備，例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,2ndEdition(RichardC丄arock，JohnWilley&SonsInc，1999)orElmerJ.Rauckmanetal.，J.Org.Chem.，vol.41，No.3，1976，p564-565etc中所述的方法。在本說明書的各反應(yīng)中，加熱反應(yīng)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，可以在水浴、油浴、沙浴和微波中進(jìn)行。在本說明書的各反應(yīng)中，可以使用由聚合物(例如，聚苯乙烯、聚酰胺、聚丙烯或聚乙二醇等)支撐的固相試劑。在本說明書的各反應(yīng)中，所得產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)純化。例如，進(jìn)行純化時(shí)例如于環(huán)境壓力或減壓下蒸餾、通過含用硅膠或硅酸鎂的高校液相色譜、通過薄層色譜、通過離子交換樹脂、通過樹脂、通過柱色譜、通過洗滌或通過重結(jié)晶。各反應(yīng)或若干反應(yīng)之后可進(jìn)行純化。在本說明書使用聚苯乙烯的反應(yīng)中，所得產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)純化。例如，通過使用溶劑(二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃、甲苯乙酸/甲苯等)洗滌不止一次而純化。毒性式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物或溶劑化物、或前藥(此后稱為"本發(fā)明的化合物")的毒性非常低，由此認(rèn)為可以安全的作為藥物應(yīng)用。藥物應(yīng)用本發(fā)明化合物具有良好的溶解度和吸收度。而且本發(fā)明化合物對(duì)于藥物代謝酶具有微弱的抑制活性。這些性質(zhì)是藥物所需的物理、化學(xué)和藥學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明化合物具有成為出色藥物的恰當(dāng)條件[Ref.(TheMerckMa麗lo皿agnosisandTherapy(17thEd)，Merck&Co.)]。通過下述多種試驗(yàn)方法、生物學(xué)實(shí)施例中所述的方法以及其適當(dāng)改進(jìn)的方法評(píng)價(jià)了本發(fā)明化合物適用作藥物。通過已知方法例如〃Yakubutsubioavailabi1ity(Hyoukatokaizennokagaku)，July6，1998，Gendaiiryou-sha〃等中所述的方法還可方便地評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)比如血漿半衰期的長度、在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，口服制劑的吸收、生物利用度等。(I)本發(fā)明化合物抗藥物_代謝酶的抑制活性的評(píng)價(jià)試驗(yàn)(i)人CYP2C9抑制活性試本發(fā)明化合物的抗人CYP2C9抑制活性試驗(yàn)可通過Sato等人的方法(Yakubutsudotai(Xenobio.Metabol.andDispos.)，16(2)，115-126(2001))進(jìn)行評(píng)價(jià)，該方法改善了測(cè)驗(yàn)的準(zhǔn)確度和/或測(cè)驗(yàn)的靈敏度。(ii)人CYP3A4的抑制活性本發(fā)明化合物的抗人CYP3A4抑制活性可通過DrugMetabolismandDisposition，Vol.28(12)，1440-1448(2000)中所述的改進(jìn)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，制備由磷酸鉀緩沖液(pH7.4)(終濃度200mM)、氯化鎂六水合物(終濃縮5mM)、底物(7-芐氧基喹啉(7-BQ)，終濃度40yM)和表達(dá)系微粒體(Daiichikagakuyakuhin，終濃度0.25mg/mL)組成的反應(yīng)溶液。將100yL反應(yīng)溶液懸浮于96孔板中，加入50iiL包含測(cè)試化合物和0.8%乙腈的水溶液，于37t:進(jìn)行10分鐘預(yù)培養(yǎng)。加入50iiL還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，4mM)以引發(fā)反應(yīng)。加入NADPH時(shí)以及培育30分鐘后測(cè)量各孔的熒光強(qiáng)度。在409nm處的剌激波長和530nm處的發(fā)射波長測(cè)量喹啉醇。通過下面的計(jì)算公式計(jì)算測(cè)試化合物的抑制率(％)，得到ICs。值。抑制率(％)=[l-K加入測(cè)試化合物時(shí)的測(cè)量值)-(空白值)/(對(duì)照值_空白值)}]乂100(II)本發(fā)明化合物毒性的評(píng)價(jià)試驗(yàn)(i)社鼠拋,固牛謝牛通過單次的靜脈內(nèi)給藥或單次的口服給藥給予六周齡Crj:CD(SD)大鼠測(cè)試化合物?？膳c不加入測(cè)試化合物相比較以評(píng)價(jià)毒性。例如通過觀察體力狀態(tài)或運(yùn)動(dòng)能力等可進(jìn)行毒性的基礎(chǔ)評(píng)價(jià)。本發(fā)明化合物對(duì)杭hERG1^電流的活件的評(píng)價(jià)根據(jù)Zou等人(Biophys.J.，Vol.74，230-241(1998))的報(bào)道，使用HEK293細(xì)胞過表達(dá)人ether-a-go-go-相關(guān)基因(hERG)，通過膜片鉗記錄測(cè)量經(jīng)去極化脈沖隨后復(fù)極化脈沖誘導(dǎo)的hERGIto電流的最大總電流(maxtalecurrent)。通過比較加入測(cè)試化合物之前和之后10分鐘之間的最大總電流而計(jì)算改變率(抑制率)。通過抑制率可評(píng)價(jià)測(cè)試化合物對(duì)抗hERGIto電流的影響。本發(fā)明化合物在包括人的動(dòng)物尤其是人體內(nèi)具有拮抗趨化因子受體尤其是CCR5的活性，因此它們適用于預(yù)防和/或治療CCR5-相關(guān)疾病，例如，各種炎癥(哮喘、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎、炎癥性腸病比如潰瘍性結(jié)腸炎，等)、免疫疾病(自身免疫疾病、器官移植的排異反應(yīng)(實(shí)體器官移植的排異反應(yīng)、治療糖尿病中的胰島細(xì)胞移植的排異反應(yīng)、GVHD(移植-對(duì)抗-宿主疾病)等)、感染性疾病(人類免疫缺陷性病毒感染、獲得性免疫缺乏綜合癥、RSV感染，等)、變態(tài)反應(yīng)性疾病(異位性皮炎、蕁麻疹、過敏性支氣管_肺曲菌病、過敏性嗜曙紅性胃腸炎，等)、心血管疾病(動(dòng)脈硬化、缺血性再灌注傷害，等)、急性呼吸困難綜合征、伴隨細(xì)菌感染的休克、糖尿病、癌癥轉(zhuǎn)移等等。本發(fā)明化合物在包括人的動(dòng)物尤其是人體內(nèi)具有抑制細(xì)胞遷移的活性，因此它們適用于預(yù)防和/或治療多種炎癥(哮喘、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎、炎癥性腸病比如潰瘍性結(jié)腸炎，等)、免疫疾病(自身免疫疾病、器官移植的排異反應(yīng)(實(shí)體器官移植的排異反應(yīng)、治療糖尿病中的胰島細(xì)胞移植的排異反應(yīng)、GVHD(移植-對(duì)抗-宿主疾病)等)、感染性疾病(人類免疫缺陷性病毒感染、獲得性免疫缺乏綜合癥、RSV感染，等)、變態(tài)反應(yīng)性疾病(異位性皮炎、蕁麻疹、過敏性支氣管-肺曲菌病、過敏性嗜曙紅性胃腸炎，等)、心血管疾病(動(dòng)脈硬化、缺血性再灌注傷害，等)、急性呼吸困難綜合征、伴隨細(xì)菌感染的休克、糖尿病、癌癥轉(zhuǎn)移等等。為了上述目的，本發(fā)明化合物通?？扇淼鼗蚓植康亟o藥，通常為口服或胃腸外給藥。例如取決于年齡、體重、癥狀、所需的療效、給藥路線和治療時(shí)間的長短而確定所給予的劑量。在成年人中，1人1次的劑量通常為口服lmmg-1000mg，每天可服用若干次，以及胃腸外給藥1人1次lmg-100mg，每天可服用若干次，或每天的1-24小時(shí)從靜脈持續(xù)給藥。如上所述，所用劑量取決于多種情況。因此，有時(shí)可使用低于或高于上面指定的劑施用本發(fā)明化合物時(shí)例如可以是口服給藥的固體形式、口服給藥的液體形式、胃腸外給藥的注射劑、擦劑或栓劑?？诜o藥的固體形式包括壓制片、丸劑、膠囊、可分散的粉劑、和顆粒劑。膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。在這些固體形式中，一種或多種活性成分可以與媒介物(比如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，微晶纖維素或者淀)、粘合劑(比如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或者偏硅酸鎂鋁酸鹽)、崩解劑(比如纖維素鈣羥乙酸鹽)、潤滑劑(比如硬脂酸鎂)、穩(wěn)定劑以及溶解助劑(比如谷氨酸或者天冬氨酸)相混合，按照常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐中的公知方法制備。需要時(shí)，該固體形式可包有包衣劑(比如糖、明膠、羥丙基纖維素或酞酸羥丙甲基纖維素)，也可包衣2層以上。此外，也可包括可吸收的材料比如明膠膠囊。用于口服的液體形式包括藥學(xué)上可接受的溶液、懸浮液、乳劑、糖漿與酏劑。在這些形式中，一種或多種活性物質(zhì)可溶解、懸浮或乳化于本領(lǐng)域常規(guī)使用的稀釋劑中(比如凈化水、乙醇或其混合物)。此外，該液體形式還可包含一些添加劑比如潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、增香劑、香料(aroma)、防腐劑或者緩沖劑。用于腸胃外給藥的注射劑包括無菌水溶液、懸浮液、乳劑與可在使用之前即刻溶解或懸浮于注射用溶劑中的固體形式。在注射液中，一種或多種活性物質(zhì)可溶解、懸浮或乳化于溶劑中。這些溶劑包括蒸餾過的注射用水、鹽水、植物油、甘油、聚乙二醇、醇比如乙醇或其混合物。注射劑可含有一些添加劑比如穩(wěn)定劑、溶液輔劑(比如谷氨酸、天冬氨酸或P0LYS0RBATE80(注冊(cè)商標(biāo)))、懸浮劑、乳化劑、撫慰劑、緩沖劑、防腐劑?？梢栽谧詈蟮牟襟E滅菌，也可以使用無菌法制備。還可以制備成無菌固體形式比如冷凍干燥的產(chǎn)物，其在使用之前即刻可溶解于無菌水溶液中或其它注射用稀釋劑。其它形式的胃腸外給藥包括外用的液體、膏劑與涂在皮膚上的涂抹油、吸入劑、噴霧劑、包含一種或多種活性物質(zhì)的栓劑與陰道栓，可通過本身已知的方法制備。噴霧劑可包含除稀釋氣體意外的其它物質(zhì)，通常使用穩(wěn)定劑比如亞硫酸氫鈉和可賦予等滲性的緩沖劑如等滲緩沖劑比如氯化鈉、檸檬酸鈉或者檸檬酸。本發(fā)明化合物可與其它藥物一起使用，例如，預(yù)防和/或治療HIV感染的藥物(特別是預(yù)防和/或治療AIDS的藥物)或用于器官移植中的排異反應(yīng)和/或自身免疫疾病的藥物。在那種情況下，這樣的藥物可以與藥理學(xué)上可接受的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、稀釋劑等相混合從而分別或同時(shí)加入到藥物制劑中，作為藥物組合物口服或胃腸外給藥從而預(yù)防和/或治療HIV感染、器官移植中的排異反應(yīng)和/或自身免疫疾病。本發(fā)明化合物可抑制對(duì)于其它預(yù)防和/或治療HIV感染的藥物(特別是用于預(yù)防和/或治療AIDS的藥物)具有耐藥性的HIV的感染活性。因此，其還可用于對(duì)于其它的預(yù)防和/或治療HIV感染的藥物無效的HIV-感染患者。此時(shí)，盡管可單獨(dú)使用本發(fā)明化合物，也可以與其它預(yù)防和/或治療HIV感染的藥物(此時(shí)，所感染的HIV株獲得了耐藥性)或與其它藥物一起使用。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物與雖不抑制HIV感染但與單一制劑相比可增強(qiáng)對(duì)HIV感染的預(yù)防和/或治療作用的藥物的聯(lián)合。用于與本發(fā)明化合物向聯(lián)合的用于預(yù)防和/或治療HIV感染的其它藥物的實(shí)例為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、趨化因子拮抗劑(比如CCR2拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4拮抗劑、CCR5拮抗劑、CXCR3拮抗劑和CXCR4拮抗劑)、整合酶抑制劑、融合抑制劑、HIV表面抗原的抗體與HIV的疫苗。逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具體地為(1)核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定(zidovudine)(商品名Retrovir)、地達(dá)諾新(didanosine)(商品名惠妥滋(Videx))、扎西他賓(zalcitabine)(商品名HIVID)、司他夫定(stavudine)(商品名賽瑞特(Zerit))、拉米夫定(lamivudine)(商品名Epivir)、阿波卡韋(abacavir)(商品名賽進(jìn)(Ziagen))、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋二吡呋酉旨(adefovirdipivoxil)、emtricitabine(商品名:Coviracil)或PMPA(商品名:Tenofovir)等以及(2)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(nevir即ine)(商品名維樂命(Viram皿e))、地拉夫定(delavirdine)(商品名Rescriptor)、依非韋倫(efavirenz)(商品名Sustiva，Stocklin)或卡普韋林(c即ravirine)(AG1549)等。蛋白酶抑制劑具體地為噴哚拉韋(indinavir)(商品名(佳息患Crixivan))、利托拉韋(ritonavir)(商品名諾韋(Norvir))、奈非拉韋(nelfinavir)(商品名Virac印t)、沙喹拉韋(sequinavir)(商品名Invirase，F(xiàn)ortovase)、安潑拉韋(amprenavir)(商品名Agenerase)、lopinavir(商品名Kaletra)或替普拉韋(tipranavir)等。作為趨化因子拮抗劑，包括趨化因子受體的內(nèi)源性配體、其衍生物、其非肽類低分子化合物或趨化因子受體的抗體。趨化因子受體的內(nèi)源性配體具體為MIP-1a、MIP-1P、RANTES、SDF-1a、SDF-1P、MCP-1、MCP-2、MCP-4、Eotaxin和MDC等。這些內(nèi)源性配體的衍生物具體為AOP-RANTES、Met_SDF_la、Met_SDF_lP等。趨化因子受體的抗體具體為Pro-140等。CCR2拮抗劑具體記載于W099/07351、W099/40913、W000/46195、W000/46196、W000/46197、W000/46198、W000/46199、W000/69432或W000/69815的說明書中或者Bioorg.Med.Chem.Lett.，蓋，1803(2000)等中。CCR3拮抗劑具體記載于DE19837386、W099/55324、W099/55330、W000/04003、W000/27800、W000/27835、W000/27843、W000/29377、W000/31032、W000/31033、W000/34278、W000/35449、W000/35451、W000/35452、W000/35453、W000/35454、W000/35876、W000/35877、W000/41685、W000/51607、W000/51608、W000/51609、W000/51610、W000/53172、W000/53600、W000/58305、W000/59497、W000/59498、W000/59502、W000/59503、W000/62814、WOOO/73327或WOO1/09088等的說明書中。CCR5拮抗劑例如是TAK-779、SCH-351125(SCH-C)、SCH-417690(SCH-D)、UK-427857、GW873140(0N0-4128)、TAK-220等。此夕卜，包括例如記載于W099/17773、W099/32100、W000/06085、W000/06146、W000/10965、W000/06153、W000/21916、W000/37455、EP1013276、W000/38680、W000/39125、W000/40239、W000/42045、W000/53175、W000/42852、42W000/66551、W000/66558、W000/66559、W000/66141、W000/68203、JP2000309598、W000/51607、W000/51608、W000/51609、W000/51610、W000/56729、W000/59497、W000/59498、W000/59502、W000/59503、W000/76933、W098/25605、W099/04794、W099/38514的說明書中或者Bioorg.Med.Chem.Lett.，U，2663(2003)，Curr.Med.Chem.Anti-InfectiveAgents,4，133(2005)，CurrentOpinioninPharmacology，4，447(2004)或CurrentOpinioninInvestigationalDrugs，互，851(2004)等中。CXCR3拮抗劑例如記載于W001/16114、W002/083143、W002/085862、US6469002或W003/101970等的說明書中。CXCR4拮抗劑例如是AMD_3100、AMD_070、T_22、KRH_1120、KRH_1636、KRH-2731或記載于W000/66112的說明書中的化合物。整合酶抑制劑是伊快霉素、Temacrazine、PL-2500、V-165、NSC-618929、L-870810、L-708906類似物、S-1360或1838等。融合抑制劑具體是T-20(噴他夫西)和T-1249等。上述聯(lián)合藥物的例子意在舉例說明本發(fā)明而非進(jìn)行限制。下面寫明了逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑在臨床試驗(yàn)中的常規(guī)劑量水平的典型實(shí)例，其意在舉例說明本發(fā)明而非進(jìn)行限制。齊多夫定100mg膠囊，200mg每劑量，每天3次；300mg片齊U，300mg每劑量，每天兩次；去羥肌苷25-200mg片劑，125_200mg每劑量，每天兩次；扎西他賓0.375-0.75mg片劑，0.75mg每劑量，每天3次；司他夫定15-40mg膠囊，30_40mg每劑量，每天兩次；拉米夫定150mg片齊U，150mg每劑量，每天兩次；阿巴卡韋300mg片齊U，300mg每劑量，每天兩次；奈韋拉平200mg片劑，200mg每劑量，每天一次14天，然后每天兩次；地拉韋啶100mg片劑，400mg每劑量，每天3次；依法韋侖50-200mg膠囊，600mg每劑量，每天一次；茚地那韋200-400mg膠囊，800mg每劑量，每天3次；利托那韋100mg膠囊，600mg每劑量，每天兩次；那非那韋250mg片齊U，750mg每劑量，每天3次；沙奎那韋200mg膠囊，1，200mg每劑量，每天3次；安潑那韋50-150mg片齊U，1，200mg每劑量，每天兩次。與本發(fā)明化合物聯(lián)合用于預(yù)防和/或治療器官移植排異反應(yīng)的其它藥物是免疫抑制劑。免疫抑制劑的實(shí)例包括他克莫司(FK506)、環(huán)孢菌素、西羅莫司(雷帕霉素)、皮質(zhì)甾類、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯、FTY-720、環(huán)磷酰胺或細(xì)胞表面配位體抗體等。細(xì)胞表面配體抗體的實(shí)例包括抗胸腺細(xì)胞丙種球蛋白(Atgam)、即復(fù)寧(Thymoglobulin)、Simulect、Zan即ax或Orthoclone等。用于與本發(fā)明化合物相聯(lián)合從而預(yù)防和/或治療自身免疫疾病的其它藥物例如是非甾類抗炎藥、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARDs、緩慢作用的抗風(fēng)濕性藥物)、甾體、免疫抑制劑劑、抗炎性酶制劑、軟骨保護(hù)劑、T-細(xì)胞抑制劑，、TNFa抑制劑(包括蛋白制劑比如抗-TNFa抗體)、前列腺素合成酶抑制劑、IL-1抑制劑、IL-6抑制劑(包括蛋白制劑比如抗-IL-6受體抗體)、白介素Y拮抗劑、前列腺素、磷酸二酯酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑等。非甾類抗炎藥的實(shí)例包括水楊酰水楊酸、水楊酸鈉、阿司匹林、阿司匹林二鋁制劑、雙氟尼酸、吲哚美辛、舒洛芬、烏芬那酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、丁苯羥酸、聯(lián)苯乙酸、雙氯芬酸、托美丁鈉、奇諾力、芬布芬、n即metone、丙谷美辛、吲哚美辛吉法酯、阿西美辛、馬來酸丙谷他新、氨芬酸鈉、莫苯唑酸、依托度酸、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇、萘普生、氟比洛芬(flurbiprofen)、醋氧乙基氟比洛芬(flurbiprofenaxethyl)、酮洛芬(ketoprofen)、苯氧布洛芬f丐(fenoprofencalcium)、ti即rofenen、奧沙普秦(ox即rozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、普拉洛芬納(loxoprofensodium)、aluminoprofen、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲芬男卩酸(mefenamicacid)、aluminummefenamate、托芬男卩酸(tolfenamicacid)、夫洛非寧(floctafenine)、酮保泰松(ketophenylbutazone)、oxyfenbutazone、卩比羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、anpiroxicam、聯(lián)苯乙酸乳齊U(napagelncream)、依匹唑(印irizole)、鹽酸羥哌苯噻酮(tiaramidehydrochloride)、鹽酸替諾立定(tinoridinehydrochloride)、依莫法宗(emorfazone)、安乃近(sulpyrine)、米格來寧(Migrenin)、散利痛(Saridon)、SedesG、氨丙毗酮N(AmipyloN)、Sorbon、煙酉先胺類角率熱藥(pyrinesystemantipyretics)、撲熱息痛(acetaminophen)、非夷卩西丁(phenacetin)、甲石黃酸胺石黃異丙嚷(dimethothiazinemesylate)、(simetrideformulation)或安替比林類角率熱藥(antipyrinesystemantipyretics)等。緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD，緩慢作用的抗風(fēng)濕性藥物)例如包括硫代葡萄糖金(goldthioglucose)、金硫蘋果酸納(aurothiomalatesodium)、金i若芬(auranofin)、阿克他禾U(actarit)、D-青霉胺制齊U(D-penicillamin印r印arations)、氯苯扎利二鈉(lobenzaritdisodium)、布西拉明(bucillamine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、賴卩氮石黃吡啶(salazosulfapyridine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、或來氟米特(leflunomide)等。外用留類例如包括丙酸氯倍米松(clobetasolpropionate)、乙酸二氟拉松(diflorasoneacetate)、氣輕松(fluocinonide)、monometasonefurancarboxylate、betamesonedipropionate、betamesonebutyropropionate、betamesonevalerate、二氟潑尼酯(difluprednate)、布地奈德(budesonide)、雙氟皮留松戊酸酯(diflucortolonevalerate)、安西奈德(amcinonide)、哈西奈德(halcinonide)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸地塞米松(dexamethasonepropionate)、戊酸地塞米松(dexamethasonevalerate)、(dexamethasoneacetate)、(hydrocortisoneacetate)、(hydrocortisonebutyrate)、(hydrocortisoneacetopropionate)、丙酸地潑羅酮(deprodonepropionate)、戊酸醋酸潑尼松龍(prednisolonevaleroacetate)、氟輕松(fluocinoloneacetonide)、二丙酸倍氯米松(beclometasonedipropionate)、triamcinonideacetonide、特戊酸二氟美松(flumethasonepivalate)、潑尼松龍(prednisolone)、丙酸倍氯米松(beclometasonepropionate)以及氟氫縮松(fludroxycortide)等。內(nèi)用或注射用留類例如包括醋酸可的松(cortisoneacetate)、氫化可的松44(hydrocortisone)、氧化可的松憐酸納(hydrocortisonesodiumphosphate)、氧化可的松琉王白酸納(hydrocortisonesodiumsuccinate)、氣氧可的松(fludrocortisoneacetate)、潑尼松龍(prednisolone)、乙酸潑尼松龍(prednisoloneacetate)、潑尼松龍琥王白酸納(prednisolonesodiumsuccinate)、丁基乙酸拔尼松龍(prednisolonebutylacetate)、拔尼松龍憐酸納(prednisolonesodiumphosphate)、乙酸齒拔尼松(halopredonacetate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲基潑尼松龍乙酸酉旨(methylprednisoloneacetate)、甲基拔尼松龍琉王白酸納(methylprednisolonesodiumsuccinate)、tri咖icinolon、tri咖icinolonacetate、tri咖icinonolonacetonide、地塞米松(dexamethasone)、乙酸地塞米松(dexamethasoneacetate)、地塞米松憐酸納(dex咖ethasonesodiumphosphate)、綜櫚酸地塞米松(dexamethasonepalmitate)、乙酸巾白拉米松(par咖ethasoneacetate)以及倍他米松(betamethasone)等。作為吸入劑的甾類例如包括丙酸倍氯米松(beclomethasonepropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(fl皿isolide)、triamicinolon、ST-126P、環(huán)索奈德(ciclesonide)、dexamethason印alomitionate、monometasonefurancarboxylate、硫酸普拉睪酮(prasteronesulfonate)、地夫可特(deflazacort)、石黃庚甲拔尼龍(methylprednisolonesul印tanate)以及甲拔尼龍琉王白酸納(methylprednisolonesodiumsuccinate)等?？寡仔悦钢苿├绨然芫钢苿?lysozymechloride)、菠蘿蛋白酶(bromelain)、鏈霉蛋白酶(pronase)、舍雷肽酶(serr即印tase)或鏈激酶_鏈道酶(str印tokinase-str印todornase)等。軟骨保護(hù)劑例如包括透明質(zhì)酸鹽鈉(hyaluronatesodium)、葡糖胺(glucosamine)、硫酸軟骨素(chondroitinsulfate)以及葡糖胺聚糖聚硫酸(glucosaminoglycanpolysulfate)等。TNFa抑制劑例如包括蛋白制劑比如抗_TNFa抗體，例如包括英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)、亍衣男卩西普(etanercept)等。前列腺素合成酶抑制劑例如包括柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine)、美沙拉嗪(mesalazine)、奧沙拉嗪(olsalazine)、4-氨基水楊酸(4-aminosalicylicacid)、JTE_522、金諾芬(auranofin)、卡洛芬(carprofen)、diphe即yr咖id、氟諾洛芬(fl皿ox即rofen)、氟卩比洛芬(flurbiprofen)、口引哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、美洛昔康(Meloxicam)、奧沙普秦(oxaprozin)、巾白沙米特(parsalmide)、哌布羅新(piproxen)、卩比羅昔康(piroxicam)、P環(huán)糊精復(fù)合物(piroxicambetadex)、肉桂酸卩比羅昔康(piroxicamcinnamate)、滯甲新托品(tropineindomethacinate)、扎托洛芬(zaltoprofen)、及普拉洛芬(pranoprofen)等。IL-1抑制劑例如包括蛋白制劑比如人IL-1受體拮抗劑例如包括阿那白滯素(anakinra)等。IL-6抑制劑例如包括蛋白制劑比如抗-IL-6受體抗體例如包括MRA等。前列腺素類(此后簡稱為〃PG")例如包括PG受體激動(dòng)劑和PG受體拮抗劑等。PG受體例如包括PGE受體(EP1、EP2、EP3和EP4)，PGD受體(DP、CRTH2)、PGF受體(FP)、PGI受體(IP)或TX受體(TP)，等。磷酸二酯酶抑制劑的實(shí)例包括，例如，咯利普蘭(rolipram)，西洛司特(cilomilast)(商品名Arino)，Bay19-8004，NIK-616,羅氟司特(rofiumilast)(BY-217),西潘茶堿(cipam勿lline)(BGL-61063)，atizolam(CP-80633)，SCH-351591,YM-976,V-11294A，PD-168787,D-4386,IC-485，及作為PDE-4抑制劑的0N0-6126等。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合用于預(yù)防和/或治療其它變應(yīng)性疾病如哮喘的其它藥物例如是甾類、腎上腺素剌激物、白三烯受體拮抗劑、血栓烷合成酶抑制劑、血栓烷4受體拮抗劑、介質(zhì)釋放抑制劑、抗組胺藥、黃嘌呤衍生物、抗膽堿能藥、趨化因子抑制劑、前列腺素類、福斯高林(forskolin)、磷酸二酯酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、祛痰藥和抗生素。|32腎上腺素受體剌激劑例如包括氫溴酸非諾特羅(fenoterolhydrobromide)、硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfae)、硫酸特布他林(terbutalinesulfae)、富馬酸福莫特羅(formoterolfumarate)、沙美特羅昔萘酸酯(salmeterolxinafoate)、isoprotenolsulfate、硫酸間羥異丙腎上腺素(orciprenalinsulfae)、硫酸甘氯喘(chloroprenalinsulfae)、腎上腺素(epinephrine)、鹽酸曲托喹酚(trimetoquinolhydrochloride)、甲磺酸硫酸己雙腎上腺素(hexoprenalinmesylsulfae)、鹽酸丙卡特羅(procaterolhydrochloride)、鹽酸妥洛特羅(tulobuterolhydrochloride)、妥洛特羅(tulobuterol)、鹽酸妣布特羅(pirbuterolhydrochloride)、鹽酸雙氯醇胺(clenbuterolhydrochloride)、鹽酸馬布特羅(mabuterolhydrochloride)、鹽酸禾U托君(ritodrinehydrochloride)、班布特羅(b咖buterol)、鹽酸多培沙明(dopex咖inehydrochloride)、meradrintartrate、AR-C68397、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、R，R-福莫特羅(R，R-formoterol)、KUR-1246、KUL_7211、AR_C89855、S_1319。白三烯受體拮抗劑例如包括普侖司特水合物(pranlukasthydrate)、孟魯司特(montelukast)、扎魯司特(zafirlukast)、塞曲司特(seratrodast)、(MCC-847)、(KCA-757)、(CS-615)、(YM-158)、(L-740515)、(CP-195494)、(LM-1484)、(RS-635)、(A-93178，S-36496、BIIL-284和0N0-4057等。血栓素合成酶抑制劑例如包括鹽酸奧扎格雷(ozagrelhydrochloride)和咪曲司特(imitrodastsodium)等。血栓素A2受體拮抗劑例如包括塞曲司(seratrodast)、雷馬曲班(ramatroban)、多米曲班f丐二水合物(domitrobancalciumdihydrate)和KT-2-962等。介質(zhì)釋放抑制劑的實(shí)例包括曲尼司特(tranilast)，色甘酸鈉(sodiumcromoglicate)，anlexanox，瑞卩比司特(r印irinast)，異丁司特(ibudilast)，他扎司特(tazanolast)，及妣嘧司特(pemilolast)鈉等?？菇M胺藥的實(shí)例包括酮替芬(ketotifenfumarate)，美喹他嗪(mequitazine)，氮革斯汀(azelastinehydrochloride)，奧沙米特(oxatomide)，特非那定(terfenadine)，富馬酸依美其jf汀(emedastinefumarate)，鹽酸依匹其j汀(印inastinehydrochloride)，阿司咪唑(astemizole)，依巴斯汀(ebastin)，鹽酸西替立嗪(cetirizinehydrochloride)，貝他其j汀(bepotastine)，非索非那定(fexofenadine),lolatadine，deslolatadine，鹽酸奧羅他定(olopatadinehydrochloride)，TAK-427，ZCR-2060，NIP-530，莫米松糠酸酯，咪唑46，BP-294，妥多司特(andolast)，金諾芬，及acribastin等。黃嘌呤衍生物例如包括氨茶堿(ami卿hylline)、thoeophyline、doxophylline、西潘茶堿(cipamfylline)禾口diprophilline等?？鼓憠A能藥例如包括異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、氧托溴銨(oxitropiumbromide)、氟托溴銨(flutropiumbromide)、替米維林(temiverine)、噻托溴銨(tiotropiumbromide)以及瑞伐托酯(revatropate(UK-112166))等。趨化因子抑制劑例如包括甲磺司特(商品名IPD))等。彈性酶抑制劑例如包括(0N0-5046)、(0N0-6818)、(MR-889)、(PBI-1101)、(EPI-HNE-4)、(R-665)、(ZD-0892)、(ZD-8321)、(GW-311616)和AE-3763等。祛痰藥例如包括氨制茴香醑(foeniculatedammoniaspirit)、碳酸氫納、鹽酸漠節(jié)環(huán)己焼(bromhexinehydrochloride)、幾甲司坦(carbocisteine)、鹽酸氨溴酉享(咖broxolhydrochloride)、緩釋鹽酸氨溴酉享(sustainedreleaseambroxolhydrochloride)、鹽酸乙酉先半胱氨酸甲酉旨(methylcysteinehydrochloride)、乙酰半胱氨酸、L-乙基半胱氨酸鹽酸鹽以及泰洛沙泊(tylox即ol)等。抗生素例如包括頭孢呋辛鈉(cefuroximesodiurm)、美羅培南三水合物(meropenemtrihydrate)、硫酸萘替米星(netilmicinsulfate)、硫酸西索米星(sisomicinsulfae)、頭孢布烯(ceftibuten)、(PA-1806)、(IB-367)、妥布霉素(tobramycin)、(PA-1420)、多柔比星(doxorubicin)、硫酸阿司米星(astromici固lfae)或鹽酸頭包他美(cefetametpivoxilhydrochloride)等。作為吸入的抗生素例如包括(PA-1806)、(IB-367)、(tobramycin)、(PA-1420)、多柔比星(doxorubicin)、硫酸阿司米星(astromicinsulfate)或鹽酸頭孢他美(cefetametpivoxilhydrochloride)等。補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本發(fā)明化合物的預(yù)防和/或治療作用的其它藥物并不限于上述實(shí)例。至于補(bǔ)充和/或增強(qiáng)本發(fā)明化合物的預(yù)防和/或治療作用的其它藥物，不僅包括科現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的藥物還包括基于上述機(jī)理將會(huì)發(fā)現(xiàn)的藥物。本發(fā)明化合物的命名法描述如下。本說明書描述的所有化合物均使用ACD/Name(注冊(cè)商標(biāo)，AdvancedChemistryDevelopmentInc.)或ACD/NameBatch(注冊(cè)商標(biāo)，AdvancedChemistryDevelopmentInc.)命名或根據(jù)IUPAC命名系統(tǒng)命名。例如，下式化合物H被命名為N-[6-(4-([4-(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-3-吡啶基]甲磺酰胺鹽酸鹽.在本說明書中，"鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)"意指鹽酸鹽或二鹽酸鹽，其不代表鹽酸鹽和二鹽酸鹽的混合物。在本說明書中，"二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)"意指二鹽酸鹽或三鹽酸47鹽，其不代表二鹽酸鹽或三鹽酸鹽的混合物。本說明書中所示結(jié)構(gòu)中的"*HC1或2HC1"意指HC1或2HC1，因此其不代表的HC1和2HC1混合物。本說明書中所示結(jié)構(gòu)中的"2HC1或3HC1"意指2HC1或3HC1，因此其不代表的2HC1和3HC1混合物。發(fā)明效果由式(I)代表的本發(fā)明化合物具有拮抗趨化因子受體尤其是CCR5的活性，因此它們適用于預(yù)防和/或治療CCR5-相關(guān)疾病。例如通過下面的試驗(yàn)證明了本發(fā)明化合物具有CCR5拮抗活性的事實(shí)?？傮w操作基于基礎(chǔ)的基因工程從而制備基因高度表達(dá)的細(xì)胞并使用了常規(guī)方法。此外，在評(píng)價(jià)本發(fā)明的方法時(shí)，為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物，如下證明了測(cè)量的準(zhǔn)確度和/或測(cè)量的靈敏度。下面表示了詳細(xì)的試驗(yàn)方法。(I)抑制RANTES結(jié)合CCR5的測(cè)驗(yàn)(1)分離人CCR5基因使用MarathoncDNA擴(kuò)增試劑盒(Clontech)制備人胎盤cDNA?；贕enBankU54994序列設(shè)計(jì)PCR引物hCCR5Xbal-Fl:5'-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3'(SEQIDNO:1)和hCCR5Xbal-Rl:5'-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3'(SEQIDNO:2)。使用人胎盤cDNA作為模版并使用ExTaq(Takara)進(jìn)行PCR反應(yīng)(于95°C2分鐘一(于95°C30秒、于60°C45秒、于72°C1分鐘)x35次)。將由此擴(kuò)增的PCR產(chǎn)物進(jìn)行l(wèi)^瓊脂糖凝膠電泳，使用QIAquickGelExtractionKit(QUIAGEN)純化，用限制酶XbaI消化。使用DNALigationKitVer.2(Takara)將所消化的片段連接于表達(dá)載體并轉(zhuǎn)導(dǎo)入EscherichiacoliDH5a。通過制備質(zhì)粒pEF-B0S-bsr/hCCR5，證實(shí)了DNA序列。(2)CH0細(xì)胞的培養(yǎng)使用Ham'sF-12(包含胎牛血清(10%)、青霉素(50U/ml)和鏈霉素(50mg/ml)培養(yǎng)CHO-dhfr(-)。向上述培養(yǎng)基中加入殺稻瘟素(5mg/ml)以培養(yǎng)被轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞。(3)轉(zhuǎn)導(dǎo)入CH0細(xì)胞使用DMRIE-C試劑(GibcoBRL)將質(zhì)粒pEF-B0S-bsr/hCCR5轉(zhuǎn)導(dǎo)入CH0-dhfr(-)細(xì)胞中。48小時(shí)后，將培養(yǎng)基替換為包含5mg/ml殺稻瘟素的培養(yǎng)基以進(jìn)行選擇，由此建立穩(wěn)定的過表達(dá)細(xì)胞。(4)抑制趨化因子(RANTES、MIP-1a和MIP-1P)結(jié)合于CCR5的測(cè)驗(yàn)(趨化因子誘發(fā)Ca離子暫時(shí)升高的活性)將由此建立的過表達(dá)人CCR5的穩(wěn)定CHO細(xì)胞(CCR5/CH0細(xì)胞)懸浮于包含F(xiàn)BS(10%)的Ham'sF-12培養(yǎng)基中，以3.5xl04個(gè)細(xì)胞/孔的密度播種于96-孔板中。于37。C培養(yǎng)一天后，棄去培養(yǎng)上清液，將Ham'sF-12培養(yǎng)基(包含F(xiàn)ura-2AM(5yM)、丙磺舒(2.5mM)和HEPES(20mM;pH7.4))以每份80y1/孔懸浮，在避光條件下于37。C培養(yǎng)1小時(shí)。用lxHanks/HEPES(20mM;pH7.4)溶液洗滌兩次后，將該溶液以每份100y1/孔懸浮。將各測(cè)試化合物加入該Fura-2AM-連接的CCR5/CH0細(xì)胞，3分鐘后，向其中加入經(jīng)lxHanks/HEPES(20mM;pH7.4)溶液稀釋的重組人CCR5配體(RANTES，MIP-1a或MIP-1P)(P印roTach)至終濃度(Rantes:10nM;MIP-1a:30nM;MIP-1P:30nM)。使用用于96孔板的Ca"檢測(cè)器(HamamatsuPhotonics)測(cè)量由人CCR5配體誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)C濃度的短暫升高，通過下面的計(jì)算公式計(jì)算測(cè)試化合物的抑制率(％)。抑制率=(Ec-Ea)/EcX100Ec:由CCR5配體誘導(dǎo)的Ca2+短暫升高的測(cè)量值Ea:加入測(cè)試化合物時(shí)由CCR5配體誘導(dǎo)的Ca2+短暫升高的測(cè)量值(II)人CCR5表達(dá)細(xì)胞(hCCR5-Ba/F3細(xì)胞)的遷移測(cè)試(1)人CCR5表達(dá)細(xì)胞的建立(l-A)分離人CCR5基因根據(jù)上面方法(I)-(l)中所述的人CCR5基因分離法進(jìn)行該分離(l-B)培養(yǎng)Ba/F3細(xì)胞在二氧化碳培養(yǎng)器(溫度37"，0)2濃度5%，濕度95%)中使用RMMI_1640培養(yǎng)基(GibcoBRL)靜置培養(yǎng)Ba/F3細(xì)胞，培養(yǎng)基中包含抗生素(抗生素_抗霉菌素)(終濃度青霉素G鈉(100U/ml)、硫酸鏈霉素(100iig/ml)、兩性霉素B(0.25yg/ml)(GibcoBRL)、胎牛血清(FBS)(10%)、2-巰基乙醇(55yM)、小鼠白介素-3(IL-3)(5ng/ml)(P印roTech，Inc)。在上述培養(yǎng)基中培養(yǎng)外源型基因穩(wěn)定過表達(dá)細(xì)胞，向其中加入殺稻瘟素(KakenPharmaceutical)至終濃度10lig/ml。(l-C)轉(zhuǎn)化至Ba/F3細(xì)胞表達(dá)人CCR5的質(zhì)粒(pEF-B0S-bsr/hCCR5)經(jīng)AatII消化而線性化。該線性化的質(zhì)粒經(jīng)QIA快速PCR純化試劑盒(QIAGEN)純化，經(jīng)電穿孔(GenePulser(BIORAD)，960iiF/250V)進(jìn)入Ba/F3細(xì)胞。以1，000、100、10個(gè)細(xì)胞/100y1/孔的密度將該細(xì)胞播種于96孔板中，培養(yǎng)48小時(shí)。然后向其中加入殺稻瘟素至終濃度10iig/ml，隨后克隆殺稻瘟素_抗性細(xì)胞系并由此建立過表達(dá)轉(zhuǎn)導(dǎo)的外源性基因的穩(wěn)定克隆(hCCR5-Ba/F3細(xì)胞)。(l-D)CCR5表達(dá)的分析通過檢測(cè)具有熒光異硫氰酸(FITC)-標(biāo)記的抗_人CCR5抗體(BDPharmingen)用FACSort(商品名，Becton，Dickinson)檢測(cè)并分析上述方法(1-C)所得克隆內(nèi)CCR5的表達(dá)水平。在本文中，F(xiàn)ITC-標(biāo)記的小鼠IgG2aK(BDPharmingen)用作異型對(duì)照抗體。(2)細(xì)胞遷移測(cè)試檢測(cè)了測(cè)試化合物對(duì)于表達(dá)人CCR5的Ba/F3細(xì)胞對(duì)抗RANTES、MIP-1a或MIP-1P的遷移能力的影響。首先，將O.3ml包含0或3nM趨化因子(RANTES、MIP-1a或MIP-IP)的培養(yǎng)基分別加入到ChemoTX96孔板(NeuroProbe)的下孔。接著，放置濾器(孔徑5iim)，加入65iil預(yù)先制備的測(cè)試化合物與CCR5-Ba/F3細(xì)胞的混合溶液(1X105個(gè)細(xì)胞/孔)。制備所加入的測(cè)試化合物時(shí)，使用包含0.1%匿SO的培養(yǎng)基稀釋從而得到在濾器上的終濃度為0、0.01、0.03、0.l或O.3iiM。這些細(xì)胞在0)2培養(yǎng)箱(37°C，5%C02，相對(duì)濕度95%)中培養(yǎng)3小時(shí)，然后除去濾器上的培養(yǎng)基和未遷移的細(xì)胞。然后，除去濾器，離心(1，500rpm，10min，RT)微板，傾析除去上清液。將微板上的細(xì)胞懸浮于100yl磷酸緩沖液(PBS)中，其l/10份進(jìn)一步經(jīng)90iUPBS稀釋，在白板上移動(dòng)進(jìn)行熒光測(cè)驗(yàn)，用作遷移細(xì)胞數(shù)目的測(cè)驗(yàn)樣品(最終100iU/孔)。接著，將在室溫下預(yù)先制備的CellTiter-Glo試劑(商品名，Promega)加入到上述用于遷移細(xì)胞數(shù)目的測(cè)驗(yàn)樣品中(100iU/孔)，隨后輕微混合(300rpm，使用IKA-SCHUTTLERMTS42min)以溶解細(xì)胞，該混合物于室溫培養(yǎng)10分鐘，使用wallacARV0SX1420MULTILABELCOUNTER(商品名，PerkinElmer)測(cè)量發(fā)光(經(jīng)計(jì)數(shù)/秒探測(cè))。0nmol/1趨化因子濃度時(shí)的遷移細(xì)胞數(shù)目(自然下降的細(xì)胞數(shù)目(naturallyfailingcellnumbers))作為背景，計(jì)算測(cè)試化合物相對(duì)于0.1XDMS0對(duì)照組的抑制率。通過下面等式計(jì)算測(cè)試化合物的遷移抑制率(％):抑制率=(Ec-Ea)/EcX100Ec:(加入0.1%DMSO時(shí)發(fā)光的測(cè)定值)-(自然下降細(xì)胞的發(fā)光測(cè)定值)Ea:(加入測(cè)試化合物時(shí)發(fā)光的測(cè)定值)_(自然下降細(xì)胞的發(fā)光測(cè)定值)實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面的制備實(shí)施例、生物實(shí)施例和制劑實(shí)施例意在舉例說明本發(fā)明而非意局限于此。在色譜分離和TLC中，括號(hào)內(nèi)的溶劑表示洗脫和展開溶劑，所用溶劑的比值為體積比。NMR是測(cè)得的力NMR值。在NMR中括號(hào)內(nèi)的溶劑表示測(cè)量用溶劑。制備實(shí)施例實(shí)施例1N-[6-(4-甲酰基苯氧基)妣啶-3-基]甲磺酰胺使用鋅和乙酸還原{4-[(5-硝基吡啶-2_基)氧基]苯基}甲醇的硝基，所得化合物與甲磺酰氯在吡啶中反應(yīng)，所得化合物經(jīng)二氧化錳氧化得到標(biāo)題化合物，具有如下物理數(shù)據(jù)。TLC:Rf0.67(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S3.04，6.56，7.05，7.29，7.80，7.94，8.08，9.99.實(shí)施例2N-丁基-N'-(2，4-二氟苯基)_N_哌啶_4_基脲鹽酸鹽向4-(丁基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(lg)的二甲基乙酰胺(13ml)溶液中加入三乙胺(1.6ml)和2，4-二氟苯基異氰酸酯(907mg)。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉的飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。向所得化合物(1.28g)的乙酸乙酯(2ml)溶液中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液(10ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物20分鐘，濃縮。所得殘留物經(jīng)叔丁基甲基醚洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物，具有如下物理數(shù)據(jù)。TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇乙酸=5:1:0.1);NMR(CD3OD):S0.99，1.34—1.47，1.60—1.71，1.95—2.01，2.08—2.22，3.03—3.13，3.27—3.34，3.44—3.50，4.13，7.00，7.37，8.01.實(shí)施例3N-[6-(4-([4-(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-3-吡啶基]甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)HCIor2HCI向?qū)嵤├?所制備化合物(95mg)和實(shí)施例2(80mg)所制備化合物的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入乙酸(0.15ml)和三乙?；饸浠c(116mg)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入碳酸氫鈉的飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉洗滌，濃縮。所得殘留物在硅膠上經(jīng)柱色譜法純化(乙酸乙酯甲醇=10:1)。將所得化合物溶解在乙酸乙酯中，并加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物得到標(biāo)題化合物(115mg)，具有如下物理數(shù)據(jù)。TLC:Rf0.44(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.98，1.35-1.48，1.58-1.70，1.95-2.08，2.18-2.34，3.00，3.08—3.20，3.25—3.34，3.57—3.65，4.19，4.34，6.89—7.03，7.09，7.25，7.38，7.60，7.85，8.06.實(shí)施例3(1)_3(107)通過實(shí)施例3中所述的相同方法，使用相應(yīng)的胺化合物和相應(yīng)的醛化合物，得到下面的本發(fā)明化合物。實(shí)施例3(1)N-(4-[(6-([4-(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_3-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.30(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.99，1.30-1.50，1.60-1.80，1.90-2.10，2.20-2.40，2.97，3.20-3.40，3.60-3.70，4.20，4.47，6.92-7.02，7.09-7.12，7.31-7.40，7.47-7.58，8.45.實(shí)施例3(2)N-{4-[4-({4-[{[(2-羥基丁基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.41(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.89，1.20-1.42，1.55-1.70，2.05-2.17，2.95，3.08-3.28，3.37-3.50，4.21，4.51，7.00，7.02，7.21—7.30，7.41，7.44—7.55.實(shí)施例3(3)N-(4-[4-"4-[丁基({[1_(2-羥基乙基)_1H_吡唑_4_基]氨基}羰基)氨基]-1_哌啶基}甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺二鹽酸鹽TLC:Rf0.40(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.97，1.31-1.42，1.50-1.72，1.91-2.01，2.15-2.31，2.95，3.10-3.32，3.51-3.60，3.87，4.23，4.30，4.35，7.03，7.06，7.29，7.53，7.98，8.12.實(shí)施例3(4)5_[({丁基[1_(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]_2，4-二氟^-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽51H-N、C/CH3OO2.10-2.30，2.91，2.95，29，7.50，7.78.-1.89，2.04-2.15，2.95，41，7.45-7.53.HCITLC:Rf0.90(氯仿甲醇=4:1);NMR(CD30D):S0.97，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50-3.60，4.15，4.29，7.02-7.09，7.12，7.實(shí)施例3(5)N-(4-[4-((4-[([(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.46(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.00—1.18，1.21—1.37，1.55—1.68，1.71-3.04-3.18，3.38-3.54，4.21，4.60，6.98-7.07，7.18-7.23，7.28，7.實(shí)施例3(6)N-[4-(4-{[4-(3-丁稀基(buteny1){[(2-羥基丁基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}苯氧基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.51(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.95，1.30-1.58，1.90-2.00，2.07-2.24，2.28-2.38，2.95，3.02-3.35，3.50-3.60，4.12，4.28，5.05，5.11，5.81，7.03，7.06，7.29，7.50.實(shí)施例3(7)N-丁基-N'-(2，4-二氟苯基)-^(1-{4-[4-(4_嗎啉基磺?；?苯氧基]節(jié)基}_4-哌啶基)脲鹽酸鹽TLC:Rf0.60(二氯甲烷甲醇=20:1);NMR(CD3OD):S0.99，1.39-1.43，1.60-1.70，2.3.06-3.28，3.29-3.36，3.52—3.61，3.69—3.72，4.13，4.7.58，7.78.實(shí)施例3(8)N-丁基-2-(2，4-二氟苯基)-N-[l-(4-(4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)_4-哌啶基]乙酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.41(氯仿甲醇=10:1);NMR(d6-DMSO):S0.92，1.20-1.40，1.40-2.90-3.10，2.97，3.15—3.30，3.30—3.50，3.71，4.05—4.9.34，10.50.實(shí)施例3(9)N-(4-[(5-([4-(丁基([(l-甲基-lH-吡唑-4-基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶00-2.05，2.16-2.30，2.94-2.97，23，6.90-7.03，7.20，7.23，7.37，1.60，1.70_1.90，2.20_2.40，30，6.94-7.09，7.12—7.25，7.57，基]甲基}_2_吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)TLC:Rf0.16(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.96，1.30-1.45，1.50-1.65，1.90-2.05，2.20-2.35，2.98，3.10-3.40，3.50-3.70，4.00，4.20，4.36，7.09—7.16，7.32，7.95，8.06，8.08，8.31.實(shí)施例3(10)N-(4-(4-[(4-H[(4-氟苯基)氨基]羰基}[4_(甲基硫基(methylsulfanyl))苯基]氨基}-1-哌啶基)甲基]苯氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.67(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.79，2.10—2.20，2.51，2.95，3.08—3.20，3.42—3.55，4.22，4.64，6.95，7.02，7.03，7.15—7.31，7.39，7.42.實(shí)施例3(11)N-(4-{4-[(4-{{[(4-氟苯基)氨基]羰基}[3-(甲基硫基)苯基]氨基}-1-哌啶基)甲基]苯氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.67(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62-1.80，2.12-2.20，2.51，2.95，3.04-3.22，3.42-3.57，4.22，4.64，6.89-7.10，7.17-7.32，7.34-7.49.實(shí)施例3(12)N-丁基-2，4-二氟-N-[l-(4-(4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}節(jié)基)_4_哌啶基]苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.41(氯仿甲醇=10:1);NMR(d6-DMS0):S0.70—0.90，1.10—1.30，1.40—1.60，1.75—1.90，2.30—2.55，2.80-3.05，2.96，3.10—3.45，4.00，4.17，7.00，7.01—7.04，7.12，7.19—7.30，7.42，7.57，9.35.實(shí)施例3(13)N-(4-(4-[(4-H[(4-氟苯基)氨基]羰基}[4_(甲基亞磺?；?苯基]氨基卜l-哌啶基)甲基]苯氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.47(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.67—1.83，2.14—2.23，2.84，2.95，3.10—3.21，3.46—3.55，4.23，4.67，6.96，7.00，7.02，7.23，7.28，7.43，7.54，7.84.實(shí)施例3(14)N-(4-(4-[(4-H[(4-氟苯基)氨基]羰基}[3_(甲基亞磺酰基)苯基]氨基卜l-哌啶基)甲基]苯氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.47(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62—1.80，2.14—2.25，2.86，2.95，3.08—3.21，3.47—3.55，4.23，4.66，6.96，7.01，7.02，7.20-7.30，7.42，7.51，7.66，7.70-7.80.實(shí)施例3(15)N-(4-{4-[(4-{{[(4-氟苯基)氨基]羰基}[4-(甲基磺?；?苯基]氨基}_1_哌啶基)甲基]苯氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.54(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.70—1.88，2.14—2.23，2.95，3.10—3.20，3.16，3.46—3.55，4.23，4.64，6.96，7.01，7.02，7.24，7.28，7.43，7.57，8.08.實(shí)施例3(16)N-(4-{4-[(4-{{[(4_氟苯基)氨基]羰基}[3_(甲基磺酰基)苯基]氨基}_1_哌啶基)甲基]苯氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.54(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.64—1.80，2.17—2.28，2.95，3.10—3.21，3.19，3.45—3.55，4.23，4.67，6.96，7.01，7.02，7.24，7.28，7.42，7.66，7.78，7.89，8.05.實(shí)施例3(17)N-[4-(4-([4-(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-3_甲氧基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.50(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.30-1.50，1.60-1.70，1.90-2.10，2.15-2.30，2.99，3.05-3.20，3.20-3.40，3.50-3.60，3.74，4.15，4.25，6.85-6.95，6.99，7.03，7.38，7.43.實(shí)施例3(18)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-妣啶基)甲基]+哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>TLC:Rf0.41(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.30-1.45，1.55-1.70，1.95-2.10，2.15-2.35，2.98，20，3.25-3.35，3.50—3.65，4.15，4.34，7.09—7.18，7.33，7.86，8.03，8.28.實(shí)施例3(19)5_{[(丁基{1_[(5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_2-吡啶基)甲基]-4-哌氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺二鹽酸鹽TLC:Rf0.36(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S0.99，1.30-1.50，1.60-1.70，1.90-2.10，2.20-2.40，2.96，3.20-3.40，3.60-3.70，4.20，4.45，7.10，7.15，7.33，7.44—7.50，7.87，8.44.實(shí)施例3(20)5_[({丁基[1-(4-{2_甲氧基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)_4_哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.34(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.30-1.50，1.55-1.70，1.90-2.10，2.10-2.30，2.99，3.05-3.20，3.20-3.40，3.50—3.60，3.74，4.15，4.25，6.87，6.92，7.03，7.14，7.42，7.85.3.05-3實(shí)施例3(21)5-[({丁基[1_(4-{2-氯-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf(X33(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.97，1.30-1.50，1.55-1.70，1.90-2.10，2.10-2.30，3.01，3.10-3.20，3.25-3.35，3.50—3.60，4.15，4.28，6.99，7.13，7.14，7.24，7.43，7.50，7.85.實(shí)施例3(22)4-(4-{[4_(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-N-(2-羥基乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.69(二氯甲烷甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.36-1.43，1.59-1.70，1.98-2.03，2.18-2.30，2.96，3.09-3.30，3.54，3.54—3.61，4.16，4.33，6.90—7.03，7.16，7.20，7.37，7.59，7.86.實(shí)施例3(23)4-(4-{[4_(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯磺酰胺二鹽酸鹽TLC:Rf0.56(二氯甲烷甲醇=2:1);NMR(CD30D):S0.98，1.33-1.46，1.59-1.70，1.96-2.00，2.20-2.35，2.93，3.05-3.12，3.17-3.30，3.52—3.56，4.18，4.30，6.89—7.03，7.19，7.37，7.61，7.90.實(shí)施例3(24)N-(4-[4-((4-[([(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.76(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.60—1.80，2.10—2.30，2.95，3.05—3.20，3.40—3.55，4.21，4.65，6.85-6.96，6.99-7.04，7.28，7.35-7.40，7.41，7.51-7.58.實(shí)施例3(25)4-(4-{[4_(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-N-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.63(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.36-1.46，1.59-1.70，1.99-2.04，2.17-2.30，2.53，3.07-3.17，3.24-3.35，3.57—3.61，4.15，4.33，6.89—7.03，7.16，7.20，7.36，7.57，7.83.實(shí)施例3(26)4-(4-{[4_(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-N，N-二甲基苯磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.67(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.34-1.46，1.60-1.70，1.99-2.03，2.19-2.30，2.68，3.09-3.17，3.25-3.36，3.57—3.61，4.16，4.33，6.89—7.03，7.18，7.21，7.36，7.59，7.78.實(shí)施例3(27)4-(4-{[4_(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽55TLC:Rf0.60(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.34-1.46，1.60-1.70，1.99-2.03，2.19-2.30，3.03，3.09-3.17，3.26，3.26—3.30，3.36，3.56—3.61，4.16，4.33，6.89—7.03，7.14，7.19，7.37，7.57，7.85.實(shí)施例3(28)4-(4-{[4_(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-N-四氫-2H-吡喃-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.57(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.36-1.53，1.63-1.68，2.01-2.04，2.21-2.25，3.07-3.37，3.57-3.61，3.81-3.85，4.14，4.33，4.80，6.89—7.03，7.14，7.19，7.36，7.57，7.87.實(shí)施例3(29)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)甲磺酰胺鹽酸鹽羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}TLC:Rf0.53(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.97，1.34—1.44，1.58—1.68，1.96—2.05，2.15—2，31，3.03—3.18，3.25-3.33，3.52—3.60，4.17，4.30，6.88—7.04，7.12，7.14，7.37，7.51—7.60，8.10.實(shí)施例3(31)5_({[丁基(1_{4-[4-(4-嗎啉基磺酰基)苯氧基]節(jié)基}_4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.48(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.30-1.50，1.60-1.70，1.90-2.10，2.20-2.35，2.96，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50-3.60，3.71，4.10，4.33，7.11-7.24，7.59，7.78，7.87.實(shí)施例3(32)5_[({丁基[1_(4-{4-[(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)磺酰基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.40(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.20—2.30，3.10—3.20，3.20-3.40，3.50-3.70，3.80—3.90，4.15，4.33，7.11—7.21，7.60，7.87，7.88.實(shí)施例3(33)5_[({丁基[1-(4-{2，6-二甲基-4_[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}節(jié)基)_4_哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.34(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.97，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.08，2.20—2.30，2.99，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50—3.60，4.15，4.26，6.86，7.04，7.14，7.45，7.85.實(shí)施例3(34)5-[({丁基[1_(4-{4-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.40(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.30-1.50，1.60-1.70，1.90-2.10，2.15-2.30，2.99，3.00-3.20，3.20-3.40，3.30，3.50-3.60，4.15，4.30，7.05-7.18，7.45，7.52，7.86.實(shí)施例3(35)5-[({丁基[1-(4-{4-[(甲基磺?；?氨基]節(jié)基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.33(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.97，1.30-1.50，1.60-1.70，1.90-2.10，2.15-2.30，2.91，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50-3.60，3.98，4.15，4.27，7.10-7.20，7.34，7.44，7.85.實(shí)施例3(36)5_{[(丁基{1-[(3，5_二甲基-1-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯基卜lH-妣唑-4-基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺二鹽酸鹽TLC:Rf0.20(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.34—1.47，1.60—1.72，1.98—2.10，2.27—2.50，2.39，2.43，3.04，3.12-3.40，3.65—3.75，4.24，4.29，7.15，7.43，7.49，7.87.實(shí)施例3(37)5-({[(1-{4-[4-(氨基磺?；?苯氧基]節(jié)基}-4-哌啶基)(丁基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.33(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.35—1.47，1.58—1.70，1.97—2.08，2.18—2.32，3.08—3.20，3.23-3.35，3.52—3.63，4.16，4.33，7.10—7.24，7.58，7.64，7.90.實(shí)施例3(38)5-[({丁基[1_(4-{4-[(甲基氨基)磺?；鵠苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽573.08-3TLC:Rf0.47(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32-1.47，1.60-1.71，1.98-2.10，2.20-2.36，2.53，20，3.26-3.35，3.52—3.64，4.18，4.33，7.14，7.16，7.19，7.60，7.83，7.86.實(shí)施例3(39)5_[({丁基[1_(4-{4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32-1.49，1.59-1.72，1.97-2.09，2.19-2.38，2.68，3.08-3.21，3.23-3.35，3.58—3.64，4.16，4.34，7.14，7.19，7.21，7.60，7.79，7.86.實(shí)施例3(40)N-[4-(4-([4-(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-3-甲基苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.39(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.30—1.50，1.55—1.70，1.90—2.10，2.10—2.30，2.16，2.96，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50—3.60，4.15，4.27，6.91—6.99，7.13，7.20，7.36，7.46.實(shí)施例3(41)5_[({丁基[1-(4-{2_甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)_4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽白色無定形粉末；TLC:Rf0.28(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.30—1.50，1.55—1.70，1.90—2.10，2.10—2.30，2.16，2.96，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50—3.60，4.10，4.26，6.91—6.97，7.11—7.20，7.46，7.86.實(shí)施例3(42)4-[4-({4-[({[5-(氨基羰基)-2，4_二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]-l-哌啶基}甲基)苯氧基]苯甲酸鹽酸鹽TLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.35—1.45，1.60—1.70，1.98—2.03，2.20—2.30，3.10—3.34，3.56-3.60，4.16，4.33，7.07，7.14，7.18，7.57，7.86，8.04.實(shí)施例3(43)5_{[(丁基{1_[(6-{2-氯-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.33(氯仿甲醇=10:1);腿(CD,OD):S0.97，1.30—1.50，1.55—1.70，1.90—2.10，2.20—2.40，3.02，3.10-3.甲基]-3.07-3.25，3.25-3.40，3.50—3.60，4.20，4.35，7.10—7.26，7.43，7.86，8.09，8.26.實(shí)施例3(44)5_{[(丁基{1_[(6-{2-甲氧基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3-吡啶基)4_哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.33-1.47，1.58-1.71，1.97-2.08，2.20-2.38，3.01，21，3.25-3.35，3.55—3.65，3.72，4.18，4.35，6.90，7.04—7.19，7.86，8.08，8.29.實(shí)施例3(45)5_({[丁基(1_{4-[4-(甲基磺?；?苯氧基]節(jié)基}-4-哌啶基)氨基]羰基}2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽。^NH23.08-3基]苯7.05，73.25-33.25-3HCITLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.35-1.48，1.59-1.70，1.98-2.08，2.19-2.34，3.12，.21，3.25-3.35，3.55—3.64，4.16，4.34，7.14，7.21，7.22，7.61，7.86，7.95.實(shí)施例3(46)4_[4-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)苯氧甲酸鹽酸鹽TLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.67—1.80，2.12—2.22，3.12—3.24，3.48—3.55，4.26，4.68，6.95，14，7.22，7.33，7.47-7.60，8.03.實(shí)施例3(47)4_[4-({4-[({[5-(氨基羰基)-2，4-二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]-l-哌甲基)苯氧基]-3-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽TLC:Rf0.66(氯仿甲醇=3:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.10—2.35，3.05—3.20，35，3.50-3.60，3.82，4.10，4.28，6.98，7.09，7.15，7.47，7.77，7.75，7.86.實(shí)施例3(48)4_[4-({4-[({[5-(氨基羰基)-2，4-二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]-l-哌甲基)苯氧基]-3-氯苯甲酸鹽酸鹽TLC:Rf0.65(氯仿甲醇=3:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.30-1.50，1.60-1.70，1.90-2.10，2.20-2.35，3.05-3.20，35，3.50-3.60，4.10，4.33，7.10—7.17，7.57，7.86，7.95，8.14.實(shí)施例3(49)(氯仿甲醇=3:1);NMR(CD30D):S0.97，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.20—2.35，3.00—3.15，3.20-3.35，3.50-3.60，4.15，4.29，7.10-7.20，7.58，7.86，8.20，8.56.實(shí)施例3(50)5_[({丁基[1-(4-{3_甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.42(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32-1.47，1.58-1.70，1.97-2.08，2.17-2.31，2.91，3.06-3.20，3.24-3.35，3.51-3.63，3.86，4.13，4.29，6.57，6.81，7.10，7.14，7.36，7.51，7.86.實(shí)施例3(51)5_[({丁基[1_(4-{3-氯-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)_4_哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.44(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32-1.48，1.60-1.72，1.98-2.08，2.12-2.31，3.00，3.08-3.20，3.24-3.35，3.52-3.62，4.15，4.31，7.00，7.10-7.20，7.51-7.59，7.86.實(shí)施例3(52)5-({[丁基(1-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}-4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.39(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.97，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.20—2.35，3.05—3.20，3.20-3.35，3.50-3.65，3.81，4.20，4.34，6.97-7.20，7.86，8.05，8.31.實(shí)施例3(53)4-{[5-({4-[({[5-(氨基羰基)-2，4_二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.63(氯仿甲醇=3:1);NMR(CD30D):S0.97，1.30—1.45，1.55—1.70，1.85—2.00，2.05—2.20，2.65—2.85，3.20-3.40，4.05，4.10，7.09—7.21，7.89，7.97，8.07，8.23.實(shí)施例3(54)N-(4-(4-[(4-(苯基[(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)羰基]氨基}_1_哌啶基)甲基]苯氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.46(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.24—1.40，1.55—1.75，2.05—2.15，2.95，3.04—3.18，3.34—3.50，3.68-3.84，4.21，4.60，6.98-7.04，7.22，7.28，7.41，7.45-7.56.實(shí)施例3(55)5_{[(丁基{1_[(5-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_2-妣嗪基)甲基]+哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺二鹽酸鹽60TLC:Rf0.40(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.99，1.34-1.48，1.59-1.72，1.98-2.08，2.21-2.38，2.97，3.17-3.38，3.62-3.71，4.18，4.46，7.14，7.18，7.33，7.67，8.24，8.54.實(shí)施例3(56)5-[4-({4-[({[5-(氨基羰基)-2，4_二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]-l-哌啶基}甲基)苯氧基]-2-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酸鹽酸鹽TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S0.96，1.28-1.47，1.59-1.71，1.95-2.06，2.18-2.37，3.02，3.00-3.20，3.24-3.35，3.50-3.61，4.15，4.30，7.08，7.14，7.25，7.51，7.67-7.72，7.86.實(shí)施例3(57)2-[4-({4-[({[5-(氨基羰基)-2，4_二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]+哌啶基}甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酸鹽酸鹽TLC:Rf0.35(二氯甲烷甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.31-1.48，1.54-1.71，1.94-2.04，2.12-2.36，3.00，3.00-3.18，3.20-3.35，3.51—3.61，4.15，4.27，6.98，7.08，7.14，7.41—7.52，7.82，7.84.實(shí)施例3(58)N-[4-(4-([4-(丁基{[(3，4_二氰基苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.41(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.96，1.31-1.42，1.52-1.64，1.98-2.07，2.21-2.39，2.95，3.04-3.21，3.28-3.35，3.52—3.61，4.19，4.30，7.03，7.06，7.29，7.52，7.79—7.89，8.11.實(shí)施例3(59)N-[4-(4-([4-(丁基{[(4-氰基_2，5_二氟苯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氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.44(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.94，1.30—1.45，1.60—1.75，2.00—2.10，2.15—2.40，3.00—3.20，3.15，3.20-3.40，3.50—3.70，4.15，4.35，7.14，7.22，7.39，7.86，8.01，8.05，8.29.實(shí)施例3(80)2，4-二氟-5-({[{1-[(6-{2_甲基_4_[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.46(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30—1.45，1.60—1.75，1.95—2.10，2.13，2.15—2.30，2.98，3.10-3.40，3.55-3.65，4.15，4.34，7.01—7.21，7.86，8.04，8.26.實(shí)施例3(81)5-({[{1-[(6-{2，6-二甲基-4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]_4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.50(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30—1.45，1.60—1.70，2.00—2.10，2.06，2.15—2.30，2.99，3.00-3.40，3.50-3.70，4.10，4.32，7.03，7.08，7.14，7.86，7.98，8.20.實(shí)施例3(82)5-({[{1-[(6-{4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}-3-妣啶基)甲基]_4_哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.46(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30-1.45，1.33，1.60-1.70，2.00-2.10，2.20-2.40，3.00-3.40，3.11，3.50-3.70，4.15，4.34，7.08—7.17，7.32，7.86，8.03，8.28.實(shí)施例3(83)5-({[{1-[(6-{2-氯-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]_4_哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.45(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30-1.50，1.60-1.75,2.00-2.10,2.15-2.25,3.02，3.05-3.35，3.50-3.70，4.10，4.33，7.14—7.28，7.42，7.86，8.00，8.20.實(shí)施例3(84)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.45(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.64—1.82，2.11—2.21，3.00，3.10—3.24，3.48—3.57，3.71，4.31，4.67，6.87-7.00，7.02-7.09，7.12，7.20，7.32，7.45-7.59，8.03，8.26.實(shí)施例3(85)N-(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)無定形粉末；TLC:Rf0.45(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.67—1.82，2.11—2.24，3.00，3.12—3.24，3.50—3.57，3.71，4.30，4.67，6.84-6.97，7.01—7.08，7.11，7.35，7.48—7.61，8.02，8.24.實(shí)施例3(86)5_{[(丁基{1_[(6-{2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_妣啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}-2-氯-4-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)HCIor2HCITLC:Rf0.40(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.97，1.30—1.50，1.55—1.70，1.90—2.10，2.12，2.20—2.40，2.97，3.00-3.20，3.25-3.35，3.50-3.70，4.20，4.33，7.00-7.21，7.32，7.66，8.01，8.24.實(shí)施例3(87)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}_3-妣啶基)甲基]+哌啶基}氨基)羰基]氨基}_2-氯-4-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.40(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S0.98，1.33，1.35—1.50，1.60—1.70，1.95—2.10，2.20—2.40，3.10，3.10-3.20，3.20-3.40，3.50-3.65，4.15，4.33，7.08-7.12，7.30-7.34，7.65，7.99，8.24.實(shí)施例3(88)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(乙基磺?；?氨基]_2-甲基苯氧基}-3_妣啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)66TLC:Rf0.62(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.33，1.28—1.45，1.59—1.70，1.97—2.08，2.12，2.18—2.34，3.11，3.06-3.20，3.25—3.35，3.52—3.63，4.12，4.33，7.00，7.07，7.13，7.15，7.20，7.86，8.01，8.24.實(shí)施例3(89)5_{[(丁基{1_[(6-{2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_妣啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.53(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.30—1.47，1.58—1.70，1.95—2.07，2.13，2.20—2.37，2.91，2.98，3.04-3.21，3.22—3.35，3.52—3.64，4.18，4.34，7.01-7.24，7.79，8.06，8.27.實(shí)施例3(90)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}_3-妣啶基)甲基]+哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.53(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.33，1.30—1.47，1.59—1.70，1.98—2.05，2.20—2.38，2.91，3.11，3.07-3.21，3.22-3.35，3.52—3.64，4.18，4.35，7.08—7.16，7.32，7.79，8.06，8.29.實(shí)施例3(91)5_{[(丁基{1-[(6-{2-氯+[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}_2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.53(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.32—1.45，1.58—1.70，1.97—2.05，2.20—2.37，2.91，3.02，3.04-3.21，3.22-3.35，3.51—3.62，4.18，4.34，7.06—7.29，7.42，7.79，8.06，8.23.實(shí)施例3(92)5_{[(丁基{1_[(6-{2-甲氧基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}_2，4-二氟^-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.32—1.45，1.58—1.70，1.95—2.05，2.19—2.37，2.91，3.00，3.04-3.21，3.22-3.35，3.54—3.62，3.72，4.18，4.34，6.90，7.04—7.17，7.79，8.06，8.27.實(shí)施例3(93)2-(5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}-2，4_二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)3.05-38.24.TLC:Rf0.42(氯仿甲醇=NMR(CD30D):S0.97，1.3020，3.20-3.40，3.50-3.60，3HCIor2HCI7:1);-1.50，1.50_1.70，1.95_2.10，2.15_2.30，2.97，53，4.10，4.33，7.00，7.08—7.14，7.30—7.34，7.97，-{4_[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)7:1);-1.50，1.55_1.75，1.90_2.10，2.15_2.35，2.97，53，4.15，4.33，7.00，7.08—7.14，7.30—7.34，7.99，實(shí)施例3(94)2-[2，4-二氟_5-({[{1-[(6-基]-4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基TLC:Rf0.43(氯仿:甲醇=NMR(CD30D):S0.93，1.30-3.10-3.20，3.20-3.40，3.50-3.60，3.8.25.實(shí)施例3(95)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-妣啶基)甲基]+哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.41(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD30D):S0.98，1.35—1.50，1.65—1.80，1.95—2.10，2.20—2.35，2.91，2.97，3.05-3.20，3.20-3.40，3.55—3.70，4.10，4.34，7.08—7.16，7.32，7.80，8.00，8.24.實(shí)施例3(96)2，4-二氟-N-甲基_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.43(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD30D):S0.93，1.30—1.50，1.60—1.75，1.95—2.10，2.20—2.40，2.91，2.97，3.05-3.20，3.20-3.40，3.50—3.70，4.15，4.34，7.08—7.16，7.32，7.79，8.00，8.24.實(shí)施例3(97)5-({[{1-[(6-{4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-妣啶基)甲基]_4_哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)_2，4-二氟^-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.45(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD30D):S0.93，1.33，1.30—1.45，1.60—1.70，1.90—2.10，2.15—2.30，2.91，3.05-3.20，3.10，3.20—3.40，3.50—3.60，4.10，4.33，7.07—7.16，7.32，7.79，7.97，8.24.實(shí)施例3(98)2，4-二氟-N-甲基-5-({[{1-[(6-{2_甲基_4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.45(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD30D):S0.93，1.30—1.40，1.60—1.70，1.95—2.05，2.13，2.20—2.40，2.91，2.98，3.05-3.20，3.20—3.40，3.55—3.65，4.15，4.34，7.11—7.21，7.79，8.04，8.26.[1001]實(shí)施例3(99)N-[4-(4-([4-(丁基([(1，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)苯基]甲磺酰胺二鹽酸鹽[1003]TLC:Rf0.84(氯仿甲醇=4:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.30—1.50，1.60—1.80，1.90—2.10，2.10—2.30，2.27，2.95，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50—3.60，3.92，4.20，4.29，7.02—7.08，7.31，7.51，7.84.[1005]實(shí)施例3(100)4-(4-{[4_(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯磺酰胺二鹽酸鹽[1007]TLC:Rf0.40(二氯甲烷甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.36-1.43，1.60-1.70，1.98-2.02，2.20-2.35，2.94，3.10-3.34，3.56-3.60，4.21，4.34，6.90-7.01，7.18-7.21，7.36，7.62，7.89.[1009]實(shí)施例3(101)5-{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-1-氧化物_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽[1011]TLC:Rf0.54(氯仿甲醇=4:1);NMR(CD3OD):S0.99，1.30-1.50，1.55-1.70，1.95-2.15，2.20-2.40，3.01，3.10-3.40，3.55-3.70，4.15，4.39，7.12—7.21，7.25，7.40，7.81，7.87，8.70.[1013]實(shí)施例3(102)5-[({丁基[1_(4-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，4-二氟苯甲酰胺二鹽酸鹽[1015]TLC:Rf0.17(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.30—1.50，1.60—1.80，1.90—2.10，2.20—2.40，2.95，2.98，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50-3.80，4.20，4.29，7.02-7.08，7.17，7.29，7.52，7.91.[1017]實(shí)施例3(103)5-{[(節(jié)基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1019]TLC:Rf0.51(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.97—2.06，2.07—2.22，2.97，3.04—3.18，3.47—3.58，4.30，4.37，4.66，7.04-7.17，7.21—7.45，7.89，8.00，8.24.[1021]實(shí)施例3(104)4-[4-({4-[({[5-(氨基羰基)-2，4_二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]+哌啶基}甲基)苯氧基]_3-甲氧基苯甲酸甲酯(benzoate)鹽酸鹽[1023]TLC:Rf0.58(二氯甲烷甲醇=9:1);[1024]NMR(CD30D):S0.98，1.32—1.44，1.58—1.70，1.95—2.04，2.12—2.30，3.08—3.18，3.22-3.35，3.51—3.61，3.82，3.91，4.14，4.28，6.99，7.09，7.14，7.47，7.67，7.73，7.85.[1025]實(shí)施例3(105)2，4-二氟-5_{[(己基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1027]TLC:Rf0.47(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.91,1.30-1.50，1.60-1.70,2.00-2.10,2.20-2.35,2.97，3.00-3.20，3.20-3.40，3.50—3.70，4.10，4.33，7.08—7.18，7.32，7.86，7.98，8.24.[1029]實(shí)施例3(106)N-[4-(4-([4-(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)哌啶-l-基]甲基}苯氧基)苯基]-N-(甲基磺?；?甘氨酸甲酯(glycinate)鹽酸鹽[1031]TLC:Rf0.46(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.96，1.27-1.44，1.55-1.90，2.10-2.20，2.95-3.07，3.08，3.21-3.34，3.53，3.74，4.05，4.46，6.85—7.04，7.03—7.45，7.47.[1033]實(shí)施例3(107)N-(4-[4-((4-[(([5-(氨基羰基)-2，4-二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]哌啶-1_基}甲基)苯氧基]苯基卜N-(甲基磺酰基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽[1035]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.32—1.42，1.58—1.68，1.70—1.97，2.12—2.28，2.99—3.12，3.08，3.20-3.35，3.57，3.74，4.02，4.46，6.92—7.04，7.16，7.36，7.47，8.54.[1037]實(shí)施例45_{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)H3C向?qū)嵤├?(53)中所制備化合物(132mg)的二甲基甲酰胺(lml)溶液中加入l-羥基苯并三唑(46mg)、l-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(65mg)和33%甲胺的甲醇(32iU)溶液。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物2.5小時(shí)。向該混合物中加入碳酸氫鈉的飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得殘留物在硅膠上經(jīng)柱色譜法純化(乙酸乙酯甲醇=5:1)。將所得化合物溶解在乙酸乙酯中，加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物得到標(biāo)題化合物(73mg)，具有如下物理數(shù)據(jù)。[1041]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.32-1.45，1.58-1.70，1.95-2.08，2.25-2.40，2.92，703.10-3.22，3.27-3.38，3.58—3.64，4.24，4.37，7.13，7.15，7.24，7.86，7.90，8.12，8.33.[1043]實(shí)施例4(1)-4(9)通過與實(shí)施例4所述相同的方法，使用相應(yīng)的胺化合物代替甲胺和實(shí)施例3(53)中制備的化合物或?qū)嵤├?(47)中制備的化合物，得到下面的本發(fā)明化合物。[1045]實(shí)施例4(1)5-({[[1-({6-[4-(氨基羰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基](丁基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1047]TLC:Rf0.47(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.98，1.35—1.48，1.59—1.70，1.95—2.08，2.19—2.38，3.06—3.22，3.24-3.35，3.55—3.65，4.18，4.36，7.14，7.16，7.23，7.86，7.96，8.05，8.30.[1049]實(shí)施例4(2)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1051]TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.97，1.34—1.45，1.58—1.70，1.95—2.08，2.20—2.40，3.02—3.22，3.24-3.35，3.52—3.65，4.19，4.36，7.14，7.16，7.25，7.52，7.86，8.09，8.30.[1053]實(shí)施例4(3)5_[({丁基[1_({6-[4-(4-嗎啉基羰基)苯氧基]_3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1055]TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32—1.47，1.59—1.70，1.95—2.08，2.20—2.39，3.10—3.20，3.25-3.35，3.45—3.82，4.18，4.36，7.14，7.16，7.25，7.52，7.86，8.08，8.30.[1057]實(shí)施例4(4)5_({[丁基(1_{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}_4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1059]H3CTLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.35—1.47，1.60—1.70，1.95—2.08，2.20—2.38，3.08—3.21，3.25-3.40，3.57，3.51-3.64，4.16，4.36，7.14，7.16，7.23，7.86，7.90，8.05，8.30.[1062]實(shí)施例4(5)5_[({丁基[1_({6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)TLC:Rf0.35(二氯甲烷甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.35-1.45，1.59-1.70，1.94-2.05，2.23-2.40，2.99，3.10-3.22，3.22-3.35，3.40，3.55—3.65，3.78，4.22，4.37，7.14，7.17，7.27，7.86，7.99，8.13，8.34.[1066]實(shí)施例4(6)5_({[丁基(1_{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}_2，6-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基}_4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.51(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.34-1.46，1.57-1.68，1.98-2.08，2.13，2.18-2.35，3.08-3.21，3.22-3.40，3.56，3.51—3.64，4.17，4.33，7.11，7.14，7.62，7.86，8.06，8.22.[1070]實(shí)施例4(7)5-({[(1-{4-[4-(氨基羰基)-2-甲氧基苯氧基]節(jié)基}-4-哌啶基)(丁基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽[1072]TLC:Rf0.41(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32-1.47，1.58-1.70，1.97-2.05，2.12-2.31，3.04-3.18，3.22-3.35，3.51—3.60，3.82，4.15，4.27，6.97，7.09，7.14，7.47，7.53，7.65，7.85.[1074]實(shí)施例4(8)5-{[(丁基{1-[4-(2-甲氧基_4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)節(jié)基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽[1076]TLC:Rf0.53(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32—1.47，1.58—1.70，1.95—2.04，2.12—2.30，3.04—3.18，3.22-3.35，3.50—3.61，3.57，3.82，4.14，4.27，6.97，7.09，7.14，7.45，7.47，7.61，7.85.[1078]實(shí)施例4(9)5-({[丁基(1-{4-[2-甲氧基-4-(4-嗎啉基羰基)苯氧基]節(jié)基}-4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽[1080]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32—1.44，1.58—1.70，1.95—2.04，2.12—2.30，3.04—3.17，3.22-3.35，3.47—3.81，3.79，4.14，4.27，6.97，7.05，7.12，7.14，7.20，7.45，7.85.[1082]實(shí)施例5[[4-(4-{[4_(丁基{[(2，4_二氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}苯氧基)苯基](甲基磺?；?氨基]乙酸鹽酸鹽[1085]向?qū)嵤├?(106)中制備的化合物(80mg)的甲醇(1ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.5ml)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2.5小時(shí)。向冰浴上的反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸直至溶液的pH為5，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得殘留物在硅膠上經(jīng)柱色譜法純化(二氯甲烷甲醇=9:1)。將所得化合物溶解在乙酸乙酯中加入4N氯化氫的乙酸乙酯溶液。濃縮反應(yīng)混合物得到標(biāo)題化合物(64mg)，具有如下物理數(shù)據(jù)。1086]TLC:Rf0.45(二氯甲烷甲醇=9:1);1087]NMR(CD3OD):S0.98，1.32-1.45，1.57-1.70，1.92-2.05，2.12-2.31，3.09，3.06_3.20，3.22_3.35，3.51_3.61，4.17，4.30，4.43，6.88_7.05，7.06，7.12，7.36，7.51-7.58.誦]實(shí)施例5(1)1089][{4-[4-({4-[({[5-(氨基羰基)-2，4_二氟苯基]氨基}羰基)(丁基)氨基]-l-哌啶基}甲基)苯氧基]苯基}(甲基磺酰基)氨基]乙酸鹽酸鹽1090]通過與實(shí)施例5相同的方法，使用實(shí)施例3(107)中制備的化合物，得到標(biāo)題化合物。1091]TLC:Rf0.17(二氯甲烷甲醇=9:1);1092]NMR(CD3OD):S0.97，1.30—1.42，1.57—1.70，1.90—2.02，2.11—2.30，2.95—3.10，10，3.23-3.40，3.41—3.52，4.16，4.21，4.30，7.01，7.06，7.13，7.48，7.57，7.86.觀]實(shí)施例6(1)-6(20)1094]通過與實(shí)施例3相同的方法，使用相應(yīng)的醛化合物替代實(shí)施例1中制備的化合物并使用相應(yīng)的胺替代實(shí)施例2中制備的化合物，得到下面化合物。腦]實(shí)施例6(1)化96]2-(5-{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}-2，4-二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1097]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>TLC:RfQ.42(氯仿:甲醇:7:1);[1099]NMR(CD30D):S0.97，1.30-1.50，1.50-1.70，1.95-2.10，2.15-2.30，2.97，3.05-3.20，3.20-3.40，3.50—3.60，3.53，4.10，4.33，7.00，7.08—7.14，7.30—7.34，7.97，8.24.實(shí)施例6(2)2-[2，4-二氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1102]TLC:Rf0.43(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30-1.50，1.55-1.75，1.90-2.10，2.15-2.35，2.97，3.10-3.20，3.20-3.40，3.50-3.60，3.53，4.15，4.33，7.00，7.08-7.14，7.30-7.34，7.99，8.25.實(shí)施例6(3)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-妣啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1106]TLC:Rf0.41(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.35—1.50，1.65—1.80，1.95—2.10，2.20—2.35，2.91，2.97，3.05-3.20，3.20-3.40，3.55—3.70，4.10，4.34，7.08—7.16，7.32，7.80，8.00，8.24.[1108]實(shí)施例6(4)2，4-二氟-N-甲基_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1110]TLC:Rf(X43(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30-1.50，1.60-1.75，1.95-2.10，2.20-2.40，2.91，2.97，3.05-3.20，3.20-3.40，3.50—3.70，4.15，4.34，7.08—7.16，7.32，7.79，8.00，8.24.[1112]實(shí)施例6(5)5-({[{1-[(6-{4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)_2，4-二氟^-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1114]TLC:Rf(X45(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.33，1.30—1.45，1.60—1.70，1.90—2.10，2.15—2.30，2.91，3.05-3.20，3.10，3.20—3.40，3.50—3.60，4.10，4.33，7.07—7.16，7.32，7.79，7.97，8.24.[1116]實(shí)施例6(6)2，4-二氟-N-甲基-5-({[{1-[(6-{2-甲基_4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf(X45(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30—1.40，1.60—1.70，1.95—2.05，2.13，2.20—2.40，2.91，2.98，3.05-3.20，3.20—3.40，3.55—3.65，4.15，4.34，7.11—7.21，7.79，8.04，8.26.[1120]實(shí)施例6(7)5-{[(丁基{1_[(6-{2-氯-4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1122]TLC:Rf0.46(二氯甲烷甲醇=9:1);74[1123]NMR(CD30D):S0.97，1.33，1.30—1.47，1.59—1.70，1.95—2.08，2.20—2.37，3.15，3.05-3.20，3.22-3.35，3.52—3.62，4.18，4.34，7.10—7.28，7.41，7.86，8.05，8.24.[1124]實(shí)施例6(8)5-({[(1-{4-[4-(氨基羰基)苯氧基]節(jié)基}-4-哌啶基)(丁基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.40(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.98，1.32—1.49，1.59—1.70，1.95—2.09，2.19—2.38，3.08—3.20，3.27-3.35，3.51—3.65，4.18，4.32，7.07，7.08，7.16，7.57，7.86，7.91.[1128]實(shí)施例6(9)5-({[丁基(1-{4-[4-(4-嗎啉基羰基)苯氧基]節(jié)基}-4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.45(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.98，1.31—1.47，1.60—1.70，1.98—2.07，2.15—2.30，3.04—3.20，3.25-3.35，3.50—3.80，4.13，4.31，7.08—7.18，7.48，7.54，7.86.[1132]實(shí)施例6(10)2-{5-[({丁基[1_(4-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]_2，4-二氟苯基}乙酰胺鹽酸鹽[1134]TLC:Rf0.42(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.30-1.50，1.60-1.75，1.95-2.10，2.10-2.30，2.95，3.05-3.40，3.53，3.55—3.65，4.15，4.28，7.00—7.08，7.28，7.29，7.49.[1136]實(shí)施例6(11)2-{5_[({丁基[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]_3-妣啶基}甲基)_4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]_2，4-二氟苯基}乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1138]TLC:Rf0.44(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.15—2.30，3.05—3.40，3.15，3.53，3.55-3.65，4.15，4.36，7.00，7.23，7.33，7.40，8.01，8.04，8.29.[1140]實(shí)施例6(12)2-{5-[({丁基[1-({6-[2-氯-4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-妣啶基}甲基)_4_哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯基}乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1142]TLC:Rf0.42(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.30—1.50，1.60—1.70，1.95—2.10，2.15—2.35，3.00—3.40，3.30，3.53，3.55-3.65，4.15，4.37，7.00，7.25，7.33，7.35，7.53，8.06，8.16，8.31.[1144]實(shí)施例6(13)2-[5-({[{1-[(6-{4_[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1146]TLC:Rf0.33(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30-1.50，1.33，1.60-1.70，1.90-2.10，2.15-2.35，3.00-3.40，3.10，3.53，3.55—3.65，4.10，4.33，7.00，7.07—7.13，7.32，7.33，7.97，8.24.[1148]實(shí)施例6(14)[1149]2-[2，4-二氟-5-({[{1-[(6-{2_甲基_4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(戊基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.45(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.12，2.20—2.40，2.97，3.00-3.40，3.53，3.55—3.65，4.15，4.33，6.96—7.21，7.33，8.01，8.24.[1152]實(shí)施例6(15)2-[2，4-二氟_5-({[[1-({6-[4_(甲基磺?；?苯氧基]_3_吡啶基}甲基)_4_哌啶基](戊基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1154]TLC:Rf0.39(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.10—2.30，3.00—3.40，3.15，3.53，3.55-3.65，4.15，4.36，7.00，7.22，7.33，7.40，8.01，8.04，8.29.[1156]實(shí)施例6(16)2-[5-({[[1-({6-[2-氯-4_(甲基磺酰基)苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基](戊基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1158]TLC:Rf0.44(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.94，1.30—1.50，1.60—1.70，1.90—2.10，2.10—2.30，3.00—3.40，3.30，3.53，3.55-3.65，4.10，4.35，7.00，7.25，7.33，7.37，7.52，8.05，8.16，8.31.[1160]實(shí)施例6(17)N'-(4-氟苯基)-N-[l-(化-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]妣啶_3_基}甲基)哌啶_4-基]-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)1163]1164]95，7.1165]1166]TLC:Rf0.54(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62-1.80，2.14—2.03，3.14，3.12—3.25，3.48—3.58，4.30，4.67，16-7.25，7.30-7.40，7.46-7.58，7.96，8.00，8.22.實(shí)施例6(18)N-[l-({6-[2-氯-4-(甲基磺?；?苯氧基]妣啶-3-基}甲基)哌淀-4-基]-N'_(4-氟苯基)-^苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)1167]TLC:Rf0.54(二氯甲烷甲醇=9:1);1168]NMR(CD3OD):S1.62—1.80，2.15—2.23，3.12—3.28，3.31，3.49—3.59，4.30，4.68，95，7.10，7.18-7.25，7.30-7.40，7.49-7.58，7.98，8.15，8.24.1169]實(shí)施例6(19)1170]N-[l-({6_[2-氯-4_(甲基磺?；?苯氧基]妣啶-3-基}甲基)哌76啶-4-基]-N'-(2，4-二氟苯基)-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1171]TLC:Rf0.54(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.62—1.80，2.15—2.25，3.10—3.30，3.31，3.50—3.60，4.31，4.68，6.84-6.96，7.21，7.30-7.39，7.48-7.60，7.98，8.15，8.24.[1173]實(shí)施例6(20)5_({[丁基(1_{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}_2-甲基苯氧基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.32-1.47，1.60-1.70，1.97-2.04，2.21，2.20-2.37，3.10-3.20，3.21-3.40，3.57，3.50—3.62，4.18，4.34，7.10—7.20，7.72，7.80，7.86，8.06，8.26.實(shí)施例7(1)-7(121)通過與實(shí)施例3相同的方法、使用相應(yīng)的醛化合物替代實(shí)施例1中制備的化合物并使用相應(yīng)的胺化合物替代實(shí)施例2中制備的化合物，并在需要時(shí)將其轉(zhuǎn)化為游離形式，得到下面的本發(fā)明化合物。[1179]實(shí)施例7(1)5-({[[1-({6-[2，6-二甲基-4_(甲基磺酰基)苯氧基]-3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基](戊基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1181]TLC:Rf(X42(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30-1.50，1.60-1.80，1.95-2.10，2.17，2.20-2.35，3.00-3.40，3.14，3.50—3.70，4.15，4.33，7.14，7.21，7.74，7.86，8.07，8.18.[1183]實(shí)施例7(2)5-({[[1-({6-[2-氯-4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-妣啶基}甲基)-4-哌啶基](戊基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1185]TLC:Rf0.48(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.93，1.30—1.50，1.60—1.80，1.95—2.10，2.20—2.40，3.10—3.40，3.30，3.50-3.70，4.15，4.37，7.14，7.25，7.35，7.53，7.86，8.10，8.16，8.32.[1187]實(shí)施例7(3)5_[({丁基[1-({6-[2-氯+(甲基磺?；?苯氧基]_3-妣啶基}甲基)+哌啶基]氨基}羰基)氨基]_2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1189]TLC:Rf(X35(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.30-1.50，1.60-1.80，1.95-2.10，2.20-2.40，3.10-3.40，3.30，3.50-3.70，4.15，4.36，7.14，7.25，7.35，7.50，7.53，7.78，8.07，8.16，8.32.[1191]實(shí)施例7(4)5-[({丁基[1-({6-[2-甲基-4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-妣啶基}甲基)_4_哌啶基]氨基}羰基)氨基]_2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1193]TLC:Rf0.36(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.97，1.30-1.50，1.55-1.70，1.90-2.10，2.20-2.40，2.26，773.00-3.40，3.14，3.50—3.70，4.20，4.35，7.11—7.30，7.53，7.76—7.85，7.92，8.07，8.24.[1195]實(shí)施例7(5)2，4-二氟-5_{[(己基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1197]TLC:Rf0.37(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD30D):S0.98，1.30-1.50，1.60-1.70，1.90-2.05，2.20-2.35，2.97，3.00-3.35，3.50-3.70，4.20，4.34，7.08—7.17，7.32，7.86，8.02，8.24.[1199]實(shí)施例7(6)2，4-二氟-5-{[((2-甲基芐基){1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1201]TLC:Rf0.53(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.98—2.20，2.36，2.97，3.04—3.18，3.48—3.57，4.30，4.43，4.57，7.04-7.33，7.85，7.98，8.23.[1203]實(shí)施例7(7)2，4-二氟-5-({[[1-({6-[2_甲基_4_(甲基磺酰基)苯氧基]_3_吡啶基}甲基)_4-哌啶基](戊基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1205]TLC:Rf0.38(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.94，1.30-1.50，1.60-1.80，1.90-2.10，2.26，2.20-2.40，3.05-3.40，3.14，3.50—3.70，4.15，4.33，7.11—7.29，7.81—7.89，7.92，8.03，8.23.[1207]實(shí)施例7(8)2，4-二氟-5-{[({1-[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1209]TLC:Rf0.37(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65-1.80，2.20-2.30，2.98，3.08-3.21，3.50-3.60，3.83，4.34，7.07-7.19，7.33，8.02，8.27，8.38.[1211]實(shí)施例7(9)N'-(4-氟苯基)-1[1-({6-[2-甲氧基-4-(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1213]TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.64—1.80，2.12—2.22，3.17，3.10—3.25，3.48—3.58，3.79，4.27，4.67，6.95，7.12，7.22，7.30-7.38，7.45-7.64，7.93，8.12.[1215]實(shí)施例7(10)N'_(2，4-二氟苯基)-^[1-({6-[2-甲基-4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1217]TLC:Rf0.56(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.80，2.15—2.28，2.24，3.13，3.12—3.24，3.50—3.58，4.29，4.68，6.85-6.98，7.17，7.26，7.34—7.38，7.48—7.60，7.81，7.91，7.98，8.17.[1219]實(shí)施例7(11)N'_(2，4-二氟苯基)-^[1-({6-[2，6-二甲基-4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1221]TLC:Rf0.56(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.62—1.80，2.15，2.12—2.23，3.13，3.10—3.24，3.50—3.58，4.27，4.68，6.85-6.98，7.18，7.33-7.37，7.50-7.60，7.73，7.96，8.11.[1223]實(shí)施例7(12)N'_(2，4-二氟苯基)-^[1-({6-[2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1225]TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.64—1.80，2.15—2.24，3.17，3.12—3.25，3.48—3.58，3.79，4.28，4.68，6.85-6.98，7.12，7.33-7.37，7.50-7.60，7.95，8.13.[1227]實(shí)施例7(13)2，4-二氟-5_[({己基[1_({6-[2-甲氧基_4_(甲基磺?；?苯氧基]_3_吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1229]TLC:Rf0.35(氯仿甲醇=7:1);NMR(CD3OD):S0.91，1.25-1.45，1.60-1.75，1.90-2.10，2.20-2.40，3.05-3.40，3.14，3.50-3.70，3.81，4.15，4.35，7.14，7.15，7.38，7.60—7.65，7.86，8.09，8.24.[1231]實(shí)施例7(14)N'_(4-氟苯基)-^[1-({6-[2-甲基-4-(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1233]TLC:Rf0.75(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.63—1.80，2.12—2.23，2.24，3.13，3.10—3.25，3.48—3.57，4.29，4.67，6.95，7.15—7.35，7.47—7.60，7.81，7.91，7.97，8.17.[1235]實(shí)施例7(15)N-[l-(化-[2，6-二甲基-4-(甲基磺?；?苯氧基]-3_吡啶基}甲基)-4-哌啶基]-N'-(4-氟苯基)_^苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1237]TLC:Rf0.75(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.64—1.80，2.15，2.10—2.23，3.13，3.10—3.25，3.48—3.58，4.27，4.67，6.95，7.15-7.25，7.30-7.35，7.48-7.60，7.73，7.97，8.11.[1239]實(shí)施例7(16)5_{[(丁基{1_[(2-甲基-6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1241]TLC:Rf0.56(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.32—1.45，1.58—1.70，1.95—2.05，2.24—2.40，2.67，2.99，3.20-3.35，3.60-3.69，4.28，4.43，6.95，7.14，7.22，7.37，7.87，8.20.[1243]實(shí)施例7(17)4-氯-2-氟-5-({[[1-({6-[2_甲基_4_(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基](戊基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1245]TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.94，1.30-1.50，1.67-1.80，1.98-2.06，2.26，2.19-2.38，3.10-3.20，3.14，3.25—3.35，3.55—3.65，4.20，4.34，7.21，7.28，7.41，7.83，7.90-7.99，8.06，8.24.實(shí)施例7(18)4-氯-5-({[[1-({6-[2，6-二甲基-4_(甲基磺?；?苯氧基]-3_吡啶基}甲基)_4-哌啶基](戊基)氨基]羰基}氨基)_2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1249]TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.94，1.30-1.47，1.65-1.80，1.98-2.08，2.17，2.15-2.35，3.08-3.20，3.13，3.25—3.35，3.55—3.65，4.19，4.33，7.21，7.41，7.74，7.97，8.06，8.18.[1251]實(shí)施例7(19)5_{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-妣啶基)甲基]+哌啶基}氨基)羰基]氨基}_4-氯-2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1253]TLC:Rf0.54(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.35-1.48，1.62-1.75，1.98-2.08，2.19-2.38，2.97，3.08-3.20，3.25-3.35，3.55—3.63，4.17，4.34，7.09，7.13，7.32，7.42，7.94，8.02，8.27.[1255]實(shí)施例7(20)5_[({丁基[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]_3-妣啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]_4-氯-2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1257]TLC:Rf0.54(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.99，1.38-1.50，1.64-1.75，1.98-2.07，2.20-2.38，3.15，3.08-3.20，3.25-3.35，3.58—3.65，4.18，4.36，7.22，7.40，7.41，7.94，8.02，8.07，8.30.[1259]實(shí)施例7(21)5_[({丁基[1-({6-[2-氯+(甲基磺?；?苯氧基]_3-妣啶基}甲基)+哌啶基]氨基}羰基)氨基]_4-氯-2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1261]TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.99，1.38—1.45，1.64—1.75，1.98—2.07，2.20—2.38，3.08—3.22，3.25-3.35，3.31，3.58—3.65，4.18，4.37，7.25，7.36，7.41，7.53，7.94，8.09，8.16，8.32.[1263]實(shí)施例7(22)5_[({丁基[1-({6-[2，6-二甲基-4-(甲基磺酰基)苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-4-氯-2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1265]TLC:Rf0.56(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S0.98，1.35-1.48，1.62-1.75，1.97-2.08，2.17，2.19-2.38，3.08-3.21，3.14，3.25—3.35，3.52—3.65，4.19，4.33，7.21，7.41，7.73，7.94，8.07，8.18.[1267]實(shí)施例7(23)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡嗪基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽[1269]TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.70—1.84，2.14—2.23，2.97，3.20—3.35，3.55—3.65，4.40，4.68，6.95，7.17，7.22，7.29-7.38，7.48-7.60，8.19，8.48.[1271]實(shí)施例7(24)80[1272]N-(4-([5-((4-[[(環(huán)己基氨基)羰基](苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-卩比啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1273]TLC:Rf0.51(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S0.93—1.15，1.20—1.38，1.49—1.80，2.08—2.18，2.97，3.10—3.21，3.47-3.58，4.28，4.62，7.07，7.12，7.18—7.25，7.33，7.42—7.55，7.98，8.23.[1275]實(shí)施例7(25)N-[4-((5-[(4-(苯基[(3-噻吩基氨基)羰基]氨基}_1_哌啶基)甲基]-2-卩比啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1277]TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.64—1.80，2.12—2.20，2.98，3.12—3.26，3.50—3.59，4.32，4.68，6.91，7.10，7.04-7.20，7.27-7.37，7.48-7.60，8.07，8.31.[1279]實(shí)施例7(26)-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1281]TLC:Rf0.56(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.62—1.80，2.15—2.24，2.97，3.12—3.23，3.49—3.57，4.27，4.68，6.97-7.14，7.18-7.22，7.28-7.38，7.48-7.60，7.89，8.17.[1283]實(shí)施例7(27)N-(4-([5-((4-[[(節(jié)基氨基)羰基](苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2_吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1285]TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.78，2.08—2.18，2.97，3.08—3.21，3.48—3.55，4.25，4.29，4.64，7.08，7.10-7.27，7.32，7.40—7.58，8.01，8.27.[1287]實(shí)施例7(28)N-(4-[(5-([4-(苯基{[(2_苯基乙基)氨基]羰基}氨基)-l-哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1289]TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.57-1.73，2.04-2.13，2.67，2.98，3.10-3.22，3.27-3.35，3.48-3.55，4.31，4.60，7.04—7.25，7.34，7.40—7.47，8.06，8.31.[1291]實(shí)施例7(29)N-(4-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(3-噻吩基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)H81[1294]TLC:Rf0.30(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.20，2.97，3.10—3.25，3.50—3.60，4.29，4.65，6.93-7.13，7.22-7.33，7.53，7.61，7.94，8.21.[1296]實(shí)施例7(30)N-[4-((5-[(4-(3-噻吩基[(3-噻吩基氨基)羰基]氨基卜l-哌啶基)甲基]-2_吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>TLC:Rf0.55(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62—1.78，2.11—2.20，2.97，3.12—3.25，3.48—3.58，4.28，4.67，6.95，7.00，7.06，7.11，7.17-7.23，7.31，7.49，7.60，7.90，8.18.[1301]實(shí)施例7(31)N-(4-([5-((4-[([(3-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1303]TLC:Rf0.56(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62—1.80，2.12—2.24，2.97，3.12—3.25，3.48—3.58，4.27，4.68，6.72，6.93，7.03-7.35，7.48-7.60，7.89，8.17.[1305]實(shí)施例7(32)N-(4-([5-((4-[([(2-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1307]TLC:Rf0.56(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.63—1.80，2.18—2.25，2.97，3.12—3.25，3.48—3.58，4.28，4.69，6.98-7.15，7.31，7.35-7.40，7.50-7.62，7.73，7.90，8.17.[1309]實(shí)施例7(33)N-(4-{[5-({4-[{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1311]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62—1.80，2.13—2.21，2.97，3.12—3.25，3.48—3.57，3.73，4.27，4.67，6.79，7.05，7.09，7.10，7.28—7.35，7.47—7.58，7.90，8.17.[1313]實(shí)施例7(34)N-(4-{[5-({4-[{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1315]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62—1.80，2.13—2.25，2.97，3.12—3.25，3.48—3.57，3.72，4.28，4.67，6.58，6.73，6.94，7.04-7.15，7.29-7.35，7.49-7.60，7.90，8.18.實(shí)施例7(35)N-(4-([5-((4-[([(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62-1.80，2.15-2.27，2.97，3.12-3.25，3.50-3.60，3.55，4.29，4.71，6.80-6.97，7.05，7.11，7.31，7.37，7.51—7.64，7.91，7.95，8.18.實(shí)施例7(36)N_(4-{[5-({4-[{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺無定形粉末；TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.34-1.50，1.80-1.91，2.10-2.20，2.23，2.83-2.98，2.95，3.44，4.43，6.88，6.98-7.10，7.28，7.45-7.57，7.73，7.98.實(shí)施例7(37)N_(4-{[5-({4-[{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.35-1.50，1.80-1.91，2.08-2.20，2.24，2.84-2.98，2.94，3.44，4.43，6.80，6.87，6.97-7.12，7.26—7.34，7.44—7.58，7.73，7.98.實(shí)施例7(38)N_(4-{[5-({4-[{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.38-1.54，1.84-1.96，1.91，2.10-2.20，2.85-2.98，2.95，3.44，4.43，6.88，6.97，7.02-7.14，7.28，7.35，7.42—7.60，7.73，7.98.實(shí)施例7(39)N-(4-([5-((4-[([(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺白色無定形粉末；TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.32-1.48，1.80-1.89，2.08-2.20，2.82-2.90，3.01，3.40，4.53，5.83，6.43，6.85，7.08-7.28，7.44-7.55，7.61，8.00.實(shí)施例7(40)N-(4-([5-((4-[([(3-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.32-1.50，1.80-1.90，2.08-2.20，2.82-2.90，3.01，3.41，4.53，5.85，6.52，6.85，6.94，7.02—7.15，7.19—7.28，7.35，7.44—7.55，7.61，8.01[1343]實(shí)施例7(41)N-(4-([5-((4-[([(2-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.38—1.53，1.82—1.90，2.08—2.20，2.83—2.92，3.01，3.41，4.53，6.47，6.59，6.85，6.87，7.12，7.18，7.22—7.28，7.42—7.55，7.61，8.01，8.27.[1347]實(shí)施例7(42)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(1-甲基_1H_吡唑_4_基)氨基]-l-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺[1349]TLC:Rf0.40(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.30-1.48，1.70-1.80，2.08-2.19，2.81-2.90，3.01，3.41，3.96，4.46，6.26，6.35，6.85，6.92，7.11，7.18—7.28，7.37，7.61，8.01.[1351]實(shí)施例7(43)2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4_哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>游離形式；[1355]白色無定形粉末；TLC:Rf0.45(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.32—1.48，1.80—1.90，2.08—2.20，2.81—2.92，3.00，3.40，4.55，5.86，5.97，6.62—6.77，6.85，7.06，7.11，7.18—7.30，7.34，7.45—7.55，7.61，8.00，8.04.[1358]鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)；白色無定形粉末；TLC:Rf0.45(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62—1.81，2.12—2.23，2.97，3.12—3.35，3.47—3.58，4.29，4.67，7.07-7.16，7.29-7.36，7.43，7.48-7.58，7.68，7.95，8.22.[1362]實(shí)施例7(44)4-氟-N-(l-[(e-(4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_妣啶基)甲基]-4-哌啶基卜N-苯基苯甲酰胺TLC:Rf0.58(氯仿甲醇=7:1);NMR(CDC13):S1.50—1.70，1.85—1.95，2.10—2.30，2.85—2.95，2.98，3.41，4.72，6.75-6.84，6.95-6.98，7.07，7.19-7.25，7.59，7.99.[1366]實(shí)施例7(45)N-[4-((5-[(4-(苯基[(3_吡啶基氨基)羰基]氨基}_1_哌啶基)甲基]-2-卩比啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺TLC:Rf0.40(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.34—1.50，1.80—1.90，2.10—2.20，2.80—2.90，3.00，3.40，4.54，5.87，6.83，7.09，7.18，7.20—7.28，7.45—7.55，7.59，7.91，7.99，8.16，8.20.[1370]實(shí)施例7(46)N-(4-([5-((4-[(氨基羰基)(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺TLC:Rf0.38(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.30—1.44，1.76—1.85，2.08—2.18，2.80—2.88，3.01，3.39，4.20，4.48，6.83，6.90，7.11，7.13—7.18，7.22—7.28，7.35—7.45，7.59，7.98.[1374]實(shí)施例7(47)N-(4-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(4-甲氧基苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺TLC:Rf0.43(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.31-1.49，1.77-1.86，2.09-2.18，2.81-2.90，3.01，3.40，3.86，4.50，5.85，6.38，6.84，6.89，6.96，7.08—7.25，7.60，7.99.[1378]實(shí)施例7(48)N-(4-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(3-甲氧基苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺TLC:Rf0.43(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CDC13):S1.37-1.51，1.80-1.89，2.08-2.18，2.81-2.90，3.01，3.40，3.83，4.51，5.87，6.38，6.73，6.80，6.84，6.90，6.98，7.08—7.26，7.37，7.60，8.00.[1382]實(shí)施例7(49)N-(4-{[5-({3-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_8_氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1384]TLC:Rf0.29(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.90-2.05，2.20-2.30，2.35-2.50，2.60-2.75，2.97，3.85-3.95，4.16，4.55，6.92-6.98，7.06—7.14，7.19—7.24，7.29—7.33，7.36—7.40，7.48—7.58，8.01，8.25.實(shí)施例7(50)4-{[5_({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯甲酸鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1388]TLC:Rf0.39(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.65-1.80，2.10-2.25，3.10-3.30，3.50-3.60，4.30，4.65，6.92-6.98，7.13，7.19-7.24，7.31-7.34，7.49-7.55，7.96，8.08，8.25.[1390]實(shí)施例7(51)N-(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1392]TLC:Rf(X63(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.65—1.80，2.10—2.30，2.98，3.10—3.30，3.50—3.60，4.31，4.70，6.88-6.92，7.09，7.15，7.32-7.34，7.33，7.51-7.58，8.04，8.29.[1394]實(shí)施例7(52)N-(4-{[5-({4-[{[(3-氟+甲氧基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1396]TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.65—1.82，2.12—2.22，2.98，3.12—3.28，3.48—3.58，3.79，4.32，4.67，6.84-6.96，7.09，7.13-7.22，7.28-7.38，7.45-7.58，8.05，8.30.[1398]實(shí)施例7(53)N-(4-{[5-({4-[{[(3-氯+甲氧基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1400]TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.68—1.82，2.12—2.22，2.98，3.12—3.28，3.48—3.58，3.81，4.32，4.68，6.92，7.06，7.09，7.16，7.30-7.38，7.45-7.58，8.05，8.30.[1402]實(shí)施例7(54)N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)無定形粉末；TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.68—1.85，2.12—2.25，2.68，2.97，3.15—3.28，3.50—3.60，4.31，4.71，7.07，7.13，7.29-7.38，7.50-7.62，7.73，8.01，8.25，8.31，8.97.[1408]實(shí)施例7(55)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2_吡啶基]氧基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)無定形粉末；TLC:Rf0.23(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.25，3.10—3.25，3.50—3.60，3.55，4.28，4.70，6.95，7.04-7.10，7.19-7.24，7.31-7.38，7.49-7.55，7.93，8.21.[1413]實(shí)施例7(56)N-(4-[4-((4-"[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-3，865-二甲基-lH-妣唑-l-基]苯基}甲磺酰胺二鹽酸鹽[1415]2HCITLC:Rf0.21(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.70-1.85，2.10-2.25，2.31，2.33，3.03，3.20-3.35，3.55-3.65，4.20，4.70，6.96，7.21-7.25，7.33-7.41，7.50-7.56.[1418]實(shí)施例7(57)4-[4-({4-[{[(4_氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-3，5-二甲基-lH-妣唑-l-基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯磺酰胺三鹽酸鹽CH33HCITLC:Rf0.20(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.70-1.85，2.10-2.25，2.34，2.41，3.20-3.40，3.50-3.65，95，4.00-4.15，4.21，4.70，6.96，7.20—7.25，7.35，7.45—7.56，7.75，8.05.實(shí)施例7(58)N-(4-[(5-([4-((3，5-二甲基-4-異噁唑)([(4-氟苯基)氨基]羰基}氨哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.53(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.68-1.88，2.09-2.23，2.20，2.40，2.97，3.12-3.25，3.50-3.60，60，6.99，7.09，7.13，7.25—7.35，8.01，8.25.實(shí)施例7(59)N-(4-[(5-([4-(l，3-苯并噻唑-6-基{[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-l-哌淀基]甲基}_2_吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)1429]TLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=9:1);1430]NMR(CD30D):S1.68—1.85，2.19—2.28，2.97，3.12—3.25，3.50—3.60，4.30，4.71，.94，7.07，7.13，7.23，7.32，7.51，8.00，8.15，8.20，8.25，9.46.1431]實(shí)施例7(60)1432]N-(4-{[5-({4-[{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)1421]1422].80-3.1423]1424]基)-l-1425]1426].32，4.1427]1428]87[1433]TLC:Rf0.51(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.64—1.81，2.12—2.22，2.97，3.12—3.25，3.48—3.58，4.29，4.68，6.93，7.02-7.15，7.28-7.35，7.38，7.45-7.58，7.95，8.21.[1435]實(shí)施例7(61)N-(4-([5-((4-[[(2，3-二氫-l，4-苯并二氧芑-6-基氨基)羰基](苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1437]TLC:Rf0.51(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.63—1.80，2.12—2.22，2.97，3.11—3.25，3.48—3.55，4.17，4.29，4.68，6.56，6.66，6.81，7.07，7.12，7.27—7.35，7.45—7.58，7.96，8.22.[1439]實(shí)施例7(62)N-(4-([5-((4-[([(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(3_噻吩基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>[1442]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.63—1.80，2.12—2.22，2.97，3.12—3.25，3.48—3.58，4.28，4.68，6.85-6.98，7.03-7.08，7.11，7.31，7.53-7.60，7.64，7.89，8.18.[1444]實(shí)施例7(63)N-(4-([5-((4-[([(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}(3_噻吩基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1446]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62—1.80，2.10—2.20，2.97，3.12—3.25，3.48—3.58，4.28，4.68，6.94-7.16，7.31，7.40，7.51，7.61，7.90，8.18.[1448]實(shí)施例7(64)N-(4-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(2-甲氧基苯基)氨基]+哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1450]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.61—1.83，2.15—2.25，2.97，3.10—3.22，3.48—3.56，3.84，4.28，4.58，6.95，7.05—7.29，7.32，7.46，7.97，8.23.[1452]實(shí)施例7(65)N-{4-[(5-{[4-((4-氟苯基){[(4-氟苯基)氨基]羰基}氨基)+哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1454]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.78，2.12—2.21，2.97，3.10—3.25，3.48—3.58，4.28，4.65，6.95，7.05，7.09，7.19—7.37，7.90，8.17.[1456]實(shí)施例7(66)N-{4-[(5-{[4-((3_氟苯基){[(4_氟苯基)氨基]羰基}氨基)+哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1458]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.85，2.12—2.25，2.97，3.12—3.25，3.48—3.58，4.28，4.65，6.95，7.04-7.20，7.22-7.33，7.30，7.53，7.90，8.17.[1460]實(shí)施例7(67)N'_(4-氯苯基)-^[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1462]TLC:Rf0.26(乙酸乙酯)；NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.30，3.10—3.30，3.14，3.50—3.60，4.30，4.65，7.17-7.23，7.31-7.39，7.52-7.55，7.90-8.02，8.21.[1464]實(shí)施例7(68)N'_(4-氟苯基)-^[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基]-N_(3-噻吩基)脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1466]TLC:Rf0.29(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.05—2.20，3.14，3.15—3.25，3.50—3.60，4.29，4.65，6.97，7.04，7.18-7.27，7.38，7.52，7.61，7.96-8.02，8.23.[1468]實(shí)施例7(69)2-氯-N-甲基-5-({[{1-[(6-{4_[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)基]-4-哌啶基[1470](苯基)氨基]羰基[1472]HCIor2HCITLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65-1.81，2.12—2.22，2.86，2.97，3.12—3.25，3.49—3.58，4.29，4.67，7.07，7.13，7.25—7.35，7.43，7.46—7.60，7.96，8.22.[1473]實(shí)施例7(70)2-氯-N，N-二甲基-5-(([(l-[(6-(4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1475]TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.81，2.12—2.22，2.86，2.97，3.08，3.12—3.25，3.49—3.58，894.30，4.67，7.08，7.14，7.27—7.36，7.48—7.60，7.99，8.25.[1477]實(shí)施例7(71)N-(4-([5-((4-[([(4-氯-3-硝基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺[1479]TLC:Rf0.39(氯仿甲醇=7:1);NMR(CDC13):S1.40—1.60，1.80—1.90，2.10—2.20，2.80—2.90，2.99，3.46，4.51，4.64，6.08，6.84，7.09，7.21—7.27，7.31—7.41，7.51—7.54，7.61，7.89，8.01.[1481]實(shí)施例7(72)N-(4-{[5-({4-[({[4-(甲基磺?；?苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1483]TLC:Rf(X52(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.85，2.10—2.30，2.97，3.05，3.10—3.30，3.50—3.60，4.29，4.70，7.06，7.11，7.30—7.35，7.32，7.51—7.58，7.77，7.94，8.20.[1485]實(shí)施例7(73)N-(4-{[5-({4-[({[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1487]TLC:Rf0.49(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.85，2.10—2.25，2.98，3.07，3.10—3.30，3.50—3.60，4.31，4.70，7.08，7.15，7.31-7.36，7.44-7.59，8.02，8.02，8.26.[1489]實(shí)施例7(74)2-氯-5-({[[1-(4-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.43(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62—1.79，2.12—2.22，2.95，3.10—3.22，3.45—3.55，4.22，4.67，7.01，7.02，7.25-7.34，7.41，7.46-7.58.[1493]實(shí)施例7(75)N-(4-([5-((4-[(([4-氯-3-(4-嗎啉基羰基)苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1495]*HCIor2HCITLC:Rf0.43(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.82，2.12—2.22，2.98，3.14—3.35，3.49—3.80，4.31，4.67，907.08，7.14，7.28-7.37，7.45-7.59，8.02，8.27.1498,1499'1500:1501:.06,1502:1503'1504:1505:04,1506:1507:基]-—1508:1509:95,1510:1511'實(shí)施例7(76)2_氯_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酸鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S1.64-1.82，2.12—2.25，2.97，3.12—3.24，3.47—3.60，4.29，4.67，7.11，7.28-7.36，7.41，7.45-7.60，7.82，7.94，8.20.實(shí)施例7(77)N'-(4-氯-3-硝基苯基)-^[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-吡啶基}-4-哌啶基]-^苯基脲TLC:Rf0.50(乙酸乙酯)；NMR(CDC13):S1.35-1.55，1.80—1.90，2.10—2.25，2.90—3.00，3.06，3.44，4.50，6.93，7.20-7.39，7.31-7.41，7.50-7.53，7.67，7.92-8.05.實(shí)施例7(78)2_[4-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)苯氧5_[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽TLC:Rf0.53(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.62-1.79，2.12—2.21，2.99，3.08—3.22，3.43—3.57，4.23，4.67，7.01，7.06，7.22，7.29-7.35，7.32-7.59，7.70.實(shí)施例7(79)2_氟-5-({[[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]1512:1513:.08,1514:1515'羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.45(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.64-1.81，2.13—2.25，3.14，3.10—3.25，3.50—3.58，4.31，4.67，7.19，7.30-7.58，7.69，7.95-8.04，8.23.實(shí)施例7(80)2-氟_5-{[((3-氟苯基){1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)4_哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)H2N^O[1518]下*HCIor2HCITLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.68-1.85，2.14—2.23，2.97，3.12—3.25，3.50—3.58，4.30，4.65，7.04-7.19，7.25，7.31，7.46，7.51，7.70，7.92，8.23.91[1519]實(shí)施例7(81)2-氟-5-[({(3-氟苯基)[1-({6-[4_(甲基磺酰基)苯氧基]_3_吡啶基}甲基)_4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1521]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.68—1.87，2.15—2.25，3.14，3.12—3.25，3.50—3.58，4.31，4.67，7.09，7.12-7.20，7.25，7.37，7.46，7.54，7.71，7.90-8.04，8.23.[1523]實(shí)施例7(82)2-氟-5-[({(3-氟苯基)[1-({6-[2-甲氧基_4_(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1525]TLC:Rf0.52(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.67—1.85，2.15—2.25，3.17，3.12—3.25，3.48—3.58，3.80，4.28，4.65，7.04-7.19，7.25，7.35，7.46，7.50-7.65，7.71，7.95，8.13.[1527]實(shí)施例7(83)N-[2-氟-5-(([(l-[(6-(4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1529]白色無定形粉末；TLC:Rf0.36(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.30，2.12，2.97，3.10—3.25，3.45—3.55，4.27，4.65，7.00-7.12，7.30-7.33，7.49-7.55，7.78，7.90，8.18.[1533]實(shí)施例7(84)N-[2-氟-5-({[{1-[(6-{2_甲氧基_4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1535]TLC:Rf(X31(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.30，2.12，2.99，3.10—3.25，3.45—3.55，3.69，4.26，4.65，6.87，6.98—7.08，7.06，7.31—7.34，7.49—7.55，7.78，7.86，8.11.[1537]實(shí)施例7(85)N-[2-氟-5-(([[l-(化-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1539]TLC:Rf(X53(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.30，2.12，3.10—3.25，3.14，3.45—3.55，4.30，924.65，7.00-7.05，7.19，7.31-7.39，7.50-7.55，7.90，7.94-8.02，8.11.[1541]實(shí)施例7(86)N-[2-氟-5-(([[l-(化-[2-甲氧基-4-(甲基磺?；?苯氧基]_3-妣啶基}甲基)_4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1543]TLC:Rf(X52(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.60—1.80，2.10—2.30，2.12，3.10—3.25，3.17，3.45—3.55，3.79，4.26，4.66，7.00—7.11，7.19，7.31—7.36，7.49—7.63，7.78，7.78，8.11.[1545]實(shí)施例7(87)2-氟-5-{[((3_氟苯基){1-[(6-{2_甲氧基_4_[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1547]TLC:Rf0.44(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.69—1.85，2.12—2.25，3.00，3.12—3.25，3.48—3.58，3.70，4.28，4.65，6.87，6.99—7.19，7.25，7.46，7.54，7.71，7.93，8.17.[1549]實(shí)施例7(88)2-氟-5-({[{1-[(6-{2-甲氧基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1551]TLC:Rf0.44(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.64—1.81，2.12—2.24，3.00，3.12—3.25，3.48—3.58，3.70，4.28，4.67，6.87，7.00—7.12，7.29—7.35，7.42，7.47—7.58，7.68，7.94，8.18.[1553]實(shí)施例7(89)2-氟-5-({[[1-({6-[2_甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1555]TLC:Rf0.44(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.64—1.80，2.12—2.22，3.17，3.12—3.25，3.48—3.58，3.79，4.28，4.67，7.04-7.14，7.29-7.38，7.43，7.48-7.64，7.68，7.94，8.13.[1557]實(shí)施例7(90)N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}_2_吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)白色無定形粉末；TLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.70—1.90，2.12—2.25，2.68，2.97，3.12—3.35，3.48—3.60，4.33，4.70，7.08，7.12-7.23，7.25—7.35，7.55，7.73，8.05，8.23—8.34，8.96.93[1563]實(shí)施例7(91)N-(3-氟苯基)-N'_(6-甲基-3-妣啶基)-N-[l-(化-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]_3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.70—1.90，2.12—2.25，2.68，3.14，3.12—3.35，3.48—3.60，4.33，4.70，7.12-7.21，7.29，7.38，7.56，7.73，8.00，8.03，8.22—8.36，8.96.[1568]實(shí)施例7(92)^(3-氟苯基)-^[1-({6-[2_甲氧基-4-(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基]-N'-(6-甲基-3-吡啶基)脲二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1570]TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.70—1.90，2.12—2.25，2.68，3.17，3.12—3.35，3.48—3.60，3.80，4.30，4.70，7.12，7.15—7.23，7.29，7.35，7.51-7.64，7.73，7.99，8.15，8.31，8.96.[1572]實(shí)施例7(93)N-[2-氟-5-(([(l-[(6-(4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1574]TLC:Rf0.33(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.30，2.97，2.97，3.10—3.25，3.40—3.60，4.27，4.65，7.03-7.11，7.29—7.33，7.44—7.54，7.87，8.16.[1576]實(shí)施例7(94)N-[2-氟-5-(([[l-(化-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1578]TLC:Rf0.41(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.30，2.97，3.14，3.15—3.25，3.45—3.55，4.30，4.62，7.03-7.06，7.18，7.31-7.39，7.44-7.54，7.95-8.02，8.22.[1580]實(shí)施例7(95)N-[2-氟-5-(([[l-(化-[2-甲氧基-4-(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1582]TLC:Rf0.39(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60—1.80，2.10—2.25，2.97，3.10—3.25，3.17，3.45—3.55，3.79，4.26，4.65，7.03—7.06，7.12，7.31—7.36，7.45—7.63，7.91，8.10.[1584]實(shí)施例7(96)94[1585]基]-l-[1586]4.65，6,基]-4_2_[4-({4-[[({4-氟-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)羰基](苯基)氨哌啶基}甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽HqCC^NH2TLC:Rf0.20(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.60-1.80，2.10—2.30，2.97，2.99，3.10—3.20，3.45—3.55，4.23，99-7.04，7.31-7.55，7.69.實(shí)施例7(97)2_氟-N-甲基-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.81，2.12—2.23，2.89，2.97，3.12—3.25，3.48—3.58，4.29，4.67，7.01-7.15，7.27—7.35，7.40，7.47—7.57，7.61，7.95，8.21.[1594]實(shí)施例7(98)2-氟-N-甲基-5-(([[l-(化-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)95HCIor2HCITLC:Rf0.50(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.65—1.81，2.12—2.23，2.89，3.14，3.12—3.25，3.48—3.59，4.30，4.67，7.06，7.18，7.30—7.43，7.47—7.57，7.61，7.94—8.05，8.22.[1599]實(shí)施例7(99)N'_(6-甲基-3-妣啶基)-N-[l-(化-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-3_妣啶基}甲基)-4-哌啶基]-N-苯基脲二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1601]TLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.70—1.87，2.12—2.24，2.68，3.14，3.17—3.35，3.50—3.60，4.33，4.71，7.18，7.32-7.36，7.38，7.42—7.59，7.72，8.00，8.05，8.27，8.30，8.96.[1603]實(shí)施例7(100)2-[4-({4-[({[3-(乙?；被?-4-氟苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-1-哌甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽H003O^NH2TLC:Rf0.43(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.61—1.80，2.12，2.05—2.22，2.99，3.05—3.21，3.45—3.55，4.23，4.67，6.97-7.08，7.28-7.35，7.35-7.58，7.69，7.77.[1608]實(shí)施例7(101)N_(3-甲基-4-{[5-({4-[{[(6_甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1610]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.68—1.85，2.11，2.12—2.23，2.67，2.97，3.12—3.28，3.50—3.60，4.30，4.71，7.02，7.04，7.15，7.20，7.31-7.38，7.49—7.60，7.73，8.00，8.17，8.22，8.31，8.96.96[1612]實(shí)施例7(102)N-(3-氯-4-{[5-({4-[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1614]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.85，2.12—2.25，2.67，3.01，3.15—3.28，3.48—3.58，4.30，4.72，7.12，7.19-7.28，7.31—7.37，7.41，7.48—7.60，7.74，7.98，8.17，8.30，8.97.[1616]實(shí)施例7(103)N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1618]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.32，1.70—1.85，2.15—2.25，2.68，3.11，3.15—3.28，3.50—3.60，4.33，4.71，7.08，7.14，7.30—7.38，7.50—7.60，7.73，8.07，8.28—8.35，8.96.[1620]實(shí)施例7(104)N-{4-[(5-{[4-((3-甲基苯基){[(6_甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}_2_吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1622]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.68—1.87，2.12—2.23，2.41，2.68，2.97，3.13—3.28，3.50—3.60，4.31，4.71，7.05-7.18，7.29—7.37，7.43，7.73，8.01，8.13，8.26，8.31，8.96.[1624]實(shí)施例7(105)2-氟-5-{[((3-甲基苯基){1-[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1626]TLC:Rf0.46(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.81，2.12—2.24，2.40，2.97，3.13—3.28，3.48—3.58，4.29，4.67，7.04-7.17，7.28—7.35，7.37—7.47，7.68，7.95，8.21.[1628]實(shí)施例7(106)2-氟-N-甲基_5-{[((3-甲基苯基)(6_{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1630]TLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.65-1.81，2.12-2.22，2.40，2.89，2.97，3.12-3.26，3.48-3.58，4.30，4.67，7.02-7.18，7.28—7.35，7.36—7.44，7.61，7.99，8.25.[1632]實(shí)施例7(107)N-(2-氟-5-{[((3-甲基苯基){1_[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_卩比啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1634]TLC:Rf0.45(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.60-1.80，2.10-2.25，2.12，2.40，2.97，3.10-3.30，3.50-3.60，4.27，4.65，7.00—7.15，7.30，7.31，7.42，7.78，7.90，8.17.[1636]實(shí)施例7(108)N-(2-氟-5-{[((3-氟苯基){1_[(6-{4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1638]TLC:Rf0.46(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.60—1.80，2.10—2.25，2.13，2.97，3.10—3.30，3.50—3.60，4.28，4.65，6.98-7.17，7.29，7.31，7.54，7.82，7.94，8.20.[1640]實(shí)施例7(109)N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡嗪基]氧基}苯基)甲磺酰胺三鹽酸鹽[1642]TLC:Rf0.49(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.71—1.88，2.15—2.26，2.68，2.97，3.22—3.35，3.58—3.68，4.42，4.75，7.17，7.29-7.38，7.52—7.62，7.73，8.17，8.20，8.31，8.48，8.97.[1644]實(shí)施例7(110)2-氟-5-{[((3_氟苯基){1_[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}_N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1646]TLC:Rf0.45(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.70—1.85，2.15—2.23，2.89，2.97，3.12—3.25，3.50—3.58，4.30，4.65，7.03-7.19，7.25，7.32，7.42，7.54，7.65，7.99，8.25.[1648]實(shí)施例7(111)N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_氮雜環(huán)庚烷基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1650]TLC:Rf0.42(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S1.70—2.50，2.67，2.98，3.18—3.35，3.40—3.62，4.37，4.50，7.10，7.16，7.30-7.40，7.48-7.60，7.72，8.12，8.29，8.33，8.96.[1652]實(shí)施例7(112)N-(4-{[5-({(3R)_3_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_吡咯烷基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1654]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S2.40，2.65，2.69，2.98，3.41-3.65，3.80-3.98，4.30-4.72，7.08-7.20，7.28-7.62，7.74，8.14，8.32，8.39，8.51，8.97.[1656]實(shí)施例7(113)N-(4-{[5-({(3S)_3_[{[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_吡咯烷基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1658]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD3OD):S2.40，2.65，2.69，2.98，3.41-3.65，3.80-3.98，4.30-4.72，7.08-7.20，7.28-7.62，7.74，8.14，8.32，8.39，8.51，8.97.[1660]實(shí)施例7(114)N-(2-氟-5-([((3-氟苯基){1-[(6-{2_甲基_4_[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.29(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.65-1.90，2.00-2.20，2.11，2.12，2.97，3.10-3.30，3.50-3.60，984.27，4.63，6.98—7.06，7.13—7.27，7.53，7.81，7.94，8.17.[1664]實(shí)施例7(115)N-[5-(([(l-[(6-(4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}_3_妣啶基)甲基]-4-哌啶基}(3-氟苯基)氨基]羰基}氨基)_2-氟苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1666]TLC:Rf0.24(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.32，1.60-1.80，2.10-2.30，2.12，3.08，3.10-3.25，3.50-3.60，4.29，4.70，7.00-7.16，7.25，7.31，7.54，7.81，7.95，8.22.[1668]實(shí)施例7(116)2-氟-5-({[{1-[(6-{2-甲基_4_[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1670]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.68—1.82，2.12，2.09—2.22，2.98，3.12—3.25，3.48—3.59，4.31，4.68，7.01-7.23，7.30—7.37，7.43，7.47—7.58，7.68，8.03，8.27.[1672]實(shí)施例7(117)5-({[{1-[(6-{4-[(乙基磺?；?氨基]苯氧基}-3-妣啶基)甲基]_4_哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)-2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1674]TLC:Rf0.48(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.32，1.65—1.82，2.12—2.22，3.10，3.10—3.25，3.49—3.58，4.31，4.68，7.05-7.10，7.13，7.29—7.36，7.43，7.47—7.58，7.68，8.02，8.28.[1676]實(shí)施例7(118)N-{4-[(5-{[4-((3_氟苯基){[(6_甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}乙磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1678]TLC:Rf0.46(二氯甲烷甲醇=9:1);NMR(CD30D):S1.32，1.72-1.90，2.12-2.25，2.68，3.11，3.18-3.30，3.50-3.60，4.34，4.70，7.07-7.23，7.29，7.33，7.56，7.74，8.10，8.29—8.38，8.97.[1680]實(shí)施例7(119)2-{[5-({4-[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)[1682]TLC:Rf0.69(氯仿甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S1.70—1.90，2.10—2.30，2.68，2.93，3.20—3.40，3.50—3.60，4.41，4.70，7.04，7.33-7.43，7.50—7.60，7.73，7.96，8.17，8.27，8.30，8.54，8.96.[1684]實(shí)施例7(120)2-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基_3_吡啶基)氨基]羰基}氨基)_1_哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)TLC:Rf0.59(氯仿甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S1.70-1.90，2.10-2.30，2.68，2.93，3.20-3.40，3.50-3.70，4.41，4.70，7.03，7.15-7.20，7.30，7.41，7.56，7.74，7.96，8.25—8.35，8.39，8.54，8.97.[1688]實(shí)施例7(121)[1689]2-{[5-({4-[({[3_(乙?；被?-4-氟苯基]氨基}羰基)(3-氟苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_5-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)TLC:Rf0.56(氯仿甲醇=5:1);NMR(CD3OD):S1.70—1.90，2.10—2.30，2.12，2.93，3.20—3.40，3.50—3.70，4.37，4.65，6.99-7.10，7.03，7.15—7.20，7.25，7.40，7.54，7.82，7.96，8.15，8.28，8.49.[1692]實(shí)施例84-{[5-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2_吡啶基]氧基}_N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)o向?qū)嵤├?(50)所制備化合物(80mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(84mg)、二異丙基乙基胺(38iU)和1-甲氧基乙基胺(19iU)，攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液、用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得殘留物經(jīng)4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到標(biāo)題化合物(65mg)，具有如下物理數(shù)據(jù)。[1696]TLC:Rf0.49(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.65-1.80，2.10-2.25，3.10-3.30，3.30-3.40，3.50-3.60，3.56，4.29，4.70，6.92-6.98，7.11，7.19—7.24，7.31—7.34，7.52—7.55，7.89，7.90，8.20.[1698]實(shí)施例8(1)N'-(4-氟苯基)-^[1-({6-[4-(4-嗎啉基羰基)苯氧基]-3-妣啶基}甲基)_4-哌啶基]-N-苯基脲鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)通過與實(shí)施例8相同的方法、使用嗎啉替代1-甲氧基乙基胺，得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物。TLC:Rf0.51(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD3OD):S1.65—1.80，2.10—2.25，3.10—3.25，3.40—3.55，3.55—3.80，4.26，4.65，6.92-6.95，7.11，7.19-7.23，7.32-7.34，7.49-7.55，7.94，8.18.[1703]實(shí)施例9N-(4-{[5-({4-[{[(3-氨基_4_氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2_吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽(或三鹽酸鹽)2HCIor3HCI向?qū)嵤├?(71)所制備化合物(720mg)的乙酸(10ml)和水(10ml)溶液中加入鐵粉(244mg)，于4(TC攪拌該混合物2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)Celite(注冊(cè)商標(biāo))過濾。濾液經(jīng)1N氫氧化鈉水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得殘留物在硅膠上經(jīng)柱色譜法純化(二氯甲烷甲醇=20:1)。用4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理該游離形式得到標(biāo)題化合物(420mg)，具有如下物理數(shù)據(jù)。[1707]TLC:Rf0.48(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.65—1.80，2.10—2.30，2.97，3.10—3.25，3.50—3.60，4.28，4.70，7.05，7.10，7.15，7.29-7.32，7.30，7.37，7.50-7.55，7.72，7.90，8.17.[1709]實(shí)施例10N-[2-氯-5-(([(l-[(6-(4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]甲磺酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1711]向?qū)嵤├?所制備的游離形式化合物(160mg)和三乙胺(36iU)在四氫呋喃(5ml)的混合物中加入甲磺酰氯(20iU)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮。將所得殘留物溶解于四氫呋喃(10ml)中，向該溶液中加入四丁基氟化銨(146iU)。于6(TC攪拌該混合物3小時(shí)。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得殘留物在硅膠上經(jīng)柱色譜法純化(二氯甲烷甲醇=20:1)。所得化合物經(jīng)4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到標(biāo)題化合物(35mg)，具有如下物理數(shù)據(jù)。[1713]TLC:Rf(X48(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.65—1.80，2.10—2.25，2.97，2.97，3.10—3.25，3.50—3.60，4.29，4.70，7.06，7.10-7.15，7.28—7.34，7.52—7.58，7.94，8.21.[1715]實(shí)施例11}[2-氯-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲101基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)[1717]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>向?qū)嵤├?所制備的游離形式化合物(160mg)的吡啶(4ml)溶液中加入乙酸酐(72.4iU)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮。向所得殘留物的甲醇(4ml)溶液中加入28%甲醇鈉的甲醇溶液(506y1)，室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得殘留物經(jīng)4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到標(biāo)題化合物(64mg)，具有如下物理數(shù)據(jù)。TLC:Rf0.40(氯仿甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.65—1.80，2.13，2.15—2.25，2.97，3.10—3.35，3.50—3.60，4.30，4.65，7.07，7.12-7.16，7.25—7.34，7.49—7.51，7.68，7.99，8.25.[1721]實(shí)施例12N-[2-氯-5-(([[l-(化-[4-(甲基磺?；?苯氧基]_3_妣啶基}甲基)_4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽(或二鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>向根據(jù)實(shí)施例9所述的方法將實(shí)施例7(77)中制得的化合物(160mg)還原得到的胺和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]i^—-7-烯(34iU)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入乙酸酐(63iU)，回流該混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。向所得殘留物的甲醇(4ml)溶液中加入28%甲醇鈉的甲醇溶液(447iU)，室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。所得殘留物在硅膠上經(jīng)柱色譜法純化(乙酸乙酯甲醇=20:1)。所得化合物經(jīng)4N氯化氫的乙酸乙酯溶液處理得到標(biāo)題化合物(89mg)，具有如下物理數(shù)據(jù)。[1725]TLC:Rf0.56(乙酸乙酯甲醇=10:1);NMR(CD30D):S1.60—1.80，2.10—2.25，2.14，3.14，3.15—3.30，3.50—3.60，4.30，4.70，7.15-7.39，7.51—7.55，7.68，7.96，8.00，8.22.[1727]生物學(xué)實(shí)施例通過下面的試驗(yàn)證明了式(I)代表的化合物具有拮抗趨化因子受體尤其是CCR5活性，以及抗細(xì)胞遷移的活性，其還具有成為非常有用的藥物的優(yōu)勢(shì)條件。生物學(xué)實(shí)施例1拮抗CCR5的活性測(cè)試?yán)缤ㄟ^JP-A-2004-256531中所述方法可證明本發(fā)明化合物具有拮抗CCR5的活性。生物學(xué)實(shí)施例2[1733]細(xì)胞遷移測(cè)試?yán)缤ㄟ^下面的試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物具有抑制細(xì)胞遷移的活性。[1735]PBMC(外周血單核細(xì)朐)的制備將通過使用含肝素鈉(終濃度10U/mL，肝素鈉注射液1000U/mL，ShimizuPharmaceuticalCo.，Ltd.)的注射器采集的人靜脈血(50mL)儲(chǔ)存于50mL聚丙烯錐形管內(nèi)。向L卿hopr印管(HYCOMEDPHA薩，Cat.Nol019818)中加入16.5mLDPBS(-)(GIBCO，CatNo.14190-136)和血樣，顛倒混合數(shù)次，然后在室溫下于3000rpm離心10分鐘。使用巴斯德吸管將約7mLPBMC相(中間相)采集入每支50mL聚丙烯錐形管內(nèi)，加入DPBS(-)至最終50mL，室溫下于1200rpm離心10分鐘。除去上清液后，將殘留物溶解于50mLDPBS(-)中。室溫下于1500rpm離心細(xì)胞懸浮液3分鐘。除去上清液，向其中加入3mL紅細(xì)胞溶血緩沖劑(0.8%NH4C1，0.1%KHC03，1,1/LEDTA)并充分混旋，室溫靜置2分鐘。向懸浮液中加入30mLDPBS(-)，室溫下于1500rpm離心3分鐘。除去上清得到PBMC。[1737]人PBMC的培養(yǎng)涂有抗人CD3抗體OKT3(JanssenPharmaceuticalK.K.，1iig/mL)的24孑L板于4。C過夜后其經(jīng)培養(yǎng)基(RPMI1640(GIBC0，Cat.No.11875-085)、10%FBS(GIBCO，Cat-No.112318-028)、1%PSF(GIBCO，Cat.No.15240-096))于37。C封閉30分鐘。將制備的人PBMC以2Xl(f個(gè)細(xì)胞/孔播種于涂有0KT3的板中，于37°C培養(yǎng)2_3天。采集PBMC，以2Xl(f個(gè)細(xì)胞/孔播種于未涂有0KT3但存在人IL2(5ng/mL)的板中，培養(yǎng)。PBMC每兩或三天傳代。使用FACS分析人CCR5的表達(dá)將10iiLFITC標(biāo)記的抗人CCR5抗體(2D7)(BDPharmingen，Cat.No.555992)和PE標(biāo)記的抗人CD45R0抗體(BDPharmingen，Cat.No.347967)加入到以1Xl(f個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)的人PBMC中后，暗處靜置15分鐘或在冰上靜置30分鐘后，向其中加入DPBS(GIBCO)并洗滌。細(xì)胞懸浮于500iiLDPBS，通過使用FACS測(cè)量發(fā)光強(qiáng)度。[1741]細(xì)胞遷移的體外試驗(yàn)將50iiL5X1()S個(gè)細(xì)胞的人PBMC懸浮液(培養(yǎng)基)和終濃度的2倍濃度(0-2iimol/L)的化合物50iiL加入到Transwell(coster)的上孔，將300iiL60hmol/L人MIP-1P(P印rotech，Cat.No.300-09)和2倍濃度的化合物300iiL加入到下孔。上孔中103匿S0的濃度為0.01%。該溶液在二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1.5小時(shí)(37°C，5%0)2，濕度95%)。抽除上空溶劑后，向其中加入100iiL20iimol/L的EDTA/DPBS(-)，于4。C培養(yǎng)30分鐘，于1500rpm離心5分鐘。通過移液從下孔中將100yL溶液轉(zhuǎn)移至發(fā)光用白色96孔板中，細(xì)胞數(shù)目通過使用CelltiterGlo(Promega)(測(cè)量ATP)測(cè)量，細(xì)胞遷移抑制率通過下面的計(jì)算公式計(jì)算。由各濃度的細(xì)胞遷移抑制率計(jì)算ICs。值。關(guān)于各個(gè)測(cè)試化合物，算出n=3的平均值。結(jié)果，本發(fā)明化合物顯示了阻礙人培養(yǎng)PBMC的人MIP-113-誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移的活性，IC5。值為0.01iiM或更低。例如，實(shí)施例7(29)所制備的化合物顯示了0.0012yM的ICs。值。細(xì)胞遷移抑制率=(Ea-Ec)/(Eb-Ec)X100Ea:加入測(cè)試化合物時(shí)的測(cè)定值Eb:沒有測(cè)試化合物(0.01%DMSO)時(shí)的測(cè)定值Ec:沒有測(cè)試化合物(0.01%DMSO)且不向下層加入配體時(shí)的測(cè)定值生物學(xué)實(shí)施例3:猴肝微粒體穩(wěn)定性測(cè)驗(yàn)例如通過下面的試驗(yàn)證明了本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性。向10Ommol/L磷酸緩沖液(pH7.4，由100mmol/L磷酸氫二鉀和100mmol/L磷酸二氫鉀水溶液制備)中加入猴肝微粒體(終濃度lmg/mL)和測(cè)試化合物(終濃度5iimo1/U，預(yù)培育該混合溶液5分鐘。向該混合物中加入NADra產(chǎn)生系統(tǒng)(13mmol/LP-NADP+(終濃度1.3mmol/L)，33mmol/LG-6-P(終濃度3.3mmol/L)，10U/mLG-6-PDH(來自酵母)(終濃度0.4U/mL)和33mmol/L氯化鎂溶液(終濃度3.3mmol/L))。于37。C培育該混合物時(shí)，開始后0和30分鐘各取樣100iiL反應(yīng)溶液，加入乙腈(2mL)以終止反應(yīng)(n=2)。向其中加入內(nèi)標(biāo)溶液后，攪拌混合溶液，于3000rpm離心5分鐘。100yL所得上清液與100yL流動(dòng)相A混合，然后用LC/MS/MS進(jìn)行分析。[1750]下面列出了分析用LC/MS/MS的條件。[1751]LC條件柱XTerraRP83.5um(2.lmmlDX50mm)(WatersCorporation)[1753]柱溫40。C流動(dòng)相A:5mmol/L乙酸銨水溶液/乙腈(80/20，V/V)流動(dòng)相B:5mmol/L乙酸銨水溶液/乙腈(20/80，V/V)樣品益度4。C樣品的注射體積5iiL分析時(shí)間10min流動(dòng)相的組成和流速表l<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>[1762]MS/MS條件測(cè)量用儀器API3000(AB/MDSSCIEX公司)[1764]離子化方法電噴霧電離(ESI，陽性)為各樣品選擇適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)離子。例如為實(shí)施例7(83)中制備的化合物選擇647.5(m/z)作為母離子且277.0(m/z)作為子離子。通過下面的計(jì)算公式計(jì)算猴肝微粒體內(nèi)測(cè)試化合物的未變化體的殘留率(％)。[1767]未變化體的殘留率(％)=(30分鐘時(shí)測(cè)試化合物的濃度)/(0分鐘時(shí)測(cè)試化合物的濃度)X100結(jié)果證明，本發(fā)明化合物在肝微粒體內(nèi)代謝穩(wěn)定。例如，實(shí)施例7(83)中制備化合物的未變化體殘留率為88%。生物學(xué)實(shí)施例4猴血內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)測(cè)驗(yàn)例如通過下面的試驗(yàn)證明了本發(fā)明化合物在血液中具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。[1773]分別稱量5種測(cè)試化合物，溶解于加熱至50°C的Soltol(商品名；BASFTakedaVitaminsLtd.)/丙二醇=7/3中各形成5mg/mL的溶液。稱重等量5種的各樣品，混合，然后用注射用水稀釋5倍量成口服溶液。將該口服溶液(lmg/kg)經(jīng)探桿強(qiáng)制胃腸內(nèi)給予短尾猴(雄性，HamriCo.，Ltd)(n=3)。給藥時(shí)為禁食狀態(tài)但可以自由飲水。使用帶有肝素的注射器在給藥后5、15、30分鐘、1、2、4、6、8和24小時(shí)從頭皮靜脈(superficialc印halicvein)分別采集lmL血樣。采集的樣品進(jìn)行冰冷，于3000rpm離心15分鐘得到血漿。該血漿于-2(TC儲(chǔ)存。將-2(TC儲(chǔ)存的血漿樣品溶解，然后向100i!L所得血漿樣品種加入內(nèi)標(biāo)物質(zhì)和乙腈(2mL)，攪拌，于3000rpm離心10分鐘。所得上清液經(jīng)離心濃縮器干燥。將殘留物溶解于100yL流動(dòng)相A中，然后取40iiL所得溶液進(jìn)行LC/MS/MS分析。下面列出了LC,/MS/MS分析的條件。LC條件測(cè)量用儀器Waters2790(Waters)柱YMC-PackMB-ODS5踐(2.lmmlDX50mm)(YMC)柱溫室溫流速200iiL/分鐘流動(dòng)相20mmol/L乙酸銨水溶液/乙腈(1/1，V/V)MS/MS條件測(cè)量用儀器QUATTROUltima(Micromass公司)[1783]離子化方法ES+毛細(xì)管電壓3.20kV源溫度150°C去溶劑化溫度25(TC倍增器650V為各樣品選擇適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)離子。例如分別為實(shí)施例6(17)中制備的化合物選擇575.64(m/z)作為母離子且262.07(m/z)作為子離子，為實(shí)施例7(54)中制備的化合物選擇587.20(m/z)作為母離子且227.12(m/z)作為子離子。在猴血漿中測(cè)試化合物濃度的轉(zhuǎn)變通過非_室分析法使用WinNonlin4.0.1(Pharsight公司)進(jìn)行分析，并計(jì)算AUC。結(jié)果證明，本發(fā)明化合物在血液內(nèi)具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。例如，實(shí)施例6(17)禾P7(54)中制備的化合物的AUC分別為226ngh/mL和1150ngh/mL。生物學(xué)實(shí)施例5生物利用度(BA)的測(cè)量例如通過下面的試驗(yàn)證明了本發(fā)明化合物具有良好的口服制劑吸收度。[1794]稱量測(cè)試化合物，溶解于30%HP-P-CD(商品名；MitsubishiCorporation)制成lmg/mL靜脈內(nèi)給藥溶液。稱量測(cè)試化合物，溶解于加熱至5(TC的Soltol(商品名；BASFTakedaVitaminsLtd.)/丙二醇=7/3中形成3mg/mL的溶液。然后用注射用水稀釋5倍量成口服溶液。將靜脈內(nèi)給藥的溶液(lmg/kg)經(jīng)頭皮靜脈通過單次快速靜脈內(nèi)劑量給予短尾猴(雄性，HamriCo.，Ltd)(n=3)。將該口服溶液(3mg/kg)經(jīng)探桿強(qiáng)制胃腸內(nèi)給予短尾猴(雄性，HamriCo.，Ltd)(n=3)。給藥時(shí)為禁食狀態(tài)但可以自由飲水。使用帶有肝素的注射器在給藥后5、15、30分鐘、1、2、4、6、8和24小時(shí)從頭皮靜脈分別采集lmL血樣。采集的樣品進(jìn)行冰冷，于3000rpm離心15分鐘分離得到血漿。該血漿于_201:儲(chǔ)存。將_20°C儲(chǔ)存的血漿樣品溶解，然后向100i!L所得血漿樣品中加入內(nèi)標(biāo)物質(zhì)和乙腈(2mL)，攪拌，于3000rpm離心10分鐘。所得上清液經(jīng)離心濃縮器干燥。將殘留物溶解于100yL流動(dòng)相A中，然后取40iiL所得溶液進(jìn)行LC/MS/MS分析。[1795]下面列出了LC/MS/MS分析的條件。[1796]LC條件測(cè)量用儀器Waters2790(Waters)柱YMC-PackMB—0DS5iim(2.lmmlDX50mm)(YMC)柱溫室溫流速200iiL/分鐘流動(dòng)相20mmol/L乙酸銨水溶液/乙腈(1/1)[1802]MS/MS條件測(cè)量用儀器QUATTROUltima(Micromass)[1804]離子化方法ES+[1805]毛細(xì)管電壓3.20kV[1806]源溫度150°C[1807]去溶劑化溫度250°C106[1808]倍增器650V為各樣品選擇適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)離子。例如為實(shí)施例6(17)中制備的化合物選擇575.64(m/z)作為母離子且262.07(m/z)作為子離子(錐形電壓(Gonecurrent):35V，碰撞電壓(collisioncurrent):34eV)。在猴體內(nèi)測(cè)試化合物濃度的轉(zhuǎn)變通過非_室分析法使用WinNonlin4.0.1(Pharsight)進(jìn)行分析，并計(jì)算AUC。[1811]通過下面的計(jì)算公式計(jì)算BA。BA(%)=(AUCp.。./Dosep.。.)/(AUCLv./DoseLv.)X100AUCp.。.口服給予測(cè)試化合物時(shí)的AUCDosep.。.口服給予化合物的量AUCi.v.:靜脈內(nèi)給予測(cè)試化合物時(shí)的AUCDose".:靜脈內(nèi)給予化合物的量結(jié)果證明了本發(fā)明化合物具有良好的口服制劑吸收度。例如實(shí)施例6(17)中制備的化合物的BA為42X。生物學(xué)實(shí)施例6用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物免疫抑制作用的短尾猴體內(nèi)腎異體移植模型短尾猴(體重3-4.5kg)(其是ABO-相容的、主要組織相容性復(fù)合物(MHC)-不同，更具體地，MLR缺失-匹配供體(雄性)_受體(任一性別)的聯(lián)合)，將受體的兩腎摘出，將供體的單腎移植到受體中。從移植日的前l(fā)天(Day-1)開始每天給予測(cè)試物(本發(fā)明化合物和/或免疫抑制劑)直至確定發(fā)生排異反應(yīng)。通過比較移植腎的存活天數(shù)評(píng)價(jià)效力。給予本發(fā)明化合物與市場(chǎng)上治療用量以下的現(xiàn)有的免疫抑制劑(環(huán)孢素、西羅莫司和/或他克莫司)相聯(lián)合。通過與單獨(dú)給予免疫抑制劑相比證明了效力。例如經(jīng)口服(P0)給予本發(fā)明化合物，每天兩次劑量水平為3、10或30mg/kg。例如，若血漿肌酸肝水平升高則懷疑出現(xiàn)排異反應(yīng)。特別地，當(dāng)血漿肌酸肝水平升高至8mg/dL則確定出現(xiàn)排異反應(yīng)。結(jié)果，在短尾猴腎異體移植模型中本發(fā)明化合物表現(xiàn)了免疫抑制作用。[1825]制劑實(shí)施例[1826]制劑實(shí)施例1以常規(guī)方式混合N'_(4-氟苯基)-^[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]妣啶-3_基}甲基)哌啶-4-基]-N-苯基脲鹽酸鹽(10g)、羧甲基纖維素鈣(崩解劑，2.0g)硬脂酸鎂(潤滑劑，1.0g)和微晶纖維素(87g)，然后將沖壓它們得到1000片，各自包含10mg活性成分。制劑實(shí)施例2以常規(guī)方法混合N'_(4-氟苯基)-^[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]妣啶-3_基}甲基)哌啶-4-基]-N-苯基脲鹽酸鹽(10g)、甘露醇(200g)和蒸餾水(5L)。然后通過防塵濾器過濾溶液，按5ml分份注入安瓿中，經(jīng)高壓滅菌得到1000個(gè)安瓿，各自包含10mg活性成分。[1830]工業(yè)實(shí)用性式(I)代表的本發(fā)明化合物具有拮抗趨化因子受體尤其是CCR5的活性，因此它們107適用于預(yù)防和/或治療CCR5-相關(guān)疾病，例如多種炎癥(哮喘、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎、炎癥性腸病比如潰瘍性結(jié)腸炎等)、免疫性疾病(自身免疫疾病、器官移植中的排異反應(yīng)(實(shí)體器官的排異反應(yīng)、用于治療糖尿病的胰島細(xì)胞移植的排異反應(yīng)、移植物抗宿主疾病等)、免疫抑制、銀屑病、多發(fā)性硬化等)、感染性病害(人類免疫缺陷性病毒感染、獲得性免疫缺乏綜合癥、RSV感染等)、變態(tài)反應(yīng)性疾病(異位性皮炎、蕁麻疹、過敏性支氣管肺曲霉病、過敏的嗜酸性胃腸炎等)、心血管的疾病(動(dòng)脈硬化、缺血性再灌注傷害等)、急性呼吸困難綜合征、伴隨休克的細(xì)菌感染、糖尿病、癌癥轉(zhuǎn)移等。因此，趨化因子受體拮抗劑，尤其是CCR5拮抗劑適用作藥物。權(quán)利要求式(I)代表的化合物其中R1代表(1)-N(R1A)SO2-R1B、(2)-SO2NR1CR1D、(3)-COOR1E、(4)-OR1F、(5)-S(O)mR1G、(6)-CONR1HR1J、(7)-NR1KCOR1L或(8)氰基，其中m是0、1或2；R1A、R1B、R1C、R1D、R1E、R1F、R1G、R1H、R1J、R1K和R1L各自獨(dú)立代表氫原子、可具有取代基的烴基、或可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基，其中R1C和R1D或R1H和R1J可與它們所連接的氮原子一起形成可具有取代基的含氮雜環(huán)基；X和Y各自獨(dú)立代表化學(xué)鍵或包含1-3個(gè)原子作為主鏈的間隔基；環(huán)A和環(huán)B相同或不同，各自代表可具有取代基的3-至15-元碳環(huán)基或雜環(huán)基；環(huán)D是可具有取代基的3-至15-元含氮雜環(huán)基；R2是(1)氫原子、(2)可具有取代基的烴基、(3)氰基、(4)可被保護(hù)的羥基、(5)可具有取代基的氨基、(6)氧代基團(tuán)、(7)可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基或(8)＝N-OR6，其中R6代表氫原子或C1-4烷基，其鹽、N-氧化物或其溶劑化物、或其前藥。FSA00000035277600011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中X和Y各自獨(dú)立是化學(xué)鍵或含有下列之一或二者組合的二價(jià)基團(tuán):(l)-CR7R8-、(2)-NR9-、(3)-C0-、(4)-0-、(5)_S_、(6)_S0_、(7)_502-和(8)-c(=n-ori"-，其中r7和R8各自獨(dú)立代表氫原子、Cl-4烷基、-or11或苯基，r9代表氫原子、Cl-4烷基或苯基；R1Q和R11各自獨(dú)立代表氫原子或Cl-4烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是化學(xué)鍵、-0-或-CH2-。4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Y是Cl-2亞烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)D是可具有取代基的5-至10-元含氮雜環(huán)基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中環(huán)D是可具有取代基的托烷、吡咯烷、哌嗪或氮雜環(huán)庚烷。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中環(huán)D是可具有取代基的哌嗪環(huán)。8.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中環(huán)A和環(huán)B相同或不同，各自是可具有取代基的5-或6-元芳香環(huán)。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是其中箭頭代表與環(huán)D的連接位點(diǎn)，R51、R52和R53各自獨(dú)立代表(1)氫原子、(2)可具有取代基的烴基、(3)可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基、(4)可具有取代基的Cl-4烷氧基、(5)可具有取代基的苯氧基或(6)可具有取代基的芐氧基。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是其中箭頭代表與環(huán)D的連接位點(diǎn)，R51和R54各自獨(dú)立代表(1)氫原子、(2)可具有取代基的烴基、(3)可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基、(4)可具有取代基的Cl-4烷氧基、(5)可具有取代基的苯氧基或(6)可具有取代基的芐氧基。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由式(lb)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(lb)其中所有符號(hào)具有如權(quán)利要求1或9中所述的含義。12.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中由R"代表的可具有取代基的烴基或可具有取代基的3-至15-元雜環(huán)基是可具有取代基的芳環(huán)基。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中可具有取代基的芳基是苯、吡咯、咪唑、三唑、四唑、妣唑、妣啶、妣嗪、嘧啶、魅嗪、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑環(huán)。14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其由式(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(le)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(If)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(ig)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(lh)其中符號(hào)、代表P-構(gòu)型，符號(hào)"V代表a-構(gòu)型、P-構(gòu)型或其混合物；Rse是可具有取代基的芳香環(huán)；其它符號(hào)具有如權(quán)利要求1或9中所述的含義。15.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中由R^所示的可具有取代基的烴基是C1-15烷基。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其選自(1)5-({[丁基(1-{4-[4-(甲基磺?；?苯氧基]節(jié)基}-4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，(2)5-[({丁基[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，(3)5-({[丁基(1_{[6-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-3-吡啶基]甲基}_4-哌啶基)氨基]羰基}氨基)-2，4-二氟苯甲酰胺，(4)5-{[(丁基{1_[(6-{4-[(乙基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺，(5)5-{[(丁基{1_[(6-{2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基}-2-氯-4-氟苯甲酰胺，(6)2-(5-{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯基)乙酰胺，(7)5-[({丁基[1_(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺，(8)5-{[(丁基{1_[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺，禾口(9)5-[({丁基[1_(4-{4-[(甲基氨基)磺?；鵠苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺。17.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中由R51代表的芳香環(huán)是具有芳香性的單-碳環(huán)或單-雜環(huán)。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其選自(1)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}_3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，(2)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(3)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(3-噻吩基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(4)N-[4-({5-[(4-{3-噻吩基[(3-噻吩基氨基)羰基]氨基}_1_哌啶基)甲基]_2_吡啶基}氧基)苯基]甲磺酰胺，(5)2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(6州-{4-[4-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]苯基}甲磺酰胺，(7)4-[4-({4-[{[(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯磺酰胺，(8)N-(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(3-噻吩基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(9)2-氯-N-甲基_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(10)N-(4-([5-((4-[(([4-氯-3-(4-嗎啉基羰基)苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(11)2-氟-5-{[((3_氟苯基){1_[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4_哌啶基}氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺，(12)N-(3-氟苯基)-N'-(6-甲基-3-妣啶基)-N-[l-(化-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-吡啶基}甲基)-4-哌啶基]脲，(13)2-[4-({4-[[({4-氟-3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}氨基)羰基](苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺，(14)2-氟-N-甲基_5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(15)2-氟-^甲基-5-({[[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]-3-妣啶基}甲基)-4-哌啶基](苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(16)2-[4-({4-[({[3-(乙?；被?-4-氟苯基]氨基}羰基)(苯基)氨基]-l-哌啶基}甲基)苯氧基]-5-[(甲基磺?；?氨基]苯甲酰胺，(17)N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]+哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(18)^[2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺，(19)N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)+哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺，禾口(20)N'_(4-氟苯基)-^[1-({6-[4-(甲基磺?；?苯氧基]妣啶-3-基}甲基)哌啶_4-基]-^苯基脲。19.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其選自(1)2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(2)N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，,-[2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺，禾口(4)N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)+哌啶基]甲基}_2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺。20.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其選自(1)5-[({丁基[1-(4-{2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺，(2)^(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-l-哌啶基)甲基)-2-吡啶基]氧基}_3-甲氧基苯基)甲磺酰胺，(3)N-(4-{[5-({4-[{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(4)N-(4-([5-((4-[([(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，禾口(5)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙酰胺。21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自(1)2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯甲酰胺，(2)N-(4-{[5-({4-[{[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}(苯基)氨基]_1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺二鹽酸鹽，,-[2-氟-5-({[{1-[(6-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]-4-哌啶基}(苯基)氨基]羰基}氨基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，(4)N-{4-[(5-{[4-((3-氟苯基){[(6-甲基-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)+哌啶基]甲基}-2-吡啶基)氧基]苯基}甲磺酰胺二鹽酸鹽，(5)5-[({丁基[1-(4-{2-甲基-4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}節(jié)基)-4-哌啶基]氨基}羰基)氨基]-2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽，(6)^(4-{[5-({4-[{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-l-哌啶基)甲基)_2-吡啶基]氧基}-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽，(7)N-(4-{[5-({4-[{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1-哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，(8)N-(4-([5-((4-[([(4-氯苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)_2-吡啶基]氧基}苯基)甲磺酰胺，禾口(9)N-(4-([5-((4-[([(4-氟苯基)氨基]羰基}(苯基)氨基]-1_哌啶基}甲基)-2-吡啶基]氧基}苯基)乙酰胺鹽酸鹽。22.—種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)表示的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥。23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其是趨化因子受體拮抗劑。24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其是CCR5拮抗劑。25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其是用于預(yù)防和/或治療CCR5相關(guān)疾病的藥物。26.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物組合物，其中CCR5相關(guān)疾病是感染疾病、免疫疾病、炎性疾病、和/或心血管疾病。27.根據(jù)權(quán)利要求26的藥物組合物，其中CCR5相關(guān)疾病是人免疫缺陷病毒感染、獲得性免疫缺陷綜合征、呼吸道合胞體病毒感染、器官移植中的排異反應(yīng)、多發(fā)性硬化病、炎性腸病和/或哮喘。28.根據(jù)權(quán)利要求26的藥物組合物，其中免疫疾病是器官移植中的排異反應(yīng)。29.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其是用于預(yù)防和/或治療感染疾病、免疫疾病、炎性疾病和/或心血管疾病的藥物。30.—種藥物，含有根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥并聯(lián)合有一種或多種選自逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR2拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4拮抗劑、CCR5拮抗劑、CXCR3拮抗劑、CXCR4拮抗劑、融合抑制劑、抗HIV表面抗原抗體和HIV疫苗的藥物。31.—種藥物，含有根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥并聯(lián)合有一種或多種選自免疫抑制劑、非甾類抗炎藥、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物、甾體、消炎的酶制劑、軟骨保護(hù)劑、T-細(xì)胞抑制劑、TNFa抑制劑、前列腺素合酶抑制劑、IL-l抑制劑、IL-6抑制劑、干擾素Y激動(dòng)劑、前列腺素類、磷酸二酯酶抑制劑和金屬蛋白酶抑制劑的藥物。32.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥在制備用于預(yù)防和/或治療CCR5-相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。33.5-{[(丁基{1-[(2-甲基_6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥。34.5-{[(丁基{1-[(2-甲基_6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}_3-吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽。35.藥物組合物，其包含5-{[(丁基{1-[(2-甲基_6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或其前藥。36.藥物組合物，其包含5-{[(丁基{1-[(2-甲基_6-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}-3_吡啶基)甲基]_4-哌啶基}氨基)羰基]氨基卜2，4-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽。全文摘要本發(fā)明為含氮雜環(huán)衍生物及含有其作為活性成分的藥物。式(I)代表的化合物、其鹽、N-氧化物、其溶劑化物或其前藥(其中各符號(hào)如說明書定義)。式(I)代表的化合物具有拮抗趨化因子受體尤其是CCR5的活性，因此它們適用于預(yù)防和/或治療CCR5-相關(guān)疾病，例如多種炎癥(哮喘、腎炎、腎病、肝炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、鼻炎、結(jié)膜炎、炎癥性腸病比如潰瘍性結(jié)腸炎等)、免疫性疾病(自身免疫疾病、器官移植中的排異反應(yīng)(實(shí)體器官的排異反應(yīng)、用于治療糖尿病的胰島細(xì)胞移植的排異反應(yīng)、移植物抗宿主疾病等)、免疫抑制、銀屑病、多發(fā)性硬化等)、感染性病害(人類免疫缺陷性病毒感染、獲得性免疫缺乏綜合癥、RSV感染等)、變態(tài)反應(yīng)性疾病(異位性皮炎、蕁麻疹、過敏性支氣管肺曲霉病、過敏的嗜酸性胃腸炎等)、心血管的疾病(動(dòng)脈硬化、缺血性再灌注傷害等)、急性呼吸困難綜合征、伴隨休克的細(xì)菌感染、糖尿病、癌癥轉(zhuǎn)移等。文檔編號(hào)C07D405/12GK101775013SQ20101012626公開日2010年7月14日申請(qǐng)日期2005年9月12日優(yōu)先權(quán)日2004年9月13日發(fā)明者柴山史朗,西澤玲奈,高岡義和申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社