專利名稱：一種合成含氟2,3,5(z)-三烯醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高區(qū)域和立體選擇性地合成含氟2,3,5(Z)-三烯醇的方法，即通過格氏試 劑與5-全氟垸基-4(巧-烯-2-炔-l-醇的加成消除反應(yīng)合成含氟的2,3,5(Z)-三烯醇。
背景技術(shù)：
聯(lián)烯具有多官能團(tuán)裝載性能和豐富的反應(yīng)性能，而向分子中引入氟原子可以給有機化合 物帶來很多獨特的性質(zhì)。在現(xiàn)代藥物和農(nóng)用化學(xué)中，引入氟原子來改變和提高化合物的生物 活性已經(jīng)成為新產(chǎn)品研究開發(fā)的熱點。因此，含氟聯(lián)烯的合成在生物技術(shù)領(lǐng)域，醫(yī)藥及農(nóng)藥 等方面有巨大的開發(fā)利用價值。但目前合成含氟聯(lián)烯的報道仍然比較有限。
因此有效方便地合成各種取代的含氟的2,3,5(Z)-三烯醇將是對以往反應(yīng)的很大突破。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種通過格氏試劑與與5-全氟垸基-4問-烯-2-炔-l-醇的加成消除 反應(yīng)高區(qū)域和立體選擇性合成含氟2,3,5(Z)-三烯醇。
本發(fā)明合成含一種高區(qū)域和立體選擇性地的合成含氟2，3，5(Z)-三烯醇的方法，通過格氏試 劑與5-全氟烷基-4(巧-烯-2-炔-l-醇的加成消除反應(yīng)合成含氟2，3,5(Z)-三烯醇，反應(yīng)式如下
其中R^烷基，烷基為CJl2W，式中"=4-6; R2=垸基，芳基，烷基為CnH2w式中
"=3-5; 113=氫或甲基；X為氯，溴；！^為0^211+1，式中"=4-7;其步驟是
(1) 取一反應(yīng)管，抽真空下烘烤后充入氮氣以除去水分，徹底干燥后，在氮氣氛下冷卻至 室溫，向反應(yīng)管內(nèi)加入5-全氟垸基-4(￡)-烯-2-炔-1-醇和無水乙醚，然后向該反應(yīng)管中 滴加溶解在四氫呋喃溶液中的格氏試劑，反應(yīng)2-2.5小時，加飽和氯化銨溶液淬滅， 乙醚萃取有機相。
(2) 萃取有機相后經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮、快速柱層析， 獲得含氟2,3,5(Z)-三烯醇。
3本發(fā)明的5-全氟垸基-4(￡)-烯-2-炔-1-醇與無水乙醚比為0.138-0.211 mmol/1 mL，優(yōu)選為 0.211 mmol/1 mL。
本發(fā)明的5-全氟烷基-4(巧-烯-2-炔-1-醇與格氏試劑的當(dāng)量比為0.222-0.250:l,優(yōu)選為 0.250:1。
本發(fā)明涉及一種含氟2,3，5(Z)-三烯醇及其合成方法，通過格氏試劑與5-全氟烷基-4<;￡)-烯-2-炔-l-醇在無水乙醚溶劑中在室溫條件下發(fā)生加成消除反應(yīng)，得到一系列的取代的含氟 2,3，5(Z)-三烯醇化合物，本方法操作簡單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇 性，能同時引入多個取代基，產(chǎn)物易分離純化，產(chǎn)率高，適用于合成各種取代的含氟2,3,5(2)-
三烯醇。
本發(fā)明克服了傳統(tǒng)方法的弊端，具有以下優(yōu)點1)反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇性；
2)反應(yīng)產(chǎn)率高；3)不需要貴金屬參與；4)可以制備多取代的2,3,5(Z)-三烯醇；5)產(chǎn)物易分
離純化。
本發(fā)明創(chuàng)新點在于發(fā)展了一種含氟2，3,5(Z)-三烯醇的合成方法學(xué)。 本方法所得的相應(yīng)的含氟2,3,5(Z)-三烯醇的產(chǎn)率為80-95%。
具體實施例方式
以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。 實施例1
取一反應(yīng)管，抽真空下烘烤后充入氮氣以除去水分，反復(fù)三次徹底干燥后，在氮氣氛下 冷卻至室溫。向反應(yīng)管內(nèi)加入6,6，7，7，8，8，9，9，9-九氟-4-丁基-4(^)-壬烯-2-炔-l-醇(五-18b)(70.0 mg, 0.197 mmol)以及0.5 mL無水乙醚。室溫下用注射器向反應(yīng)管內(nèi)滴加0.48 mL苯基氯化鎂 的四氫呋喃溶液(1.73M)， 2分鐘內(nèi)滴加完畢，室溫下繼續(xù)反應(yīng)2小時。之后將反應(yīng)管放入冰 水浴中，慢慢滴加5 mL飽和NH4C1溶液淬滅，乙醚(25 mLx3)萃取，合并有機相，用飽和 NaCl溶液(10mLx2)洗滌，無水Na2S04干燥過濾，濃縮，快速柱層析，得產(chǎn)物75.5 mg，產(chǎn)率 為95%。產(chǎn)物為淡黃色液體。
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實施例2
按實施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6,6,7，7,8,8,9,9，9-九氟-4-丁基-4(￡)-壬烯-2-炔-l-醇(318.9 mg， 1.25 mmol)與4-甲氧基苯基溴化鎂(2.0 M in THF, 0.40 mL, 0.80 mmol)在室溫下，在0.5mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小吋得產(chǎn)物83.0 mg，產(chǎn)率為93°/。。 產(chǎn)物為黃色液體。
<formula>formula see original document page 5</formula>實施例3
按實施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6,6,7,7,8,8，9,9，9-九氟-4-丁基-4(勾-壬烯-2-炔-l-醇與4-氟苯基溴化鎂(2.0 M in THF, 0.40 mL, 0.80 mmol)在室溫下，在0.5 mL無水 乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物78.6mg，產(chǎn)率為89%。產(chǎn)物為黃色液體。
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按實施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6,6,7,7,8，8，9,9,9-九氟-4-丁基-4(;￡)-壬烯-2-炔-1-醇(71.5 mg, 0.201 mmol)與異丙基氯化鎂(2.0 M in THF, 0.40 mL， 0.80 mmol)在室 溫下，在0.5 mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物64.2mg，產(chǎn)率為84%。產(chǎn)物為黃 色液體。
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實施例5
按實施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6，6,7,7，8,8,9,9,9-九氟-4-己基-4-壬 烯-2-炔-1-醇(78.5 mg, 0.204 mmol)與苯基氯化鎂(1.73 M in THF, 0.46 mL, 0.80 mmol)在室溫 下，在0.5 mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物84.8 mg，產(chǎn)率為84%。產(chǎn)物為黃色 液體。
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實施例6按實施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6,6，7，7,8,8,9,9,9-九氟-4-己基-4-壬 烯-2-炔-1-醇(76.3 mg， 0.199 mmol)與4-甲氧基苯基化鎂(2,0 M in THF, 0.40 mL， 0.80 mmol)在 室溫下，在0.5 mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物76.5 mg，產(chǎn)率為82%。產(chǎn)物為 黃色液體。
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實施例7
按實施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6,6,7,7，8,8,9,9，9-九氟-4-己基-4-壬 烯-2-炔-1-醇(76.2 mg, 0.198 mmol)與4-甲氧基苯基化鎂(2.0 M in THF, 0.40 mL, 0.80 mmol)在 室溫下，在0.5 mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物85.3 mg，產(chǎn)率為93%。產(chǎn)物為
黃色液體。
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實施例8
按實施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6,6,7,7,8,8,9,9，10,10，11,11,11-十三 氟-4-丁基-4(^)-i-一烯-2-炔-1-醇(91.1 mg, 0.200 mmol)與苯基氯化鎂(1.73 M in THF, 0.46 mL，0.80 mmol)在室溫下，在0.5 mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物93.6 mg，產(chǎn)率為 91%。產(chǎn)物為黃色液體。4.0 equiv^/jv雄，歸他，c"c/y ^ z"-7j/ ，w人z仏"i" —, /雄5.w w / = j"論'/"o " 2切，"9 ft ■/ = 7.5他，2坊，,77 場，"7-7."〈附，4坊，睛"■/ ="他，_5坊,.'V W雄,層z, CDCZ;) (5 — 3 ", -7〃力+/〃.3」("m, 2 F」'fm, 4 F), -"6.2-(-"6.5) ，2 ",-/26._5+/2<5.9) fw, / "; M147 (75 MHz, CDC/^ 3勿7.4 (2/, >/ = /fe人"5./卩我力=267.2抬= 27.7i/4 /3i吒/27.7, "d《7".2-7/人S —;, f《J- 2Si/z義〈《J" = 2.7".2, ".7;說 e"0 v fbm力.."73, 3恥《卯"，7599, "96, "53， 7兆2, /2W, 7/43, W/0' 7M7; MS (￡7, 70 e。附/z (%」. W 「i/， 20", (7朋人五/eweW。/朋a/;w., 實施例9按實施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6,6,7,7，8，8,9，9,10,10，11，11,11-十三 氟陽4-己基一4CE)-H^—烯畫2-炔墨1-醇(93,9 mg, 0.194 mmol)與苯基氯化鎂(1.73 M in THF, 0.46 mL, 0.80 mmol)在室溫下，在0.5 mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物96.5 mg，產(chǎn)率為 92%。產(chǎn)物為黃色液體。4.0 equiv'i/A5V漢〈JW Aff/z, COC" 3 ZW-7.鄧卩附，4場，7.鄧-ZW ，/坊，丄W /= J4.j /fe, /坊，4仰"2 239《 / = 7.2他,2坊，177 /坊，A5S-"2 (m, 2印，"2-"7 ，6印，0.86 ft ■/ = 6.9 i/z, 3取， (2S2 MHz, CZ)C73」5 -S0.9-f-S/J」3 -W7.(9-f-〃7." (>n, 2 F」，- ，4 ",力=2(JZSi/z朋^/2 = i/z人"S.7' "7.7, "6.4, W義2-IW.S f"w人703.5 ■/ =丄6)Hz,, (W.7, J么/ W ="他,3,6, 2S.么73.9,. /7 —" v —力,3,, 3肌293/, 2腳'/肌7,, "卯，"9(5, 《〃W, /02S; MS (E/, 7(9 eFJ w/z (%人fl/+, /.7<U (7朋人'五/e附e"ta/朋(3(w!'sca/cd/ofC2jf^F;20.. H4.W; Fow <i: H4.J丄實施例10按實施例l所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6,6,7,7,8,8,9，9，10，10,lUU2,12,13,13,13-十七氟-4-丁基-4(￡>十三烯-2-炔-l-醇(111.5 mg， 0.201 mmol)與苯基氯化鎂(1.73 M in THF, 0.46 mL, 0.80 mmol)在室溫下，在0.5 mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物116.8 mg， 產(chǎn)率為95%。產(chǎn)物為黃色液體。-n-C4H9C8F17-n 1.73MinTHF 4.0 equivEt20, rt, 2.5 hC7F15-n'/f iVMW卩00 Mift, CZX:g (5 fw, 4坊，7."-7." 7 i/人5.93械J = W._5 /fe, /坊，46/ & 2坊，2ft ■/ = 7 j /fe, 2場，A 72 (fe, 7坊，JO fw, 坊，O.卯"J = 7.2 //z, 3場；7VMi f2S2 M/fe,-/26.2+/2<5." —, 2 ",-嵐5-6/2<5.》—，"; '-'C WM (75 MHz, CZ)C%) 3 207.4 0, J" = 5.2斷"5.了械 力=26Z0i/zaTOfJ2 = 27.Si/z義"7.7, "6.5, 義(《J= J.0/^人67.&3丄SJ = 3.2 /fz義30乂 ".2, i3.7;頂 e。^) v (^附力,"W, 30", 296/, 25", 76朋，"47， "4/' 7015, /027, /WO; MS1 (E7' 70 6" (2/, 9/ (7朋人￡7ewe"to/a"<2/>w& ca/ca7br C^/Z/si^a' W2.W; Fo朋g : C 45.33, i 3.07.按實施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為6，6，7，7,8,8，9,9，10,10,11,11,11-十三 氟-4-苯基-4(￡)-"|^一烯-2-炔-1-醇(95.8 mg， 0.20 mmol)與苯基溴化鎂(2.0 M in THF, 0.30 mL， 0.60 mmol)在室溫下，在0.5 mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物85.9 mg，產(chǎn)率為 80%。產(chǎn)物為白色固體，熔點72-74 。C (正己垸中重結(jié)晶)。'if腿R f， M他,CDC73/) <5 7.50-7.42 (m, 2場，7.42-7.32 —, (5母7.32-7.24 (>w， 2坊，6.3(5 fif, J = 30.6 /歷，4 72 & 2印，AS7 ffe' 7 "尸A^G 。&2 Aff/z， CDC^ 5 -朋.S-卩-W力乂 3 ", 廣附，22朋.j W J = 乂4 "7J 〈我力=2 59.9 /fe朋d力=H2義"4.2, /25.W, "&朋，/,"6.6, "6.2, 7/7.2, f附;，702.9, (W.6,'儀v (tow力2Wtf, 2S7J， 7927, /5卯，/4W,"站，"械"松7"人7ft5ft M 〖￡7, 70 e。 ot/z (%人2乂0力，"00J; //i MS"按實施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為 6，6，7，7，8,8,9,9,10,10，11，11，12，12,13,13，13-十七氟-4-苯基-4(巧-十三烯-2-炔-1-醇(128.7 mg， 0.22 mmol)與苯基溴化鎂(2.0 M in THF, 0.32 mL, 0.64 mmol)在室溫下，在0.5 mL無水乙醚作為溶 劑下，反應(yīng)2小時得產(chǎn)物116.4 mg，產(chǎn)率為83%。產(chǎn)物為白色固體，熔點74-76 。C (正己垸 中重結(jié)晶)。實施例IIC6F13-/7 2.0 M in THF 3.0 equiv實施例12"/ZW雄「柳愿；CZ)C7^ 5 7.17." r附，2坊，7.仏7. W 6雄7.34-7.27 2母"6 g J =貝S-"7.2+7/7.5」2 ", —, 4尸義J22.3-^ 22" f> , 7尸)，-"么7匿(^"力「m, 4 ",-"6.2-(^26." ，2 F人"C 7WWR廣7_5 3 ^f' J = U //z義7￥7J f ,力=2砂.J /fe朋d ./2 =".7他乂 "2.(5,"請,m砂,m/, "6.2,肌2,皿2-7附一,67.6;頂 v"《7,鄧6二 "站，"J/, "77, "09, "79, W仍，M卵，/00S; MS" fE/' 70 eF」w/z 6i4 (2t:f, "J0義(700,),五,e附e打to/朋a(vsfs cafcd/or C^J^T^a. C 47.33,實施例13按實施例1所述的方法，不同的是所用底物和試劑為7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-5-丁基 -50￡)-癸烯-3-炔-2-醇(148.2 mg, 0.40 mmol)和苯基氯化鎂(1.8 M in THF, O.卯mL, 1.62 mmol) 在室溫下，在1.0mL無水乙醚作為溶劑下，反應(yīng)2小時得到兩種非對映異構(gòu)體的產(chǎn)物，分別 為小極性產(chǎn)物128.5 mg，產(chǎn)率為75%;大極性產(chǎn)物24.7 mg，產(chǎn)率14%。產(chǎn)物均為黃色液體。V、浚絲產(chǎn)激-'卩00 Attfe, CX"Cy 3 7."-7." 4坊，7.7.2_3 「w, 7場，5.93 (H J" = /fe, J 坊，，J =■ 6.3設(shè),J印，237《J = 6.P他，2坊，,W 7吸卩附,7坊,請>/- 他,3場,. J9F層i ,愿；C"a^ S 「附，3 (>n, 2 ",-汲6-「-"7.0々"，7尸」，/27力—，2 "C 7VA0 (75 M//z, C"C7;) 3 206.7J = i/z人力=2(56.5 /fz朋rf J2 = 29J/Zz」，D《7' /2S.7, /27.6, 7/jj, 7/22-/".9廣m人f《j-3.3ife義66.《(U j=2.9i/《，30.4,".5, ".3,漢— ; v —力:3復(fù)3胸,3032, 2附2短,2S7J, "35, M松7觀,"95, "52, "60,/W7; fE/' 70 eO w/zWS (7W", 7J.54義f700人ca/cdy ^c20/^a微"紙尸cW,;t凝性y^^.' 7VAff (300 Afflz, CDC/y d Z"-7J2 fm, 4場，「m, /坊，5.57 J = //z, / 坊，C附，J印，2JS " / = 7.5 Hz, 2坊，,72 (Z , J場，_ .5<5-7.37 ，7 ff義0.97 " / = (5.9 //z, j印,'，-"7J+"7.力—，2尸」；"C AM7 (75 CZ)C^ 5 206.6 0, / = 5. J i/zj, "4S 力=266./ ife a"d/2 =2&5Hz人"4.2, /2S.7, "7.7' 〃2./-〃/.7 「ot人f《/= 2.9//z」，(56.6, 32力(U /= 3」30.5,22.5, 22.j, 漢f朋a^) v fcm力..3063, 2WJ, 2S6J， JW4, MS/, /4W, "52, "60,W(S7, f/' 70 e。 w/z 〈％入WS fM", 4.20, %2 (700人i^ MS"10
權(quán)利要求
1、一種合成含氟2，3，5(Z)-三烯醇的方法，其特征是通過格氏試劑與5-全氟烷基-4(E)-烯-2-炔-1-醇的加成消除反應(yīng)合成含氟2，3，5(Z)-三烯醇，反應(yīng)式如下其中R1＝烷基，烷基為CnH2n+1，式中n＝4-6；R2＝烷基或芳基，其中烷基為CnH2n+1式中n＝3-5；R3＝氫或甲基；X為氯，溴；Rf為CnF2n+1，式中n＝4-7；其步驟是(1)取一反應(yīng)管，抽真空下烘烤后充入氮氣以除去水分，徹底干燥后，在氮氣氛下冷卻至室溫，向反應(yīng)管內(nèi)加入5-全氟烷基-4(E)-烯-2-炔-1-醇和無水乙醚，然后向該反應(yīng)管中滴加溶解在四氫呋喃溶液中的格氏試劑，反應(yīng)2-2.5小時，加飽和氯化銨溶液淬滅，乙醚萃取有機相；(2)萃取有機相后經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮、快速柱層析，獲得含氟2，3，5(Z)-三烯醇。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成含氟2,3,5(Z)-三烯醇的方法，其特征是5-全氟烷基-4(_￡)-烯-2-炔-l-醇與無水乙醚用量比為0.138-0.211 mmol/lmL，
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成含氟2,3，5(Z)-三烯醇的方法，其特征是5-全氟垸基-4(￡)-烯-2-炔-l-醇與無水乙醚用量比為0.211 mmo1/1 mL。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成含氟2,3,5(Z)-三烯醇的方法，其特征是5-全氟垸基-4(￡)-烯-2-炔-l-醇與格氏試劑的當(dāng)量比為0.222-0.250:1。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成含氟2，3,5(Z)-三烯醇的方法，其特征是5-全氟垸基-4(￡)-烯-2-炔-l-醇與格氏試劑的當(dāng)量比為0.250:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高區(qū)域和立體選擇性地合成含氟2，3，5(Z)-三烯醇的方法，即通過格氏試劑與5-全氟烷基-4(E)-烯-2-炔-1-醇的加成消除反應(yīng)，合成含氟的2，3，5(Z)-三烯醇類化合物。本發(fā)明操作簡單，原料和試劑易得，反應(yīng)具有高度的區(qū)域和立體選擇性，不需要貴金屬參與，能同時引入多個取代基，產(chǎn)率高，產(chǎn)物易分離純化，適用于合成各種取代的含氟2，3，5(Z)-三烯醇。
文檔編號C07C29/44GK101519341SQ20091009748
公開日2009年9月2日 申請日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者榮 曾, 馬志超, 麻生明 申請人:浙江大學(xué)