專利名稱：西維來司鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備西維來司鈉的方法。
技術(shù)背景西維來司鈉，化學(xué)名為N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸 鈉四水合物，是日本小野藥品工業(yè)公司(Ono)開發(fā)的全球首個用于治療伴有全身性炎 癥反應(yīng)綜合癥的急性肺損傷的藥物，于2002年4月11日首次在日本獲得生產(chǎn)許可。在伴有SIRS的臟器功能障礙中，最難治療的就是急性肺損傷(ALI)。目前，尚未 闡明急性肺損傷的發(fā)病機制， 一般認(rèn)為，肺部炎癥細(xì)胞的聚集并釋放炎癥介質(zhì)，從而損 傷肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，引發(fā)急性肺損傷。而其中中性粒細(xì)胞及其釋放的 彈性蛋白酶(NE)起了重要作用。西維來司鈉是彈性蛋白酶抑制劑，能選擇性地抑制中性粒細(xì)胞釋放NE，改善呼吸功 能，縮短病人使用呼吸器的時間，降低安裝呼吸器引起的壓力及呼吸道感染癥的并發(fā)率。 另外，本品能使病人盡早脫離危險期。從重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中撤出，降低了醫(yī)療成 本。本品能改善SIRS及特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPE)等引起的肺 損傷。本品為粉針劑，使用時將其溶解于生理鹽水。通常劑量為4.8mg/Kg/日(0.2mg/Kg/ 小時)，不間斷地靜脈滴注。用藥時間為M日以內(nèi)。西維來司鈉除了在肺部損傷和肺部感染上的用途外，還正在進(jìn)行急性胰腺炎、急性 腎炎的臨床研究，將有更為廣泛的臨床用途。據(jù)統(tǒng)計，近幾年來肺部感染的人數(shù)增長迅猛，到2001年，全球死于肺病的人數(shù)突破 800萬，而由于肺部嚴(yán)重感染而導(dǎo)致的死亡占了很大比例。肺部感染主要由兩方面引起，一方面，由于流感得不到有效的治療引起；另一方面，愛滋病晚期，由于病人免疫能力 降低而導(dǎo)致的肺部感染并發(fā)癥，后者由于愛滋病人的指數(shù)增長，發(fā)病率以驚人速度遞增。 目前為止，急性肺損傷的治療，臨床上還沒有明顯有效的藥物，這也是導(dǎo)致肺部感染死 亡率較高的原因之一。西維來司鈉是治療急性肺損傷第一個上市的彈性蛋白酶抑制劑， 它的上市無疑是肺部嚴(yán)重感染病人的福音，具有很廣泛的市場前景，它的全球峰值銷售 額有望達(dá)到10-15億美元。已經(jīng)發(fā)表、公開的西維來司鈉的制備方法較多，如(1) EP0347168A1; (2) US5017610A; (3) US5359121A; (4)合成化學(xué)，肖濤，張孝清，劉莊子等，12,580-582 (2004)報道。上述方法的共同特點在于，都是在Pd/C， H2體系下由有機溶劑如甲醇 中將化合物1脫除芐基得到西維來司酸2，而后與NaOH在水體系下生成西維來司鈉， 共二步反應(yīng)。鈀碳(Pd/C)價格昂貴，需要專門的氫化設(shè)備,而且其容易受到含硫、含砷物質(zhì)的破壞 產(chǎn)生催化劑中毒，對工藝環(huán)境要求苛刻，因此限制了其在生產(chǎn)中的運用。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種西維來司鈉的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本發(fā)明的方法包括如下步驟將堿性物質(zhì)在溶劑中與N-[2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基) 苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸芐酯反應(yīng)，反應(yīng)體系的pH值為8 14，優(yōu)選為9 U, -10 100'C，優(yōu)選為0'C 60'C反應(yīng)2 24h，優(yōu)選為5 15h，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集西維來 司鈉；所述西維來司鈉結(jié)構(gòu)式如下；ONa.4H20原料N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸芐酯可以采用(中 國醫(yī)藥工業(yè)雜志，黃偉，吳雪松，零均達(dá)，34 (8), 369-370 (2003); US5359121A等) 報道的方法制備；所述溶劑為水和與水互溶的有機溶劑，水的重量百分比為5%~60%;所述溶劑中，N-[2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺萄苯甲?；鵠甘氨酸芐酯的濃 度為0.02 lg/mL，優(yōu)選為0.07 0.25g/mL;所述堿性物質(zhì)選自含鈉或鉀離子的堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等中的一種以上；與水互溶的有機溶劑選自醇類、醚類或酮類，優(yōu)選的為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二 氧六環(huán)或丙酮等。與以往發(fā)明相比較，本發(fā)明具有如下優(yōu)點去掉了氫化脫芐，使反應(yīng)步驟縮短一步， 減少工時和能耗，提高了生產(chǎn)效率，避免了使用價格昂貴且對設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境均有很高 要求的鈀碳(Pd/C),大大降低了原料成本和設(shè)備投資。合成工藝簡單,僅通過一步選擇性 水解即制得目標(biāo)產(chǎn)物，便于工業(yè)化實施。
具體實施方式
實施例l將N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸芐酯5.0 g溶于68 mL 丙酮中，室溫下滴加8N的NaOH水溶液3.5 mL (0.07g/mL溶劑，溶劑中，水的重量 百分比為5%),調(diào)節(jié)pH為9，室溫攪拌5小時后，將產(chǎn)生的固體濾出，用丙酮洗滌濾 餅，濾餅烘干后得到西維來司鈉固體4.0g，收率79.4%。1H NMR: 7.83(m，lH),7.80(d,2H)，7.31(d，lH)，7.15(m，lH)，7,14(d，2H)，6.75(t，lH)，3.87 (s,2H)，1.26(s,9H)ESI: 457。實施例2將N-P-W-p，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺萄苯甲?；鵠甘氨酸芐酯6.5 g溶于二氧 六環(huán)130 mL中，室溫下加入水195 mL(0.02g/mL溶劑，溶劑中水的重量百分比為60%) 和碳酸鈉固體，使pH為8。 100'C下攪拌2小時后，將產(chǎn)生的固體濾出，用丙酮洗滌濾 餅，濾餅烘干后得到西維來司鈉固體3.9g，收率60.2%。1H NMR: 7.83(m，lH)，7.80(d,2H)，7.31(d,lH),7.15(m，lH)，7.14(d,2H),6.75(t,lH)，3.87 (s,2H),1.26(s，9H)ESI: 457。實施例3將N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸芐酯6.6g溶于乙醇 4.6mL中，室溫下加入水2mL (lg/mL溶劑，溶劑中含水30.3%)和NaOH固體，調(diào)節(jié) pH14。 -10'(3下攪拌15小時后，將產(chǎn)生的固體濾出，用少量乙醇洗滌濾餅，濾餅烘干后 得到西維來司鈉固體3.4g，收率52%。1H NMR: 7.83(m,lH)，7.80(d，2H),7.31(d，lH)，7.15(m，lH),7.14(d,2H)，6.75(t,lH)，3.87 (s，2H)，1.26(s，9H)ESI: 457。實施例4將N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸芐酯3.8g溶于四氫 呋喃32.311丄中，室溫下加入水5.7 mL (0.1g/mL溶劑，溶劑中含水15%)和碳酸鈉固 體，調(diào)節(jié)pH9.0'C下攪拌24小時后，將產(chǎn)生的固體濾出，用四氫呋喃洗滌濾餅，濾餅 烘干后得到西維來司鈉固體2.9g，收率77%。1H NMR: 7.83(m，lH)，7.80(d，2H)，7.31(d，lH),7.15(m，lH),7.14(d，2H)，6.75(t，lH),3.87 (s，2H), 1.26(s，9H)ESI: 457。實施例5將N-[2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸節(jié)酯(化合物 1)10.5 g溶于丙酮40mL中，室溫下加入水2.1 mL (0.25g/mL溶劑，溶劑中含水5%) 和碳酸氫鈉固體，調(diào)節(jié)pH為ll。 60'C下攪拌15小時后，將產(chǎn)生的固體濾出，用少量 丙酮洗滌濾餅，濾餅烘干后得到西維來司鈉固體2，2g，收率20.5%。 1H NMR: 7.83(m，lH)，7.80(d，2H),7.31(d，lH)，7.15(m，lH),7.14(d,2H)，6.75(t，lH),3.87 (s，2H)， 1.26(s，9H) ESI: 457。實施例6將N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸芐酯8.9 g溶于四 氫呋喃84.5mL中，室溫下加入水4.5 mL (0.1g/mL溶劑，溶劑中含水5%)和氫氧化鉀 固體，調(diào)節(jié)pH為11。 60'C下攪拌15小時后，向反應(yīng)體系中加入稀HC1調(diào)節(jié)體系為酸 性，用n-BuOH萃取，合并有機層，用6NNaOH水溶液調(diào)節(jié)至堿性，將產(chǎn)生的固體濾 出，用少量丙酮洗滌濾餅，濾餅烘干后得到西維來司鈉固體2.9g，收率36%。 1H NMR: 7.83(m，lH),7.80(d，2H),7.31(d，lH)，7.15(m，lH)，7.14(d，2H),6.75(t，lH)，3.87 (s,2H), 1.26(s，9H) ESI: 457。實施例7將N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸芐酯9.0 g溶于四 氫呋喃30.6mL中，室溫下加入水5.4mL (0.25g/mL溶劑，溶劑中含水15%)和碳酸氫 鉀固體，調(diào)節(jié)pH為ll。 80'C下攪拌6小時后，向反應(yīng)體系中加入HC1調(diào)節(jié)體系為酸 性，用氯仿萃取，合并有機層，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至堿性，將產(chǎn)生的固體濾出，丙酮洗滌濾餅，濾餅烘干后得到西維來司鈉固體3.8g，收率42%。1H NMR: 7.83(m，lH)，7.80(d，2H)，7.31(d,lH)，7.15(m,lH),7.14(d，2H)，6.75(t,lH)，3.87 (s，2H),1.26(s，9H)ESI: 457。實施例8將N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸芐酯3.8 g溶于乙 醇15.2mL中，室溫下加入水22.8mL(0.1g/mL溶劑，溶劑中含水60。/。)和碳酸鉀固體， 調(diào)節(jié)pH為9。 0'C下攪拌24小時后，向反應(yīng)體系中加入硫酸調(diào)節(jié)體系為酸性，用氯仿 萃取，合并有機層，用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至堿性，將產(chǎn)生的固體濾出，用四氫呋喃洗滌 濾餅，濾餅烘干后得到西維來司鈉固體1.578，收率41%。1H NMR: 7.83(m，lH)，7.80(d，2H),7.31(d，lH)，7.15(m，lH)，7.14(d，2H),6.75(t，lH),3.87 (s,2H)，1.26(s,9H)ESI: 457。
權(quán)利要求
1.西維來司鈉的制備方法，包括如下步驟將堿性物質(zhì)在溶劑中與N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲?；鵠甘氨酸芐酯反應(yīng)，反應(yīng)體系的pH值為8～14，反應(yīng)后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集西維來司鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)體系的pH值為9 11。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-10 100'C,反應(yīng)時間 為2 24 h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為0'C 6(TC，反應(yīng)時間 為5 15h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑為水和與水互溶的有機溶 劑，水的重量百分比為5%~60%，所述溶劑中，N-[2-[4-(2,2-二甲基丙酰氧基傳磺酰胺 基]苯甲酰基]甘氨酸芐酯的濃度為0.02 lg/mL。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶劑中，N-[2-[4-(2，2-二甲基丙 酰氧基傳磺酰胺萄苯甲?；鵠甘氨酸芐酯的濃度為為0.07 0.25g/mL。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述堿性物質(zhì)選自含鈉或鉀離子的堿。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧 化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種以上。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項所述的方法，其特征在于，與水互溶的有機溶劑選自 醇類、醚類或酮類。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，與水互溶的有機溶劑選自甲醇、乙 醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)或丙酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種西維來司鈉的制備方法，包括如下步驟將堿性物質(zhì)在溶劑中與N-[2-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基)苯磺酰胺基]苯甲酰基]甘氨酸芐酯反應(yīng)，反應(yīng)體系的pH值為8～14，反應(yīng)后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集西維來司鈉。與以往發(fā)明相比較，本發(fā)明具有如下優(yōu)點去掉了氫化脫芐，使反應(yīng)步驟縮短一步，減少工時和能耗，提高了生產(chǎn)效率，避免了使用價格昂貴且對設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境均有很高要求的鈀碳(Pd/C)，大大降低了原料成本和設(shè)備投資。合成工藝簡單，僅通過一步選擇性水解即制得目標(biāo)產(chǎn)物，便于工業(yè)化實施。
文檔編號C07C303/40GK101575306SQ200910052858
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月10日
發(fā)明者娜 劉, 池正明, 趙建宏 申請人:上海右手醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司