專利名稱：一種合成康布他汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及康布他汀(CA4P)的一種制備方法，屬化工合成領(lǐng)域。特別是涉及以異 香草醛和三苯甲基氯為原料，得到中間體異香草醛保護(hù)體3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲 醛；3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛和3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽經(jīng)Wittig反應(yīng)、 水解脫保護(hù)基得到CA4 ；經(jīng)CA4與亞磷酸二芐酯成磷酸芐酯、脫芐基成鈉鹽得到目標(biāo)化合物 康布他汀的合成方法。
背景技術(shù)：
康布他汀(CA4P)由美國(guó)0XIGENE公司開發(fā)的新型抗腫瘤前體藥物，其原藥為 CA4 (Combretastatin A4)，系從非洲灌木Combretum Caffrum的樹皮中分離得到的一種多 羥基二苯乙烯類天然產(chǎn)物。CA4P是微管蛋白結(jié)合劑，能干擾腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分 裂過程，具有很強(qiáng)的抗血管效應(yīng)、抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)、抑制微管蛋白聚集及放化療增敏作用， CA4P還因其前體化設(shè)計(jì)而具有適合臨床應(yīng)用的良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)并對(duì)瘤體呈現(xiàn)靶向性， CA4P對(duì)所有癌癥模型均顯示體內(nèi)活性，被譽(yù)為血管靶向劑(Vascular Targeti-ng Agent, VTA)中的佼佼者，是全球范圍內(nèi)第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的VTA?？挡妓〉暮铣陕肪€分為兩大步。第一步是合成原藥CA4 ；第二步再由CA4合成 前體藥物CA4P。有關(guān)CA4的合成主要有以下三種方法Perkin方法、Suzuki反應(yīng)方法、Wittig反 應(yīng)方法。文獻(xiàn)W00249994報(bào)道了 Perkin方法，采用3，4，5-三甲氧基苯乙酸和異香蘭素為原 料制備，此方法存在的問題是，Penkin反應(yīng)一步未給出高順反異構(gòu)體的比例；最后一步脫 羧反應(yīng)溫度較高，需230°C以上，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)；另外CA4中的雙鍵在200°C溫度很容易 發(fā)生氧化、聚合、異構(gòu)化等副反應(yīng)，所以這條路線不是理想的路線。ZL200410051498報(bào)道了 Perkin反應(yīng)的改良方法，只是把原料改為3，4，5-三甲氧基苯甲醛和對(duì)甲氧基苯乙酸，但并 不能解決根本問題。文獻(xiàn)J. Org. Chem.，2001，66 8135報(bào)道了 Suzuki反應(yīng)方法，所需原料 3，4，5_三甲氧基苯硼酸價(jià)格昂貴。文獻(xiàn)Synthesis，1999 1656-1660報(bào)道了 Suzuki的改良 方法，將3，4，5-三甲氧基苯甲醛經(jīng)兩步反應(yīng)得到3，4，5-三甲氧基苯乙炔，再與4-碘-2-甲 氧基苯酚偶合、硼試劑還原得到CA4。此法克服了 Wittig反應(yīng)中雙鍵的順反異構(gòu)現(xiàn)象，但需 要_78°C的低溫條件，制備過程需要用到價(jià)格昂貴的有機(jī)鈀試劑Pd(PPh3)4，不適于工業(yè)化 生產(chǎn)。Wittig方法是羥基保護(hù)的異香草醛和3，4，5_三甲氧基芐溴三苯基膦鹽通過 Wittig反應(yīng)、脫保護(hù)基得到CA4，3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽以3，4，5-三甲氧基苯甲 醇為原料，經(jīng)溴代、成膦鹽合成，此法工藝操作簡(jiǎn)單，大部分原料易得，得到的產(chǎn)物構(gòu)型主要 為Z(Z/E的比例為3. 6 1)。文獻(xiàn)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32 :531-532和文獻(xiàn)J.Med. Chem. ,1995,38 1666-1672報(bào)道了異香草醛用叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)，此法雖然總收率 很高，但產(chǎn)物構(gòu)型主要為E，Z/E的比例僅為1 1.5，分離需硅膠柱，而且脫保護(hù)試劑價(jià)格 昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)ZL200410042580報(bào)道了 CA4的聚合物固載合成方法，通過聚合物固載合成異香草醛的3-位保護(hù)，其所用到的固載樹脂價(jià)格昂貴，且國(guó)內(nèi)供應(yīng)非常有 限，限制了該方法的工業(yè)化。CA4P是CA4的磷酸酯二鈉鹽。由CA4合成CA4P磷酸酯雙鈉鹽，不同的合成路線， 主要是采用不同的磷酸酯試劑。CN1465580報(bào)道了三氯氧磷法，用三氯氧磷直接反應(yīng)后，由 于CA4P極易溶于水，最后CA4P和無(wú)機(jī)鹽很難分離，造成產(chǎn)品質(zhì)量控制困難。W00206279報(bào) 道了氯代雙-(2，2，2-三氯乙基)膦酸酯方法，用氯代雙-(2，2，2-三氯乙基)膦酸酯和CA4 反應(yīng)，隨后用鋅和醋酸還原，再和碳酸氫鈉或氫氧化鈉成鹽得產(chǎn)品。原料較貴，條件苛刻，需 要經(jīng)過兩次樹脂交換才能等到CA4P鈉鹽，在操作和工業(yè)化方面存在很大的局限性。分離提 純操作繁復(fù)、收率低，不適合大規(guī)模生產(chǎn)，無(wú)法滿足臨床試驗(yàn)的需要。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2001,32 :531-532給出了 N，N-二乙基胺基-二叔丁基膦酸酯的方法，方法試劑價(jià)格較高、 成本太高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述不足之處，提供一種適合于工業(yè)化制備康布他汀的制
備方法。涉及以異香草醛和三苯甲基氯為原料，得到中間體異香草醛保護(hù)體3-三苯甲氧 基-4-甲氧基苯甲醛；3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛和3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦 鹽(膦鹽)經(jīng)wittig反應(yīng)、水解脫保護(hù)得到CA4;CA4經(jīng)與亞磷酸二芐酯成磷酸芐酯、脫芐 基成鈉鹽得到目標(biāo)化合物康布他汀的合成方法。本發(fā)明中，3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛的制備，采用異香草醛與三苯基氯甲 烷在縛酸劑作用下反應(yīng)的方法。反應(yīng)所用的堿為有機(jī)胺，包括三乙胺、二異丙乙胺、吡啶等， 也可以是無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀、碳酸鈉等。所用的溶劑為醚類，如乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、甲 基叔丁基醚等，也可以是氯代烴類溶劑，如二氯甲烷、氯仿等。中間體3，-三苯甲氧基-3，4，4，，5-四甲氧基二苯乙烯的制備，采用3-三 苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛與膦鹽在低溫條件下、醚類溶劑中反應(yīng)的方法。反應(yīng)溫度 為-5 -30°C，醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、甲基叔丁基醚等。CA4的制備采用3’-三苯甲氧基_3，4，4’，5_四甲氧基二苯乙烯脫保護(hù)基的方法。 在無(wú)機(jī)酸如鹽酸存在下，在芳烴或醇類有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得。鹽酸的濃度為20 36%。有 機(jī)溶劑為苯、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。(Z)-5_(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)_2_甲氧基苯基二芐基磷酸酯(磷酸芐酯)制 備采用CA4與亞磷酸二芐酯反應(yīng)的方法，反應(yīng)溫度為_5 -20°C。磷酸芐酯粗品不需要柱 層析提純，而采用醇類與烴類的混合溶劑重結(jié)晶的方法。其中醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇，烴類溶劑為石油醚、正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷?；旌先軇┡c粗品的比例為 2 1 5 1 (w/v)；混合溶劑中醇類與烴類的比例為1 0. 5 1 5。CA4P的制備采用磷酸芐酯與三甲基溴硅烷反應(yīng)脫芐基的方法。反應(yīng)溫度為 20 -15°C。CA4P粗品采用水和丙酮混合溶劑精制的方法進(jìn)行提純。混合溶劑中水和丙酮 的比例為1 3 1 8?；旌先軇┑挠昧繛镃A4P粗品的10 60倍(v/w)。本發(fā)明提供的CA4P的制備方法，原料價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單可行、收 率高成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
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本發(fā)明制得的CA4P，其理化性質(zhì)和質(zhì)量均符合指標(biāo)要求。合成工藝如下
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并非限制本發(fā)明的應(yīng)用范圍。實(shí)施例1 1.1 3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛在500mL燒瓶中，加入異香草醛50g、三苯甲基氯104g、三乙胺65mL、干燥四氫呋 喃180mL。升溫至回流，反應(yīng)4 5小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)體系中加入100mL水 中止反應(yīng)，降溫至20-25°C。加入乙酸乙酯/正庚烷(1 l)80mL，有顆粒狀淺黃色固體生 成。將沉淀物過濾。濾餅用純化水洗滌。真空干燥，得到3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛100g,收率 77%。1.2 3，-三苯甲氧基-3，4，4，，5-四甲氧基二苯乙烯在500mL四口瓶中，在氬氣保護(hù)下，加入溴化三甲氧基苯基亞甲基三苯基磷65g、 無(wú)水四氫呋喃112mL。冷卻至_25°C，向體系滴加正丁基鋰的正己烷溶液(2. 4M) 70mL，滴加 過程控制溫度-25 -20°C之間。滴完后攪拌lh，滴加3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛 (48. 8g)的四氫呋喃(100mL)溶液，滴完后自然升溫。TLC跟蹤反應(yīng)原料反應(yīng)完后。加入 飽和食鹽水300mL，分去水層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑。 殘液加入150mL的乙酸乙酯攪拌，抽濾得白色固體，真空干燥得3’ -三苯甲氧基_3，4，4’， 5-四甲氧基二苯乙烯56g，HPLC含量99% (Z/E = 87/12)，收率80%。1.3 3，-羥基-3，4，4，，5-四甲氧基二苯乙烯在200mL的三口瓶中，將55g 3，-三苯甲氧基-3，4，4，，5_四甲氧基二苯乙烯加 入乙醇160mL中，加入37%濃鹽酸22mL，25°C反應(yīng)3小時(shí)。過濾，濾餅用純水60mL、石油醚 70mL洗滌，真空干燥得產(chǎn)物32. 3g。1.4(2)-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2_甲氧基苯基二芐基磷酸酯在500mL四口燒瓶中，通入氬氣，加入3，-羥基-3，4，4，，5_四甲氧基二苯乙烯 20g、干燥乙腈150mL，攪拌溶解。冷卻到_25°C，依次加入四氯化碳12. 7g、二異丙基乙基胺 12. 3g、4- 二甲基氨基吡啶0. 8g。緩慢滴加二芐基亞磷酸酯18. 2g，控制溫度在-10°C以下。 滴加完用TLC跟蹤反應(yīng)至原料點(diǎn)消失。加入0.5M磷酸二氫鉀52.5mL中止反應(yīng)。水層用二 氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用純水、食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮，得到粗 品油狀物50g。50g粗品油狀物用乙酸乙酯/石油醚(2 1)重結(jié)晶。真空干燥得到產(chǎn)品 (Z) -5- (3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯基二芐基磷酸酯25g。HPLC含量98. 2%， 收率69%。1. 5 (Z)-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯基磷酸二鈉(CA4P)在1000mL反應(yīng)瓶中，加入(Z) _5_ (3，4，5_三甲氧基苯乙烯基)_2_甲氧基苯基二 芐基磷酸酯90g、無(wú)水乙腈450mL，冷卻到10°C。滴入三甲基溴硅烷30mL。滴加完畢，TLC跟 蹤至顯示反應(yīng)完畢。10°C下加入甲醇/甲醇鈉溶液80g(29.8%)，抽濾、真空干燥得到CA4P 粗品96g。1.6CA4P 的精制一次精制CA4P粗品96g在25°C下溶解于300mL純化水中，用2%稀鹽酸調(diào)pH至 5左右。加入活性炭脫色半小時(shí)后過濾，水層加入丙酮1500mL，過濾、真空干燥得到CA4P — 次精制品62g。二次精制將CA4P —次精制品62g在溶解于200mL純化水中，用2%稀鹽酸調(diào)pH 至5左右，過濾。濾液加入丙酮920mL，過濾、真空干燥得合格CA4P產(chǎn)物54g。收率78. 5%。NMR(D20), 8 3. 72(s,6H) ,3. 79(s,3H) ,3. 86(s,6H) ,6. 72 (d, 1H) ,6. 69(d,3H), 6. 91(dd，2H)，7. 41(s，lH)。13C NMR(D20), 8 58. 67,58. 74,63. 67,109. 29,115. 25,124. 10,125. 27,131. 37, 132. 89，133. 08，136. 59，138. 52，145. 90，151. 90，154.8731P NMR(D20)，8 3. 25
IR:980、995、1120、1234、1260、1430、1514、1580、333801^pH = 7. 8，水分 1. 8%, HPLC(AUC)99. 54%，含量(滴定)99. 7%0實(shí)施例2 2. 13-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛 在500mL燒瓶中，加入異香草醛50g、三苯甲基氯104g、三乙胺65mL、干燥二氯甲烷 180mL。升溫至回流，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)體系中加入100mL水中止反應(yīng)，降溫到常 溫20-25°C。加入乙酸乙酯/正庚烷(1 l)80mL，有顆粒狀淺黃色固體生成。將沉淀物過 濾，濾餅用純化水洗滌。真空干燥，得到3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛95g，收率74%。2.23，-三苯甲氧基-3，4，4，，5-四甲氧基二苯乙烯在500mL四口瓶中，在氬氣保護(hù)下，加入溴化三甲氧基苯基亞甲基三苯基磷65g、 無(wú)水四氫呋喃112mL。冷卻至_15°C，向體系滴加正丁基鋰的正己烷溶液(2. 4M) 70mL，滴加 過程控制溫度-15 -10°C之間。滴完后攪拌1小時(shí)，滴加3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲 醛(48. 8g)的四氫呋喃(lOOmL)溶液，滴完后自然升溫。TLC跟蹤原料反應(yīng)完后，加入飽和 食鹽水150mL，分去水層。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑。殘液 加入150mL的乙酸乙酯攪拌，抽濾得白色固體，真空干燥得3’ -三苯甲氧基_3，4，4’，5_四 甲氧基二苯乙烯50g。HPLC含量99% (Z/E = 78/21)，收率71%。2.3 3，-羥基-3，4，4，，5-四甲氧基二苯乙烯在200mL的三口瓶中，將55g 3，-三苯甲氧基-3，4，4，，5_四甲氧基二苯乙烯加 入甲苯160mL中，加入37%濃鹽酸22mL，25°C反應(yīng)3小時(shí)。過濾，濾餅用純水60mL、石油醚 70mL洗滌，真空干燥得產(chǎn)物22. 2g。2.4(2)-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2_甲氧基苯基二芐基磷酸酯在500mL四口燒瓶中，通入氬氣，加入3，-羥基-3，4，4，，5_四甲氧基二苯乙烯 20g、干燥乙腈150mL，攪拌溶解。冷卻到_15°C，依次加入四氯化碳12. 7g、二異丙基乙基胺 12. 3g、4- 二甲基氨基吡啶0. 8g。緩慢滴加二芐基亞磷酸酯18. 2g，控制溫度在-10°C以下。 滴加完用TLC跟蹤反應(yīng)至原料點(diǎn)消失后，加入0. 5M磷酸二氫鉀52. 5mL中止反應(yīng)。水層用 二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用純水、食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓蒸餾回收溶 劑，蒸干，得到粗品油狀物45g。粗品油狀物45g用乙酸乙酯/石油醚(2 1)重結(jié)晶。真空干燥得到產(chǎn)品 (Z)-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2_甲氧基苯基二芐基磷酸酯22g。HPLC含量98%，收 率 60. 7%02. 5 (Z)-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯基磷酸二鈉(CA4P)在lOOOmL反應(yīng)瓶中，加入(Z) _5_ (3，4，5_三甲氧基苯乙烯基)_2_甲氧基苯基二 芐基磷酸酯90g、無(wú)水乙腈450mL。在20°C下滴入三甲基溴硅烷30mL。滴加完畢，TLC跟蹤 至顯示反應(yīng)完畢。20°C下滴加甲醇/甲醇鈉溶液80g(29.8% )，抽濾、真空干燥得到CA4P 粗品75g。2.6CA4P 的精制一次精制CA4P粗品75g在25°C下溶解于220mL純化水中，用2%稀鹽酸調(diào)pH至 7. 8左右。加入活性炭脫色半小時(shí)后過濾。水層加入丙酮900mL，過濾、真空干燥得到約CA4P 一次精制品48g。
二次精制將CA4P —次精制品48g在溶解于150mL純化水中，用2%稀鹽酸調(diào)pH 至7. 8左右，過濾。濾液加入丙酮600mL，過濾、真空干燥得合格CA4P產(chǎn)物42g。收率61%。pH 8.1，水分 2. 1%, HPLC(AUC)99. 56%，含量(滴定)99. 6%。
權(quán)利要求
一種制備康布他汀的方法，包括以下步驟(A)異香草醛和三苯甲基氯在縛酸劑和特定溶劑下反應(yīng)，得到3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；(B)3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛與溴化三甲氧基苯基亞甲基三苯基膦在低溫條件下、醚類溶劑中反應(yīng)得到中間體3’-三苯甲氧基-3，4，4’，5-四甲氧基二苯乙烯；(C)3’-三苯甲氧基-3，4，4’，5-四甲氧基二苯乙烯在無(wú)機(jī)酸存在下，在芳烴或醇類有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備CA4；(D)CA4和亞磷酸二芐酯在一定溫度下反應(yīng)，經(jīng)醇類與烴類的混合溶劑重結(jié)晶制得(Z)-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯基二芐基磷酸酯；(E)(Z)-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)-2-甲氧基苯基二芐基磷酸酯與三甲基溴硅烷在一定溫度下反應(yīng)，制備得到CA4P。(F)CA4P粗品經(jīng)水和丙酮的混合溶劑重結(jié)晶，精制得到CA4P純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(A)所述縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙 胺、吡啶或者碳酸鉀、碳酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(A)所述特定溶劑為醚類或氯代烴。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、二異丙 醚、甲基叔丁基醚；所述氯代烴為二氯甲烷、氯仿。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(B)中所述的低溫條件為_5 -30°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(B)中所述的醚類溶劑為乙醚、四氫呋 喃、二異丙醚、甲基叔丁基醚。
7.根據(jù)權(quán)利1所述的方法，其特征在于步驟(C)中所述的無(wú)機(jī)酸為鹽酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟(C)中所述鹽酸的濃度為20 36%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(C)中所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟⑶中所述的反應(yīng)溫度 為-5 -20°C。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(D)中所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(D)中所述的烴類溶劑為石油醚、正 戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(D)中醇類和烴類的混合溶劑比例為1 0. 5 1 5。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(D)中混合溶劑與粗品的比例為2 1 5 1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(E)中反應(yīng)溫度為20 -15°C。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(F)中混合溶劑水和丙酮的比例為 1 3 1 8。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(F)中水和丙酮的比例為1 3 1 8。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(F)中混合溶劑的用量為CA4P粗品 的 10 60 倍(v/w)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(F)中調(diào)節(jié)pH值為5 9。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于在于步驟(F)中調(diào)節(jié)pH值為7 7.8。
全文摘要
本發(fā)明涉及康布他汀(CA4P)的一種制備方法，屬化工合成領(lǐng)域。特別是涉及以異香草醛和三苯甲基氯為原料，得到中間體異香草醛保護(hù)體3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；3-三苯甲氧基-4-甲氧基苯甲醛和3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基膦鹽經(jīng)Wittig反應(yīng)、水解脫保護(hù)基得到CA4；經(jīng)CA4與亞磷酸二芐酯成磷酸芐酯、脫芐基成鈉鹽得到目標(biāo)化合物康布他汀的合成方法。
文檔編號(hào)C07F9/12GK101885738SQ20091005115
公開日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月14日
發(fā)明者吳范宏, 周衛(wèi)國(guó), 徐方明, 熊楊, 肖繁花, 蘇敏 申請(qǐng)人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司;浙江野風(fēng)藥業(yè)有限公司