專(zhuān)利名稱(chēng)：氟烷氧基鏈烷烴、其制備方法和用途的制作方法
氟烷氧基鏈烷烴、其制 備方法和用途本發(fā)明涉及氟烷氧基鏈烷烴、它們的合成方法及其用于醫(yī)療領(lǐng)域，特別是用作 眼科治療的液體的用途。已知液體全氟化碳在眼科學(xué)中的應(yīng)用，例如作為治療視網(wǎng)膜脫離手術(shù)中的填塞 液或作為玻璃體替代物(參見(jiàn)例如專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0089232A2)。由于它們的高密度(通常高于1.6克/立方厘米)和極低的表面張力(低于25mN/ m)，液體全氟化碳能使視網(wǎng)膜完全打開(kāi)和正確重新定位以利于其再粘附。如果完全氟 化，全氟化碳是暫時(shí)化學(xué)惰性和生理學(xué)上生物相容的產(chǎn)品。實(shí)際上，-CHF-CF2-基團(tuán) 的存在(如果有的話)可引起脫氟化氫作用并隨之形成HF，從而造成生物相容性隨之降 低。此外，在手術(shù)過(guò)程中充當(dāng)填塞液的作用結(jié)束之后，全氟化碳不能與視網(wǎng)膜長(zhǎng)期保持 接觸，因?yàn)槠涓呙芏冗t早會(huì)引起下部視網(wǎng)膜的變薄現(xiàn)象。因此，僅在手術(shù)過(guò)程推薦使用 全氟化碳。如果它們?cè)谑中g(shù)后還留在眼睛中，無(wú)論如何都應(yīng)將它們除去并換成永久性填 塞液，如硅油。已知硅油(特別是聚二甲基硅氧烷)在眼科手術(shù)過(guò)程中用作填塞液。但是，這 些產(chǎn)品存在特別是與如下事實(shí)有關(guān)的一些限制硅油具有通常大約0.97克/立方厘米并 因此低于水密度的過(guò)低密度，不能確保在視網(wǎng)膜尤其是下部視網(wǎng)膜中的足夠壓力，因?yàn)?它們傾向于到達(dá)構(gòu)成玻璃體的含水介質(zhì)的表面。最近，已有提出其它氟化化合物作為可用在眼科應(yīng)用領(lǐng)域中的液體。例如，專(zhuān)利US 6,262,126B1描述了SRfRh或RfRhRf的部分氟化鏈烷烴，其中 Rf是直鏈或支化的全氟烷基，Rh是直鏈或支化的飽和烷基。該全氟化部分中的碳原子數(shù) 可以為1至20，而對(duì)于烷基部分，碳原子數(shù)通常為3至20。這些產(chǎn)品通過(guò)全氟烷基碘與 鏈烯烴或α，ω-二烯烴反應(yīng)，消去ΗΙ，并隨后在鉬催化劑存在下氫化或通過(guò)與三丁基 氫化錫反應(yīng)來(lái)獲得。這些產(chǎn)品具有通常1.1至1.7克/立方厘米的密度，因此低于全氟鏈 烷烴的密度。由于它們?cè)诜欠衔镏芯哂幸欢ㄈ芙舛?，因而它們可以與硅油混合用 作填塞液，目的是獲得略高于水的密度。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2005/117850描述了部分氟化的醚及其與液體有機(jī)硅或液體全 氟化碳混合用作填塞劑的用途。這些部分氟化的醚具有1.1至1.5的比重和下式Rf(CH2)nO(CH2)nRf其中Rf是氟化的一價(jià)飽和有機(jī)C1-C4基團(tuán)，η為3或4。十氟-二正戊基醚 (DFPE)特別優(yōu)選。優(yōu)選地，該混合物包含10至20% DFPE和80至90%硅油。本申請(qǐng)人面臨尋找具有高生物相容性、高純度和合適密度值的液體的問(wèn)題，以 使它們可用作眼科治療中的液體，特別是用作手術(shù)操作過(guò)程中視網(wǎng)膜上的填塞液，所述 液體能在所述手術(shù)操作過(guò)程中施加足夠的壓力使得視網(wǎng)膜能夠正確重新定位并充分粘附 到鄰近的眼部位上，而且可同時(shí)在眼結(jié)構(gòu)內(nèi)留存一段未定時(shí)間并且不損害視網(wǎng)膜本身。申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的這一目的和其它目的可以通過(guò)如下定義的氟烷氧基 鏈烷烴來(lái)實(shí)現(xiàn)，該氟烷氧基鏈烷烴既滿足上述要求又具有在非氟化液體，特別是在硅油 中的高溶解度，以使能夠制備在操作溫度下穩(wěn)定(如下文更好描述的)并且未表現(xiàn)出相分離的寬濃度范圍的混合物。 根據(jù)第一方面，本發(fā)明因此涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴Rf-R「0_R2(I)其中Rf是具有1至12，優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支化全氟烷基，R1是具有1至6，優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支化的非氟化亞烷基，R2是具有1至12，優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支化的非氟化烷基，可以沿鏈 含有至少一個(gè)醚鍵-ο-。Rf優(yōu)選是具有式CF3 (CF2)n-的直鏈全氟烷基，其中η是1至12，更優(yōu)選2至8 的整數(shù)。R1優(yōu)選是具有式-(CH2)r的直鏈亞烷基，其中!·是1至6，優(yōu)選2至4的整數(shù)。R2優(yōu)選是具有式CH3(CH2)m-的直鏈非氟化烷基，其中m是1至12，更優(yōu)選2 至8的整數(shù)。任選地，R2可以沿鏈含有至少一個(gè)醚鍵；例如，R2可具有下式- (CH2O) p- (CH2CH2O) q-R3其中R3是-CH3或-C2H5 ； ρ是O或1至4的整數(shù)；q是1至4的整 數(shù)；-CH2O-和-CH2CH2O-基團(tuán)沿該鏈統(tǒng)計(jì)分布。特別優(yōu)選的具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴是CF3(CF2)5CH2CH20(CH2)4CH3、 CF3(CF2)5CH2CH20(CH2)2CH3、CF3(CF2)3CH2CH2O(CH2)4CH3 禾口 CF3 (CF2) 3CH2CH20 (CH2) 2CH3o具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴優(yōu)選具有在20°C下測(cè)得可以為1.2至1.5克/立方 厘米的密度。根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及一種制備具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴的方法，包括 使具有式(II)的氟化醇與具有式(III)的烷基鹵反應(yīng)Rf-R1-OH (II)其中Rf和R1如上定義，R2-X (III)其中R2如上定義，X是選自Br和I的鹵素，優(yōu)選&。優(yōu)選地，該反應(yīng)在堿性pH值下，例如通過(guò)添加強(qiáng)堿如NaOH或KOH，或叔胺如 三乙胺的水溶液在包括水和至少一種有機(jī)溶劑的溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑是至少部分 水溶性的并能夠至少部分溶解具有式(II)的氟化醇。合適的有機(jī)溶劑的實(shí)例是丙酮、 N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃。為了促進(jìn)至少部分可溶于該含水介質(zhì)的具有式(II)的氟化醇和基本不可溶于該 含水介質(zhì)的具有式(III)的烷基鹵之間的反應(yīng)，在該反應(yīng)混合物中加入至少一種相轉(zhuǎn)移催 化劑，例如季銨鹽，特別是四烷基銨鹽或芐基三烷基銨鹽，例如芐基三乙基氯化銨。該反應(yīng)優(yōu)選在25°C至100°C，優(yōu)選40°C至70°C的溫度下進(jìn)行通常2至40小時(shí)， 優(yōu)選4至10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在分離水相之后，可以例如通過(guò)蒸餾提純有機(jī)相。作為蒸餾的 替代方式或除蒸餾外，可以通過(guò)穿過(guò)包含例如二氧化硅或氧化鋁的色譜柱來(lái)提純最終產(chǎn)物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及至少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴和至少一種硅 油的混合物。上述混合物優(yōu)選包含10重量％至95重量％，更優(yōu)選20重量％至80重量％的至 少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，和5重量％至90重量％，更優(yōu)選20至80重量％ 的至少一種硅油。所述至少一種硅油優(yōu)選具有在20°C下測(cè)得的100至100,OOOcS (厘沲)的粘度。
所述硅油優(yōu)選是聚二甲基硅氧烷。 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作藥劑，特別是 眼科學(xué)中的藥劑。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作治療視網(wǎng)膜脫 離手術(shù)的填塞液。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作玻璃體替代 物。這種用途可以是永久性或臨時(shí)性的，通常持續(xù)至少12個(gè)月。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作生物組織氧化 劑。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作藥物載體。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及至少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴和至少一種硅 油的混合物，其用作眼科學(xué)中的藥劑。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及至少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴和至少一種硅 油的混合物，其用作治療視網(wǎng)膜脫離手術(shù)的填塞液。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及至少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴和至少一種硅 油的混合物，其用作玻璃體替代物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴用于制備眼科學(xué)中所用 藥劑的用途。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴用于制備治療視網(wǎng)膜脫 離手術(shù)中所用填塞液的用途。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴用于制備玻璃體替代物 的用途。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及至少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴和至少一種硅 油的混合物用于制備眼科學(xué)中所用藥劑的用途。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及至少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴和至少一種硅 油的混合物用于制備治療視網(wǎng)膜脫離手術(shù)中所用填塞液的用途。根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及至少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴和至少一種硅 油的混合物用于制備破璃體替代物的用途?，F(xiàn)在通過(guò)一些實(shí)施例更詳細(xì)公開(kāi)本發(fā)明，這些實(shí)施例是僅作為本發(fā)明范圍的非 限制性實(shí)例而提供的。實(shí)施例1在25°C下向C6F13CH2CH2OH (252克，0.692摩爾)、四氫呋喃(350毫升)和環(huán)己烷(300毫升)的保持?jǐn)嚢璧幕旌衔镏兄鸬渭尤隢aOH水溶液(400毫升，50%)。在攪拌 2小時(shí)后，加入芐基三乙基氯化銨(25克，0.11摩爾)作為相轉(zhuǎn)移催化劑，然后加入1-溴 戊烷(209克，1.38摩爾)。使該反應(yīng)混合物在40°C下保持?jǐn)嚢?0小時(shí)，然后在70°C下攪 拌8小時(shí)。將所得混合物倒入水中，將由此獲得的有機(jī)相用水洗滌兩次。在除去低沸點(diǎn) 餾分后，對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾，由此獲得215克C6F13CH2CH2O (CH2) 4CH3(收率72%， 沸點(diǎn)110°C/6毫巴，1^:1.3385)。光譜數(shù)據(jù)證實(shí)所得結(jié)構(gòu)GC/MSm/z，435(M+H)+、 377 (M-CH2CH2CH2CH3) +、71 (-CH2CH2CH2CH2CH3) + ； NMR 數(shù)據(jù)參見(jiàn)表 1-2。實(shí)施例2 在25°C下向C6F13CH2CH2OH (252克，0.687摩爾)、四氫呋喃(350毫升)和環(huán) 己烷(300毫升)的保持?jǐn)嚢璧幕旌衔镏兄鸬渭尤隢aOH水溶液(400毫升，50% )。在 攪拌2小時(shí)后，加入芐基三乙基氯化銨(25克，0.11摩爾)作為相轉(zhuǎn)移催化劑，然后加 入1-溴丙烷(170克，1.38摩爾)。使該反應(yīng)混合物在40°C下保持?jǐn)嚢?0小時(shí)，然后 在70°C下攪拌8小時(shí)。將所得混合物倒入水中，將由此獲得的有機(jī)相用水洗滌兩次。 在除去低沸點(diǎn)餾分后，用甲苯2，4-二異氰酸酯處理粗產(chǎn)物以除去未反應(yīng)的氟化醇，隨 后進(jìn)行減壓蒸餾，由此獲得200克C6F13CH2CH2O (CH2) 2CH3(收率71%，沸點(diǎn)174°C， no 1.3245 )。光譜數(shù)據(jù)證實(shí)所得結(jié)構(gòu)GC/MS m/z, 405 (M-H) +、377 (M-CH2CH3) +、 73 (-CH2OCH2CH2CH3) +、43 (-CH2CH2CH3) + ； NMR 數(shù)據(jù)參見(jiàn)表 1-2。實(shí)施例3在25°C下向C4F9CH2CH2OH(200克，0.757摩爾)、四氫呋喃(350毫升)和環(huán)己 烷(300毫升)的保持?jǐn)嚢璧幕旌衔镏兄鸬渭尤隢aOH水溶液(400毫升，50%)。在攪拌 2小時(shí)后，加入芐基三乙基氯化銨(25克，0.11摩爾)作為相轉(zhuǎn)移催化劑，然后加入1-溴 戊烷(200克，1.32摩爾)。使該反應(yīng)混合物在40°C下保持?jǐn)嚢?0小時(shí)，然后在70°C 下攪拌8小時(shí)。將所得混合物倒入水中，將由此獲得的有機(jī)相用水洗滌兩次。在除去 低沸點(diǎn)餾分后，對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾，由此獲得200克C4F9CH2CH2O(CH2)4CH3(收率 79%,沸點(diǎn) 183°C，n2D01.3435)。光譜數(shù)據(jù)證實(shí)所得結(jié)構(gòu)GC/MSm/z，335(M+H)+、 277 (M-CH2CH2CH2CH3) +、73 (-CH2OCH2CH2CH3) +、43 (-CH2CH2CH3) + ； NMR 數(shù)據(jù)參見(jiàn) 表 1-2。實(shí)施例4在25°C下向C4F9CH2CH2OH(200克，0.757摩爾)、四氫呋喃(350毫升)和環(huán)己 烷(300毫升)的保持?jǐn)嚢璧幕旌衔镏兄鸬渭尤隢aOH水溶液(400毫升，50%)。在攪拌 2小時(shí)后，加入芐基三乙基氯化銨(25克，0.11摩爾)作為相轉(zhuǎn)移催化劑，然后加入1-溴 丙烷(170克，1.38摩爾)。使該反應(yīng)混合物在40°C下保持?jǐn)嚢?0小時(shí)，然后在70°C 下攪拌8小時(shí)。將所得混合物倒入水中，將由此獲得的有機(jī)相用水洗滌兩次。在除去 低沸點(diǎn)餾分后，對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行減壓蒸餾，由此獲得200克C4F9CH2CH2O(CH2)2CH3(收率 86%,沸點(diǎn) 147°C，n2DQ1.3255)。光譜數(shù)據(jù)證實(shí)所得結(jié)構(gòu)GC/MSm/z，305 (M-H) \ 377 (M-CH2CH3)+、73 (-CH2OCH2CH2CH3)+、43 (-CH2CH2CH3)+ ； NMR 數(shù)據(jù)參見(jiàn)表 1-2。實(shí)施例5根據(jù)另一替代程序制備與實(shí)施例1-4中相同的氟烷氧基鏈烷烴。將包含0.1摩爾氟化醇、60毫升N-甲基-2-吡咯烷酮、0.2摩爾1-溴鏈烷烴和60毫升45% KOH水溶 液的混合物在50°C下攪拌加熱5小時(shí)，然后在70°C下加熱2小時(shí)以完成反應(yīng)。過(guò)濾粗制 反應(yīng)混合物以除去所形成的KBr，然后在20毫升水中稀釋?zhuān)挥纱双@得的有機(jī)相包含所需 的氟烷氧基鏈烷烴(收率80% )。 就NMR數(shù)據(jù)而言，它們?cè)诒猒d6中獲得。如上文公開(kāi)的為產(chǎn)物 CF3(CF2) 3CH2CH20 (CH2)2CH3 確定標(biāo)識(shí)不同碳原子的下標(biāo)CF3 (a) -CF2 (b) -CF2 (c) -CF2 (d) -CH2 (y) -CH2 (χ) -O-CH2 ( Y ) -CH2 ( β ) -CH3 ( α )表1 (19F NMR 數(shù)據(jù))
權(quán)利要求
1.具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴Rf-R1-O-R2 ⑴其中Rf是具有1至12，優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支化的全氟烷基，R1是具有1至6，優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支化的非氟化亞烷基，R2是具有1至12，優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支化的非氟化烷基，其可以沿鏈含 有至少一個(gè)醚鍵-ο-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的氟烷氧基鏈烷烴，其中Rf是具有式CF3(CF2)n-的直鏈或支化全 氟烷基，其中η是1至12，更優(yōu)選2至8的整數(shù)。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的氟烷氧基鏈烷烴，其中R1是具有式-(CH2),的直鏈 亞烷基，其中r是1至6，優(yōu)選2至4的整數(shù)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的氟烷氧基鏈烷烴，其中R2是具有式CH3(CH2)m-的直 鏈非氟化烷基，其中m是1至12，更優(yōu)選2至8的整數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的氟烷氧基鏈烷烴，其中R2是具有下式的基團(tuán)-(CH2O)p-(CH2CH2O)q-R3其中R3.是-CH3或-C2H5 ； ρ是O或1至4的整數(shù)；q是1至4的整 數(shù)；-CH2O-和-CH2CH2O-基團(tuán)沿鏈統(tǒng)計(jì)分布。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的氟烷氧基鏈烷烴，選自CF3 (CF2) 5CH2CH20 (CH2) 4CH3> CF3 (CF2) 5CH2CH20 ( CH2) 2CH3> CF3 (CF2) 3CH2CH20 (CH2) 4CH3 和 CF3 (CF2) 3CH2CH20 (CH2) 2CH3。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的氟烷氧基鏈烷烴，其具有在20°C下測(cè)得的1.2至1.5 克/立方厘米的密度。
8.—種制備根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴的方法，包括 使具有式(II)的氟化醇與具有式(III)的烷基鹵反應(yīng)Rf-R1-OH (II)其中&和R1如上定義，R2-X (III)其中R2如上定義，X是選自&和I的鹵素，優(yōu)選Br。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述反應(yīng)在包含水和至少一種至少部分水溶性有機(jī)溶 劑的溶劑中在堿性pH值下進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，還包括向反應(yīng)混合物中加入至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在25°C至100°C，優(yōu)選40°C 至70°C的溫度下進(jìn)行通常2至40小時(shí)，優(yōu)選4至10小時(shí)。
12.至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴和至少一 種硅油的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的混合物，包含10重量％至95重量％，優(yōu)選20重量％至80重 量％的至少一種具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，和5重量％至90重量％，優(yōu)選20至80重 量％的至少一種硅油。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的混合物，其中所述至少一種硅油具有在20°C下測(cè)得的100 至100,OOOcS (厘沲)的粘度。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作藥劑，特 別是眼科學(xué)中的藥劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作治療視網(wǎng) 膜脫離手術(shù)的填塞液。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作玻璃體替 代物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作生物組織 氧化劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的具有式⑴的氟烷氧基鏈烷烴，其用作藥物載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的混合物，其用作眼科學(xué)中的藥劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的混合物，其用作治療視網(wǎng)膜脫離手術(shù)的填塞液。
22.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的混合物，其用作玻璃體替代物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的氟烷氧基鏈烷烴RF-R1-O-R2，其中RF是具有1至12，優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支化全氟烷基；R1是具有1至6，優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支化的非氟化亞烷基，R2是具有1至12，優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的直鏈或支化的非氟化烷基，其可以沿鏈含有至少一個(gè)醚鍵-O-。本發(fā)明還涉及其制備方法及其用途，其可以與至少一種硅油混合使用，用作眼科學(xué)中的藥劑，特別是用作治療視網(wǎng)膜脫離手術(shù)的填塞液。
文檔編號(hào)C07C43/12GK102015601SQ200880128870
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2008年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月28日
發(fā)明者亞歷山德羅·扎賈, 保羅·西尼奧里, 利諾·康特, 恩里科·貝蒂尼, 毛羅·貝卡羅 申請(qǐng)人:Al.Chi.Mi.A.公司