專利名稱：作為丙型肝炎病毒抑制劑的咪唑基聯(lián)苯基咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體涉及抗病毒化合物，且更具體涉及可抑制由丙型肝炎病毒(HCV)編碼的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的組合物及抑制NS5A蛋白的功能的方法。
背景技術(shù)：
HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計一億七千萬人_大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個體中相當大的部分發(fā)展成嚴重的進行性月干臟疾病，包括月干硬化(cirrhosis)禾口月干細胞癌(hepatocellular carcinoma)。
目前，最有效的HCV療法使用α -干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果。最新的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未經(jīng)修飾的 α-干擾素。然而，即使就涉及PEG化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言， 相當多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。
HCV是正鏈RNA病毒?；趯λ茢嗟陌被嵝蛄羞M行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。
在整個HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的， 盡管對基因型對發(fā)病和治療的可能影響進行了大量的研究。
單鏈HCV RNA基因組的長度為約950零個核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約300零個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細胞中，這種多蛋白在多個位點被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，且在NS2-NS3接合處進行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，且介導(dǎo)NS3 下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點進行加工活動由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(其在本申請中也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。
選擇性抑制HCV病毒復(fù)制的可用于治療HCV感染患者的化合物是期望的。具體地， 可有效抑制NS5A蛋白功能的化合物是期望的。HCV賂5六蛋白參見例如1^11，5. -L. ,Katzel, M. G. Virology 2001，284，1-12 禾口 Park, K. -J. ；Choi, S. -H, J. Biological Chemistry2003。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1. 一種化合物或其藥用鹽，所述化合物選自((lS)-2-((lR，3S，5R)-3-(4-(4，-(2-((lR，3S，5R)-2-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙 氨?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪 唑-2-基)-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-2-基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(4，4，-聯(lián)苯二基二 (1H-咪唑-4，2- 二基(1R，3S，5R) -2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己烷-3， 2-二基((2S)-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；(2-((lR，3S，5R)-3-(4-(4，-(2-((lR，3S，5R)-2-(((甲氧基羰基)氨基)乙 ?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-3-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)_1Η_咪 唑-2-基)-2_氮雜二環(huán)[3.1.0]己-2-基)-2_氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(4，4，-聯(lián)苯二基二 (1Η-咪唑-4，2- 二基(1R，3S，5R) -2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己烷-3， 2- 二基((IS)-1-環(huán)丙基-2-氧代-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((lR)-l-(((lR，3S，5R)-3-(4-(4，-(2-((lR，3S，5R)-2-((2R)-2-((甲氧基羰 基)氨基)-3_甲基丁?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián) 苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基 甲酸甲酉旨；(4，4，-聯(lián)苯二基二 (1H-咪唑-4，2- 二基(1R，3S，5R) -2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己烷-3， 2- 二基((IR) -2-氧代-1-苯基-2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((IS)-1-(((1R，3S，5R) -3- (4- (4，- (2- ((1R，3S，5R) -2-乙?；?2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0] 己-3-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0] 己-2-基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-2-甲基-l-(((lR，3S，5R)-3-(4-(4，-(2-((lR，3S，5R)-2-(5-((3aS，4S， 6aR)-2-氧代-六氫-IH-噻吩并[3，4_d]咪唑-4-基)戊?；?_2_氮雜二環(huán)[3. 1.0] 己-3-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0] 己-2-基)羰基-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；N- ((IS)-1-(((1R，3S，5R) -3- (4- (4，- (2- ((1R，3S，5R) -2- ((2S) -2-乙酰氨基 _3_ 甲 基丁?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪 唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺；((lS)-l-(((lR，3S，5R)-3-(4-(4，-(2-((lR，3S，5R)-2-((2S)-2-((叔 丁 氧基羰 基)氨基)-3_甲基丁?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián) 苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基 甲酸叔丁酯；(2S)-l-((lR，3S，5R)-3-(4-(4，-(2-((lR，3S，5R)-2-((2S)-2-氨基-3-甲基 丁酰基)-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪 唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)-3-甲基-1-氧代-2- 丁胺；N-((IS)-1-(((1R，3S，5R)-3-(4-(4，-(2-((1R，3S，5R)-2-((2S)_2_((環(huán)丙基羰 基)氨基)-3_甲基丁?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián) 苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)環(huán)丙 烷氨基甲酸酯；((lR)-l-(((lR，3S，5R)-3-(4-(4，-(2-((lR，3S，5R)-2-((2R)-2-((叔 丁 氧基羰基)氨基)-3_甲基丁?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián) 苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基 甲酸叔丁酯；N-((lR)-l-(((lR，3S，5R)-3-(4-(4，- (2-((1R，3S，5R)-2-((2R)-2-乙酰氨基 _3_ 甲 基丁?；?-2_氮雜二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪 唑-2-基)-2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)乙酰胺；N, N，- (4，4，-聯(lián)苯二基二 (1H-咪唑-4，2- 二基(1R, 3S, 5R) -2-氮雜二環(huán)[3. 1. 0]己 烷-3，2-二基((2S)-3-甲基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)；((IS) -1- (((6S) -6- (4- (4’- (2- ((6S) -5- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-5-氮雜螺[2. 4]庚-6-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)_5_氮 雜螺[2. 4]庚-5-基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-l-(((2S，5S)-2-(4-(4，-(2-((2S，5S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨 基)-3-甲基丁?；?-5-甲基-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪 唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(2-((6S)-6-(4-(4，- (2-((6S)-5-(((甲氧基羰基)氨基)乙?；?_5_氮雜螺 [2. 4]庚-6-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)_5_氮雜螺[2. 4] 庚-5-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((1 S) -2- ((6S) -6- (4- (4 ’ - (2- ((6S) _5_ (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨?；?-5-氮雜 螺[2. 4]庚-6-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-5-氮雜螺[2. 4] 庚-5-基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(4，4’ -聯(lián)苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(6S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷_6，5_ 二基 ((2S)-1-氧代-1，2- 丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((IR) "I" (((6S) -6- (4- (4’- (2- ((6S) -5- ((2R) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁酰 基)-5-氮雜螺[2. 4]庚-6-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)_5_氮 雜螺[2. 4]庚-5-基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(4，4’ -聯(lián)苯二基二(1H-咪唑-4，2-二基(6S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷_6，5_ 二基 ((IR) -2-氧代-1-苯基_2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((lR)-l-(((2S，5S)-2-(4-(4，-(2-((2S，5S)-l-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨 基)-3-甲基丁?；?-5-甲基-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪 唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(4，4’ -聯(lián)苯 二基二(1!1-咪唑-4，2-二基((2S，5S)-5-甲基 _2，1_ 吡咯烷 二基) ((IR) -2-氧代-1-苯基_2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；(4，4’ -聯(lián)苯 二基二(1!1-咪唑-4，2-二基((2S，5S)-5-甲基 _2，1_ 吡咯烷 二基) ((2S)-1-氧代-1，2- 丁烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；(2-((2S，5S)-2-(4-(4，- (2-((2S，5S) + (((甲氧基羰基)氨基)乙酰基)_5_ 甲 基_吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯 烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(2-((2S，5S)-2-(4-(4’ - (2-((2S，5S)-1-(2-((甲氧基羰基)氨基)_2_ 甲基丙酰 基)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-5-甲基_吡咯烷-1-基)_1，1- 二甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S，5S) -2- (4- (4，- (2- ((2S，5S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-丙氨?；?_5_ 甲 基_吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯 烷-1-基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；4，4’ -(4，4’ -聯(lián)苯 二基)二(2-((2S，5S)-5-甲基-l-(3_ 甲基 丁?；?_ 吡咯 烷-2-基)-IH-咪唑)；4，4，_(4，4，-聯(lián)苯 二基)二(2-((2S，5S)-5-甲基 _1_(苯乙酰基)-吡咯 烷-2-基)-IH-咪唑)；(2R，2，R)-l，l，-(4，4，_ 聯(lián)苯二基二 (1H-咪唑 _4，2_ 二基((2S，5S)_5_ 甲基-2，1-吡 咯烷二基)))二(3-甲基-1-氧代-2- 丁醇)；(2S，2，S)-l，l，-(4，4，-聯(lián)苯二基二 (1H-咪唑-4，2-二基((2S，5S)_5_ 甲基-2，1-吡 咯烷二基)))二(3-甲基-1-氧代-2- 丁醇)；2-((2S，5S)-l-乙?；?5-甲基-吡咯烷-2-基)-4-(4，- (2-((2S，5S)-1-乙酰 基-5-甲基-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑；(2S)-2-(4-(4’ _(2-((2S)-l-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-4-(l，3-二氧六 環(huán)-2-基甲基)-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁(2S)-2-(4-(4’ _(2-((2S)-l-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-4-(l，3-二氧戊 環(huán)-2-基甲基)-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁(2S) -2- (4- (4’ - (2- ((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷 _2_ 基)-IH-咪唑 _4_ 基)-聯(lián) 苯-4-基)-5- (2-甲氧基-2-氧代乙基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；(2S) -2- (4- (4’ - (2- ((2S)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷 _2_ 基)-IH-咪唑 _4_ 基)-聯(lián) 苯-4-基)-5-丙基-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；2-((2S)-l-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)-5-(4’ _(2-((2S)-l-(叔丁氧基羰 基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-4-羧酸乙酯；(2S)-2-(4-(4’ -(2-((2S)-l-(叔丁氧基羰基)_ 吡咯烷 _2_ 基)_1Η_ 咪 唑-4-基)-3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-4，4- 二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯； 2- ((2S) -4，4- 二氟-吡咯烷-2-基)-4- (3 ’ -氟-4’ - (2- ((2S)-吡咯烷-2-基)-IH-咪 唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑；(IR) -2- ((2S) -2- (4- (4，- (2- ((2S)-1-((2R) -2- (二 乙基氨基)_2_ 苯基乙酰基)-吡咯 烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-IH-咪唑_2_基)-吡咯烷基)-N， N- 二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；1-((IR) -2- ((2S) -2- (4- (4，- (4-甲基-2- ((2S)-1-((2R) -2-苯基-2-(哌啶-1-基) 乙?；?-吡咯烷-2-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪唑-2-基)-吡咯 烷-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)哌啶；((lR)-2-((2S)-2-(4-(4，-(2-((2S)-l-((2R)-2-((甲氧基羰基)氨基)_2_ 苯基乙酰 基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-IH-咪唑-2-基)-吡咯 烷-1-基)-2_氧代-1-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-2-((2S)-2-(4-(4’ -(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙氨酰基)_ 吡 咯烷-2-基)-4-甲基-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯 烷-1-基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4’ - (2- ((2S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁 酰基)-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-IH-咪唑-－2-基)-吡 咯烷-1-基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((1S，2R) -2-甲氧基-1- (((2S) -2- (4- (4’ - (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-0-甲 基-L-蘇氨酰基)_吡咯烷-2-基)-4_甲基-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪 唑-－2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；(1R，1，R)-2，2，-(4，4，-聯(lián)苯二基二 ((4-甲基-IH-咪唑-5，2-二基)(2S)-2，1-吡 咯烷二基))二(N，N-二甲基-2-氧代-1-苯基乙胺)；(1R，1，R)-2，2，-(4，4，-聯(lián)苯二基二 ((4-甲基-IH-咪唑-5，2-二基)(2S)-2，1-吡 咯烷二基))二(N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺)；－1，1，_(4，4，-聯(lián)苯二基二 ((4-甲基-IH-咪唑-5，2-二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基 ((IR) -2-氧代-1-苯基_2，1-乙烷二基)))二哌啶；(4，4’ -聯(lián)苯二基二((4-甲基-IH-咪唑-5，2- 二基)(2S)-2，1-吡咯烷二基 ((IR) -2-氧代-1-苯基_2，1-乙烷二基)))二氨基甲酸二甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (4- (4’ - (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙氨?；?-吡咯 烷-2-基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-IH-咪唑-2-基)-吡咯 烷-－1-基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；((lS)-l-(((2S)-2-(4-(4，-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基 丁?；?_吡咯烷-2-基)-4_甲基-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-5_甲基-IH-咪 唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((1S，2R) -2-甲氧基-1- (((2S) -2- (4- (4’ - (2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-0-甲 基-L-蘇氨酰基)-吡咯烷-2-基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-IH-咪 唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -1- ( ( (2S) -2- (4- (1，3- 二 氧六環(huán)-2-基甲 基)-5-(4’-(2-((2S)-l-((2S)-2-((甲氧基羰基)氨基)_3_甲基丁?；?_吡咯 烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)_2_甲 基丙基)氨基甲酸甲酯；((1S，2R)-1-(((2S) -2- (4- (2，2- 二甲氧基乙基)-5- (4，- (2- ((2S) -I- (N-(甲氧基 羰基)-0-甲基-L-蘇氨?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪 唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲氧基丙基)氨基甲酸甲酯；( (IS)-1-(((2S) -2- (4- (2，2- 二甲氧基乙基)-5- (4，- (2- ((2S) -I- ((2S) -2-((甲氧基 羰基)氨基)-3-甲基丁?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪 唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)-0-甲基-L-蘇氨?；?-吡咯 烷-2-基)-4-(4’ -(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_0_甲基-L-蘇氨?；?-吡咯 烷-2-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪唑-5-基)乙酸甲酯；(2-((2S)-l_(N-(甲氧基羰基)-L-纈氨?；?_吡咯 烷-2-基)-4- (4’ - (2- ((2S)-1-(N-(甲氧基羰基)-L-纈氨?；?-吡咯烷_2_基)-IH-咪 唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪唑-5-基)乙酸甲酯；((lS)-2-((2S)-2-(4-(4’ -(2-((2S)-l-(N-(甲氧基羰基)_L_ 丙氨?；?_ 吡 咯烷-2-基)-4-丙基-IH-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡咯 烷-1-基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(IR) -2- ((2S) -2- (4- (4，- (2- ((2S)-1-((2R) -2- (二 乙基氨基)_2_ 苯基乙酰基)-吡咯 烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-5-丙基-IH-咪唑_2_基)-吡咯烷基)-N， N- 二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；((IS) -1- (((2S) -2- (4- (4’ - (2- ((2S) -1- ((2S) -2-((甲氧基羰基)氨基)_3_ 甲基丁 ?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-5-丙基-IH-咪唑-2-基)-吡 咯烷-1-基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)_4，4- 二 氟-2-(4-(3，-氟-4，-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基羰 基)氨基)-3_甲基丁酰基)_吡咯烷-2-基)-1Η-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪 唑-2-基)-吡咯烷-1-基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；(IR) -2- ((2S) -2- (4- (4，- (2- ((2S) -I- ((2R) -2- ( 二乙基氨基)_2_ 苯基乙?；?-4， 4- 二氟-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-3-氟-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑_2_基)-吡咯 烷-1-基)-N，N-二乙基-2-氧代-1-苯基乙胺；((IS) -1- (((2S) -2- (4-(羥基甲基)-5- (4’- (2- ((2S)-1-((2S) -2-((甲氧基羰基)氨 基)-3-甲基丁?；?-吡咯烷-2-基)-IH-咪唑-4-基)-聯(lián)苯-4-基)-IH-咪唑-2-基)-吡 咯烷-1-基)羰基)-2_甲基丙基)氨基甲酸甲酯；((IS) -2- ((2S) -2- (4- (4’ - (4-(羥基甲基)-2- ((2S) (N-(甲氧基羰基)-L-丙 氨?；?-吡咯烷-2-基)-1Η-咪唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)-1Η-咪唑-2-基)-吡咯 烷-1-基)-1_甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸甲酯；(N，N’-(4，4’ -聯(lián)苯二基二(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)_3_ 甲 基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)；N，N，-(4，4，-聯(lián)苯二基二(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((IS)-I-環(huán) 丙基-2-氧代_2，1-乙烷二基)))二(2-嘧啶胺)；N，N，-(4，4，-聯(lián)苯二基二(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S) +氧 代-1，2-丙烷二基)))二(2-嘧啶胺)；N，N，-(4，4，-聯(lián)苯二基二(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S) +氧 代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)；N，N，-(4，4，-聯(lián)苯二基二(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S)_3_ 甲 氧基-1-氧代-1，2-丙烷二基)))二(2-嘧啶胺)；及N，N，-(4，4，-聯(lián)苯二基二(1!1-咪唑-4，2-二基(2S)-2，1-吡咯烷二基((2S，3R)_3_ 甲 氧基-1-氧代-1，2-丁烷二基)))二(2-嘧啶胺)。
2. 一種化合物或其藥用鹽，所述化合物選自
3.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽及藥用載體。
4.權(quán)利要求3的組合物，其還包含一種或兩種具有抗HCV活性的額外化合物。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化的干擾素α、同感干 擾素、干擾素α 2Α及淋巴細胞樣干擾素τ。
7.權(quán)利要求4的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞 介素6、白細胞介素12、可提高1型輔助T細胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹 莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。
8.權(quán)利要求4的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以 治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
9.一種組合物，其包含權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽及藥用載體。
10.權(quán)利要求9的組合物，其還包含一種或兩種具有抗HCV活性的額外化合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感 干擾素、干擾素α 2Α及淋巴細胞樣干擾素τ。
13.權(quán)利要求10的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細 胞介素6、白細胞介素12、可提高1型輔助T細胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪 喹莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。
14.權(quán)利要求10的組合物，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能 以治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺 旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
15.在患者中治療HCV感染的方法，其包括給藥所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化 合物或其藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其還包括在給藥權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽之前、之后或 同時給藥一種或兩種具有抗HCV活性的額外化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干 擾素、干擾素α 2Α及淋巴細胞樣干擾素τ。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞 介素6、白細胞介素12、可提高1型輔助T細胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹 莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以 治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
21.在患者中治療HCV感染的方法，其包括給藥所述患者治療有效量的權(quán)利要求2的化 合物或其藥用鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其還包括在給藥權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽之前、之后或 同時給藥一種或兩種具有抗HCV活性的額外化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述額外化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述干擾素選自干擾素a2B、PEG化的干擾素α、同感干 擾素、干擾素α 2Α及淋巴細胞樣干擾素τ。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述額外化合物中的至少一種選自白細胞介素2、白細胞 介素6、白細胞介素12、可提高1型輔助T細胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹 莫特、利巴韋林、5’ -單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述額外化合物中的至少一種可有效抑制靶標的功能以 治療HCV感染，所述靶標選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋 酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的式(I)化合物，組合物及方法。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物及使用這些化合物以治療HCV感染的方法。
文檔編號C07D403/14GK102007122SQ200880128632
公開日2011年4月6日 申請日期2008年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月13日
發(fā)明者卡羅爾·巴錢德, 馬科南·貝勒馬, 丹尼爾·H·德翁, 安德魯·C·古德, 賈森·古德里奇, 克林特·A·詹姆斯, 里科·拉沃伊, 奧馬·D·洛佩斯, 阿蘭·馬特爾, 尼古拉斯·A·米恩韋爾, 范·N·古延, 杰弗里·L·羅明, 愛德華·H·魯?shù)细? 勞倫斯·B·斯奈德, 丹尼斯·R·圣勞倫特, 楊?？? 戴維·R·蘭利, 王敢, 勞倫斯·G·哈曼 申請人:百時美施貴寶公司