專利名稱：：新型回折模擬物化合物及其用途(2)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般涉及新型回折模擬物化合物及其在治療例如癌癥疾病等醫(yī)療狀況時(shí)的應(yīng)用，以及包含所述模擬物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：對(duì)于可能具有作為治療劑活性的分子進(jìn)行的隨機(jī)篩選已經(jīng)進(jìn)行了很多年，由此產(chǎn)生了許多重要的藥物發(fā)現(xiàn)。盡管分子生物學(xué)和計(jì)算化學(xué)的發(fā)展已經(jīng)提升了關(guān)于稱為“合理的藥物設(shè)計(jì)”的關(guān)注，不過這些技術(shù)仍未被證明如最初預(yù)測(cè)的那樣快速或可靠。因此，近些年產(chǎn)生了新的興趣，并回到隨機(jī)藥物篩選。為此，基于組合化學(xué)庫(kù)的開發(fā)在新技術(shù)中已經(jīng)取得了特別的進(jìn)展，并篩選這樣的庫(kù)以搜索生物活性成員。最初，組合化學(xué)庫(kù)通常限于肽或核苷酸源的成員。盡管包括肽和核苷酸源的成員的組合庫(kù)具有重要的價(jià)值，不過在本領(lǐng)域中仍然需要包括不同源的成員的庫(kù)。例如，傳統(tǒng)的肽庫(kù)在很大程度上僅僅是改變氨基酸序列以產(chǎn)生庫(kù)成員。盡管眾所周知肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)于生物活性至關(guān)重要，然而這樣的肽庫(kù)并未將受限的二級(jí)結(jié)構(gòu)賦予其庫(kù)成員。為此，一些研究者用二硫橋鍵環(huán)化肽，試圖提供更受限的二級(jí)結(jié)構(gòu)(Tumelty等，J.Chem.Soc.1067-68，1994；Eichler等，PeptideRes.7:300_306，1994)。然而，該環(huán)化肽通常仍舊相當(dāng)柔韌，生物利用率較差，因而僅取得了有限的成功。最近，開發(fā)了非肽化合物，其更接近地模擬了在生物活性蛋白或肽中發(fā)現(xiàn)的回折二級(jí)結(jié)構(gòu)。例如，Kahn的美國(guó)專利第5，440，013號(hào)和Kahn的公開的PCT申請(qǐng)第W094/03494號(hào)公報(bào)、W001/00210A1號(hào)公報(bào)和W001/16135A2號(hào)公報(bào)各自披露了構(gòu)象受限的非肽化合物，其模擬了回折的三維結(jié)構(gòu)。另外，均屬于Kahn的美國(guó)專利第5，929，237號(hào)及其部分連續(xù)的美國(guó)專利第6，013，458號(hào)披露了構(gòu)象受限的化合物，其模擬了生物活性肽和蛋白的回折域的二級(jí)結(jié)構(gòu)。Obrecht詳盡綜述了構(gòu)象受限的回折模擬物的合成和識(shí)別及其對(duì)于疾病的應(yīng)用(AdvancesinMed.Chem.，4，1-68，1999)。盡管在合成并識(shí)別構(gòu)象受限的回折模擬物方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但是本領(lǐng)域中仍然需要模擬肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)的小分子。本領(lǐng)域中還需要包括這些成員的庫(kù)，以及用于合成并篩選針對(duì)所關(guān)注的目標(biāo)，特別是生物目標(biāo)的庫(kù)成員從而識(shí)別生物活性的庫(kù)成員的技術(shù)。同時(shí)，原癌基因是一種可因變異或高表達(dá)而變成致癌基因的正?；?。c-Myc(MYC)是通常所說的原癌基因的一種，C_Myc的失調(diào)被視為哺乳動(dòng)物發(fā)生腫瘤所需的—胃歹I」至(PelengarisS,KhanM.Themanyfacesofc-MYC.ArchBiochemBiophys.2003；416:129-136)。還發(fā)現(xiàn)經(jīng)過各種機(jī)制產(chǎn)生的c_Myc的失調(diào)與髓系白血病有關(guān)(HoffmanB,AmanullahA,ShafarenkoM,LiebermannDA.Theproto-oncogenec-Mycinhematopoieticdevelopmentandleukemogenesis.Oncogene.2002；21:3414_3421)。另夕卜，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)c-MYC能夠快速誘發(fā)急性髓系白血病(HuiLuo等“c-Mycrapidlyinducesacutemyeloidleukemiainmicewithoutevidenceoflymphoma-associatedantiapoptoticmutations,，，Blood,1October2005,volume106,Number7,pp24522461)。因?yàn)閏-MYC在急性髓系白血病中能夠上調(diào)，因此已經(jīng)研究了c-MYC的致癌功能，并研究了其在引發(fā)髓系白血病時(shí)的確切作用。近來，一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Myc優(yōu)先刺激甲基纖維素中的髓系祖細(xì)胞的生長(zhǎng)，并指出Myc是髓系白血病(ibid.)的關(guān)鍵下游效應(yīng)物。c-Myc在髓系白血病中起到關(guān)鍵作用這一發(fā)現(xiàn)表明通過抑制C-MyC蛋白的活性，可以治愈或預(yù)防急性髓系白血病。另一方面，細(xì)胞色素P450(CYP)總科(superfamily)的酶是許多治療用藥物的半衰期的主要決定因素，并執(zhí)行其藥理效應(yīng)。人細(xì)胞色素P450(CYP)3A亞科包括CYP3A4，其在人類肝臟中最為豐富(約40%)，并代謝了超過50%的臨床所用的藥物(Shimadaetal1994；RendicandDiCarlo1997)。由于CYP3A4在藥物代謝中的關(guān)鍵作用，這種酶的顯著失活能夠?qū)е嘛@著的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物_藥物的相互作用。抑制CYP3A4則可由于與同時(shí)施用的藥物的接觸增加而可能造成嚴(yán)重的藥物毒性(Dresser等，2000)。例如，紅霉素或克拉霉素等不可逆的CYP3A4抑制劑與特非那定、阿司咪唑或匹莫齊特同時(shí)施用時(shí)，患者可能會(huì)經(jīng)歷尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(Torsadesdepointes)(與QT間期延長(zhǎng)有關(guān)的危及生命的室性心律失常)(Spinier等，1995；Dresser等，2000)。癌癥患者有時(shí)要進(jìn)行多種療法，這會(huì)增加藥物_藥物相互作用以及隨后的有害的藥物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在開發(fā)治療劑時(shí)，尤其是該治療劑將與其他藥物組合施用時(shí)，必須提供具有較低的CYP3A4抑制活性的化合物。
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型的化合物，所述化合物模擬生物活性肽和蛋白的回折域的二級(jí)結(jié)構(gòu)并具有諸如抗癌作用等生物活性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新型化合物，所述化合物抑制了Wnt信號(hào)。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供新型化合物，所述化合物能夠用作藥物，特別是具有較低的CYP3A4抑制活性(較高的IC50)的藥物。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供新型化合物，所述化合物用于通過下調(diào)c-Myc的表達(dá)來治療或預(yù)防急性髓系白血病。技術(shù)方案本發(fā)明涉及一種新型的構(gòu)象受限的化合物及包括其前體藥物的衍生物，其模擬了生物活性肽和蛋白的回折域的二級(jí)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還公開了包括該化合物的庫(kù)及其合成和篩選。本發(fā)明的化合物具有下列通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中E是-ZR3_或_(C=0)-，其中Z是CH或N是_(C=0)NH_、_(C=0)0_、_(C=o)s-、-s(o)2-或鍵；禮、12、13、14和R5中的每一個(gè)為相同或不同，并獨(dú)立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物?；卣勰M化合物可作為分離的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物存在，或者作為其可藥用鹽存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在某些實(shí)施方式中，式(I)的化合物的禮是苯并三唑基或取代的苯并三唑基t在下面的詳細(xì)描述中提供禮、R2、R3、R4和R5的具體實(shí)例。在E是CHR3的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物具有下式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中w如上所限定，禮、R2、R3、R4和R5在下列詳細(xì)描述中限定c在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物具有下列通式(III)其中禮、R4、R6、Xi、X2和X3在下列詳細(xì)描述中限定。本發(fā)明還涉及使用包括一種以上式(I)化合物的庫(kù)的前體藥物。前體藥物通常經(jīng)設(shè)計(jì)以在經(jīng)酶和/或化學(xué)水解而吸收的過程中或之后在體內(nèi)釋放活性藥物。前體藥物途徑是通過化學(xué)衍生法成為水溶性更高的化合物從而改善水溶性較差的藥物的口服生物利用率或靜脈內(nèi)施用的有效手段。用于增大包含羥基的藥物的水溶性的最為常用的前體藥物途徑是制造包含離子化基團(tuán)的酯，例如磷酸酯基團(tuán)、羧酸酯基團(tuán)、烷基氨基團(tuán)(Fleisher等，AdvancedDrugDeliveryReviews，115-130，1996；Davis等，CancerRes.，7247-7253，2002，Golik等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1837-1842，1996)?？稍隗w內(nèi)釋放的官能團(tuán)的實(shí)其中(III)是如上所限定的式(III);R1,R4,R6ai>X2和X3之一經(jīng)由Y與R7連接；在隊(duì)、R4或R6中Y是氧、硫或氮，或者在X”X2或X3中Y是氧；R7是羥基烷基、糖基、磷酰氧基甲氧基羰基、取代的或未被取代的哌啶羰氧基、或其鹽；或者Y-R7是氨基酸殘基、氨基酸殘基的組合、磷酸酯基、半蘋果酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基、二甲基氨基乙酸酯或其鹽；當(dāng)不與R7連接時(shí)，在下列詳細(xì)描述中限定禮、R4、R6、\、\和X3。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的前體藥物能夠用作用于磷酸酯酶、羧化酶或其他酶的底物，并由此轉(zhuǎn)化為具有通式(III)的化合物。本發(fā)明還針對(duì)包括一種以上上式(I)的化合物的庫(kù)，以及合成該庫(kù)的方法和篩選該庫(kù)以識(shí)別生物活性化合物的方法。在相關(guān)方案中，本發(fā)明還提供具有較低的CYP3A4抑制活性的新型化合物。本發(fā)明還提供具有針對(duì)Wnt信號(hào)的抑制活性的新型化合物。本發(fā)明還提供能夠用于制備用于治療或預(yù)防急性髓系白血病的藥物的新型化合物。有利效果本發(fā)明提供回折模擬物的新型化合物。本發(fā)明的化合物顯示出較低的CYP3A4抑制活性(較高的IC50)，這使得該化合物可用作潛在的藥物，尤其是當(dāng)該藥物與其他藥物組合施用的時(shí)候。本發(fā)明的化合物顯示出很強(qiáng)的針對(duì)Wnt信號(hào)的抑制活性。所述化合物抑制了AML癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并能夠用于治療或預(yù)防急性髓系白血病。下面詳細(xì)描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，其實(shí)例例示于此處所附的附圖中。下面參考附圖描述實(shí)施方式以解釋本發(fā)明。圖1提供了用于制備本發(fā)明的回折模擬物的常用合成方案。圖2顯示了測(cè)試用化合物(化合物A和B)對(duì)于CYP3A4活性的影響。該圖基于對(duì)本發(fā)明的化合物的CYP3A4抑制檢驗(yàn)的IC5(1的測(cè)定，其中在化合物的不同濃度處測(cè)定CYP3A4的活性抑制以獲得IC5(I值。實(shí)施例1中公開了詳細(xì)的步驟。圖3顯示了利用TopFlashReporterGeneBioassay進(jìn)行的化合物A對(duì)于SW480細(xì)胞的IC5(1的測(cè)量結(jié)果。圖4顯示了根據(jù)測(cè)試用化合物(化合物A和C)的濃度進(jìn)行的測(cè)試用化合物對(duì)AML癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。具體實(shí)施例方式正如在說明書和所附權(quán)利要求中所用的，除非有相反的規(guī)定，下列術(shù)語(yǔ)具有如下表示的含義使用任何其他的通常用作前體藥物中的離子化基團(tuán)的官能團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的前體藥物具有下列通式(IV)(III)-R7(IV)14“氨基”是指_NH2基團(tuán)?！半呋笔侵竉C(=NH)-NH2基團(tuán)。脒基的氨基的一個(gè)或兩個(gè)氫可由一個(gè)或兩個(gè)烷基取代，如本文所定義。烷基衍生的脒基基團(tuán)也分別稱為“烷基脒基”或“二烷基脒基”?！扒杌笔侵?CN基團(tuán)?！棒然笔侵?C00R基團(tuán)，其中R是氫或烷基，如本文所定義?！磅；笔侵?C0R基團(tuán)，其中R是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，如本文所定義。例如，R可以是甲基、丁烯基、環(huán)丙基等。烷基或芳基可選擇性地被分別描述為烷基或芳基的取代基所取代。示例性的?；ǘ幌抻诒交；?、芐基?；?、?；?如乙酰基)等?！巴榛撬狨セ笔侵?S(0)2-0R基團(tuán)，其中R是烷基，如本文所定義?！鞍被撬狨セ笔侵富鶊F(tuán)-OS(0)2_NR2，各個(gè)R獨(dú)立地為氫或烷基。示例性氨基磺酸酯基包括-OS(0)2NH2、-OS(0)2NHMe?！鞍被驶笔侵富鶊F(tuán)_C(0)NR2，各個(gè)R獨(dú)立地為氫、烷基、氨基。環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、羥基烷基、羥基、烷氧基、芳基烷基、雜環(huán)基烷基，或者兩個(gè)R連同它們所連的接氮原子一起形成雜環(huán)基，如本文所定義。當(dāng)R之一是氫時(shí)，另一個(gè)R是(V4烷基，氨基羰基可表示為“Ch烷基甲酰胺基”。"N-甲酰胺基”是指基團(tuán)-NHC(0)H。“苯基磺?；笔侵?S(0)2_R基團(tuán)，其中R是苯基，苯基還可取代有烷基或氯?！氨交撬狨セ笔侵?0-S(0)2_R基團(tuán)，其中R是苯基，苯基還可取代有烷基或氯。“烷基磺?；笔侵?S(0)2-R基團(tuán)，其中R是烷基，如本文所定義。示例性烷基磺?；谆酋；??！巴榱蚧笔侵?SR基團(tuán)，其中R是烷基，如本文所定義?！胺剂蚧笔侵?SR基團(tuán)，其中R是芳基，如本文所定義。芳硫基的芳基還可取代有烷基或氯?！胺佳趸笔侵?OR基團(tuán)，其中R是芳基，如本文所定義。芳基還可取代有烷基、烷氧基等?！磅Ｑ趸榛笔侵?R’_0C(0)-R基團(tuán)，其中R是烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，如本文所定義；R’是烷基?！半一笔侵?NH_C(=NH)_NH2基團(tuán)。胍基的氨基的一個(gè)或兩個(gè)氫可以由一個(gè)或兩個(gè)烷基取代，如本文所定義。烷基衍生的胍基團(tuán)也分別稱為“烷基胍基”和“二烷基胍基”?！跋趸笔侵竉N02基團(tuán)?！巴榛笔侵钢辨溁蛑ф湹膬H由碳原子和氫原子構(gòu)成的烴鏈基團(tuán)。烷基可以是飽和的(包含僅僅通過單鍵連接在一起的碳)，也可以是不飽和的(包含通過至少一個(gè)雙鍵或三鍵連接在一起的碳)。具有一個(gè)至十二個(gè)碳原子的烷基也稱為“低級(jí)鏈烷基部分”，可以表示為“Ci_12烷基”。在其他的實(shí)施方式中，烷基可包括一個(gè)至四個(gè)碳原子，并表示為“Ci_4烷基”。在其他的實(shí)施方式中，烷基可包括兩個(gè)至五個(gè)碳原子，并表示為“C2_5烷基”。烷基通過單鍵與分子的其余部分連接。飽和烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。不飽和烷基的實(shí)例包括但不限于乙烯基(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁"I"烯基、戊"I"烯基、戊"1,4-二烯基、乙炔基(即乙炔基(acytylenyl))、丙炔基等。烷基還可以是單環(huán)或雙環(huán)的環(huán)烷基團(tuán)，可包括稠環(huán)體系或橋連環(huán)體系。環(huán)狀烷基也稱為“環(huán)烷基”。在一些實(shí)施方式中，環(huán)烷基可包含三個(gè)至六個(gè)碳原子，可表示為“C3_6環(huán)烷基”。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例例如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。不飽和的環(huán)烷基包含內(nèi)雙鍵(即，環(huán)內(nèi)的雙鍵)。不飽和環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)己烯基。雙環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例例如包括降冰片基(即，雙環(huán)[2.2.1]庚基)、7，7-二甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚基等。在本說明書中除非另作說明，術(shù)語(yǔ)“烷基”意味著包括烷基和“取代的烷基”，其指的是其中的一個(gè)以上的氫原子由一個(gè)以上的取代基取代的烷基，所述取代基獨(dú)立地選自?；?、脒基、烷基脒基、二烷基脒基、烷氧基、芳基、氰基、環(huán)烷基、胍基、烷基胍基、二烷基胍基、鹵素、雜環(huán)基、胼基、羥基、硝基、-0((0)-111、-則111)2、-((0)(11、-((0川011)2、-則111)((0)OR^-N11)C(0)R^-N11)S(0)tRn(其中t是1或2)、_S(0)t0Rn(其中t是1或2)、_S(0)PR"(其中P是0、1或2)和-S(0)tN(R11)2(其中t是1或2)，其中各個(gè)R11獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，如本文所定義?！巴檠趸笔侵赣墒酵榛?0-表示的基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。烷基部分還可取代有一個(gè)以上的鹵素。烷氧基還可由烷基中的碳的個(gè)數(shù)表示，例如，Cm烷氧基或Ci_3烷氧基?！胺蓟笔侵竿ㄟ^由環(huán)碳原子移除氫原子從而由芳香族單環(huán)或雙環(huán)體系衍生得到的基團(tuán)。芳香族單環(huán)或雙環(huán)體系包含六至十二個(gè)碳原子(即C6_12芳基)，其中所述環(huán)體系中的至少一個(gè)環(huán)為完全不飽和，即，其包含根據(jù)Hilckel理論的環(huán)狀的、離域的(4n+2)ji-電子體系。另外一種方式，芳基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子可以是選自氮、氧或硫的雜原子。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基和萘基。在本說明書中除非另作具體說明，術(shù)語(yǔ)“芳基”意味著包括芳基和“取代的芳基”，其指的是其中的一個(gè)以上的氫原子由一個(gè)以上的取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、?；?、脒基、氨基磺酸酯基、烷氧基、芳氧基、氰基、胍基、烷基胍基、二烷基胍基、鹵素、胼基、羥基、硝基、雜環(huán)基、-0C(0)-R11、-N(R102、-C(0)OR11、-C(0)N(R11)2、-N(R11)C(0)OR11、-N(R11)C(0)R11、_N(R11)S(0)tR"(其中t是1或2)、-S(0)t0Rn(其中t是1或2)、-S(0)pR"(其中p是0、1或2)和-S(0)tN(R")2(其中t是1或2)，其中各個(gè)R11獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基?！胺蓟榛笔侵竿榛械囊粋€(gè)以上的氫原子由一個(gè)以上的芳基取代的烷基，如本文所定義。在不同的實(shí)施方式中，芳基烷基包含715個(gè)碳，可以由(7_15芳基烷基表示。在一些實(shí)施方式中，芳基烷基是其中Ci_4烷基取代有一個(gè)芳基或兩個(gè)芳基的芳基Ci_4烷基，后者也稱為“雙芳基烷基”或“二芳基烷基”。芳基(V4烷基的實(shí)例包括但不限于芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、芳基丁基、二芳基甲基、二芳基乙基、二芳基丙基、二芳基丁基。示例性芳基烷基包括但不限于芐基、萘基甲基、二苯基甲基、3，3-二苯基丙基等。在本說明書中除非另作具體說明，術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”意味著包括芳基烷基和“取代的芳基烷基”，其中芳基烷基的烷基部分和/或芳基部分可如同本文針對(duì)烷基和芳基所述而被取代?！碍h(huán)烷基烷基”是指其中烷基的一個(gè)以上的氫原子有一個(gè)以上的c基團(tuán)取代的烷基，如本文所定義。在一些實(shí)施方式中，環(huán)烷基烷基是環(huán)烷基Ci_2烷基，如環(huán)烷基甲基、環(huán)烷基乙基等。示例性環(huán)烷基烷基包括但不限于環(huán)己基烷基(如環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基)和環(huán)戊基烷基(如環(huán)戊基甲基和環(huán)戊基乙基)等。在本說明書中除非另作具體說明，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”意味著包括環(huán)烷基烷基和“取代的環(huán)烷基烷基”，其中環(huán)烷基烷基的烷基部分和/或環(huán)烷基部分可如同本文針對(duì)烷基和環(huán)烷基所述而被取代?！疤腔笔侵赣蓡翁?如葡萄糖)、二糖、低聚糖(包含三至十個(gè)單糖)或多聚糖(包含超過十個(gè)單糖)的環(huán)狀形式移除半縮醛羥基得到的基團(tuán)。“鹵”或“鹵素”指的是氟、氯、溴或碘基團(tuán)?！胞u代烷基”指的是如本文所述的取代有一個(gè)以上如此處所述的鹵素基團(tuán)的烷基。示例性鹵代烷基包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2_三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。取代有一個(gè)以上氟的烷基也稱為“全氟烷基”，例如，“全氟CV4烷基”。鹵代烷基的烷基部分可任選地如同本文針對(duì)烷基的限定而被取代?！半s環(huán)基”是指穩(wěn)定的雜環(huán)基團(tuán)，其包含二至十一個(gè)碳原子和一至三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基包含一或兩個(gè)雜原子。在本說明書中除非另作具體說明，雜環(huán)基可以是單環(huán)體系，也可以是雙環(huán)體系，可包括稠環(huán)體系或橋連環(huán)體系。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基可以是5元、6元或7元單環(huán)。在其他實(shí)施方式中，雜環(huán)基可以是8元、9元、10元、11元或12元稠合雙環(huán)。雜環(huán)基中的雜原子可以選擇性地氧化。如果存在一個(gè)以上的氮原子，則其可以選擇性地季銨化。雜環(huán)基可以是非芳香性的，或者是芳香性的(即，雜環(huán)基中的至少一個(gè)環(huán)具有根據(jù)HUckel理論的離域的(4η+2)π-電子體系)。雜環(huán)基可以通過環(huán)的任何原子與分子的其余部分連接。非芳香性雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于二氧雜環(huán)戊基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基(piperidinyl)(也稱為“哌啶基(piperidyl)“)、哌嗪基、4-哌啶基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、批唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氫吡喃基、硫代嗎啉基和硫雜嗎啉基。芳香性雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][l，4]二氮雜環(huán)庚烯基、苯并[b][l，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3，2_d]嘧啶基、苯并三唑基、咔唑基、色酮、噌啉基、環(huán)戊[d]嘧啶基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、噴唑基、噴哚基、噴唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5，8_亞甲基-5，6，7，8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1，6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮雜環(huán)庚烯基、噁唑基、環(huán)氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，IOa-八氫苯并[h]喹唑啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基(pyridinyl)(也稱為吡啶基(pyridyl))、吡啶并[3，2_d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫咔唑基、5，6，7，8_四氫喹唑啉基、噻唑基、噻重氮基、三唑基、四唑基、三嗪-2-基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。在本說明書中除非另作具體說明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”意味著包括雜環(huán)基和“取代的雜環(huán)基”，后者是指由一個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、?；?、氧代(例如吡啶酮基、吡咯烷酮基)、芳基、芳基烷基、酰氧基烷基、脒基、烷氧基、氰基、胍基、烷基胍基、二烷基胍基、商素、胼基、羥基、硝基、-OC(0)-R11、-N(R102、-C(0)OR1\-C(O)N(R11)2^-N(R11)C(0)OR11,-N(R11)C(0)R11、-N(Rn)S(0)tR"(其中t是1或2)、-S(0)t0Rn(其中t是1或2)、-S(0)PR"(其中ρ是0、1或)和-S(O)tN(R11)2(其中t是1或2)，其中各個(gè)R11獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。“雜環(huán)基烷基”是指烷基的一個(gè)以上的氫原子由一個(gè)以上的如本文所定義的雜環(huán)基取代的烷基。如果雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基，雜環(huán)基可在氮原子處與烷基連接。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基的烷基部分包含14個(gè)碳原子，可由雜環(huán)基Cy烷基表示。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于嗎啉基烷基如嗎啉基甲基、哌啶基烷基如哌啶基甲基、咪唑啉基烷基如咪唑啉基甲基，等等。雜環(huán)基部分具有芳香性的雜環(huán)基烷基的其他實(shí)例包括但不限于吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、喹啉基丙基、喹啉基丁基、R引唑基甲基、R引唑基乙基、R引唑基丙基、R引唑基丁基、苯并吡唑基甲基、苯并吡唑基乙基、苯并吡唑基丙基、苯并吡唑基丁基、異喹啉基甲基、異喹啉基乙基、異喹啉基丙基、異喹啉基丁基、苯并三唑基甲基、苯并三唑基乙基、苯并三唑基丙基、苯并三唑基丁基等。在本說明書中除非另作具體說明，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”意味著包括雜環(huán)基烷基和“取代的雜環(huán)基烷基”，其中雜環(huán)基烷基的烷基部分和/或雜環(huán)基部分可如同本文針對(duì)烷基和雜環(huán)基所述而被取代。化合物或其可藥用鹽可包含一個(gè)以上的非對(duì)稱中心，因而可產(chǎn)生對(duì)映體、非對(duì)映體和其他的立體異構(gòu)型，并且可以按照絕對(duì)立體化學(xué)對(duì)于氨基酸限定為(R)-或(S)-，或者限定為(D)-或(L)-。本文描述的化合物包含烯式雙鍵或其他的幾何不對(duì)稱中心時(shí)，則除非另作說明，指的是化合物同時(shí)包含E和Z同分異構(gòu)體(例如順式或反式)。同樣，所有可能的異構(gòu)體，及其外消旋形式和可選的純態(tài)形式，以及所有的互變異構(gòu)形式也意圖包含在內(nèi)。本文使用的“氨基酸”包括天然存在的α-氨基酸和/或非天然的氨基酸，如β-氨基酸和高氨基酸。氨基酸的實(shí)例包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天門冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨酸(demosine)、異鎖鏈賴氨酸(isodemosine)、Y"羧基谷氨酸酯、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸(statine),1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、青霉胺、鳥氨酸、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、甲基_丙氨酸、對(duì)苯甲?；交彼帷⒈交拾彼?、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜、叔丁基甘氨酸、3，5-二溴酪氨酸和3，5-二碘酪氨酸?！鞍被釟埢被颉鞍被醾?cè)鏈部分”是指當(dāng)氨基酸與分子縮合時(shí)失去水分子(或醇)之后的氨基酸殘留的部分。通常，氨基酸通過形成肽鍵與包括式(I)至(IV)的任一式的化合物的分子縮合。在一些實(shí)施方式中，氨基酸的氨基官能團(tuán)可以與分子的羧酸基團(tuán)或其反應(yīng)性等效物(例如羧酸酐)縮合。在其他的實(shí)施方式中，氨基酸的羧酸官能團(tuán)可以與分子的胺基團(tuán)縮合。通常，形成肽鍵的時(shí)候失去水的分子。“氨基酸殘基”或“氨基酸側(cè)鏈部分”的實(shí)例包括但不限于下列物質(zhì)的殘基丙氨酸、精氨酸、天門冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨酸、異鎖鏈賴氨酸、Y-羧基谷氨酸酯、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1，2，3，4_四氫異喹啉-3-羧酸、青霉胺、鳥氨酸、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、Y-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、甲基-丙氨酸、對(duì)苯甲?；交彼?、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜(methioninesulfone)、叔丁基甘氨酸、3，5-二溴酪氨酸、3，5-二碘化酪氨酸、糖基化蘇氨酸、糖基化絲氨酸和糖基化天門冬酰胺?！鞍被醾?cè)鏈的衍生物”是指如表1中所描述的任一種氨基酸側(cè)鏈部分的衍生物。在一些實(shí)施方式中，氨基酸側(cè)鏈的衍生物是烷基、?；⑼檠趸?、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，如本文所定義。表1氨基酸側(cè)鏈部分_氛基酸_-H甘氨酸-CH3丙氨酸-CH(CH3)2纈氨酸-CH2CH(CH3)2亮氨酸-CH(CH3)CH2CH3異亮氨酸-(CH2)4NHa+賴氨酸-(CH2)3NHC(NH2)NH2+精氨酸^CH2_組氨酸-CH2COO"天門冬象酸-CH2CH2COO-谷氨酸-CH2CONH2天門冬酰胺-CH2CH2CONH2谷氨酰胺^苯丙氨酸—，2敘酪氨酸H色氨酸-CH2SH半胱氨酸-CH2CH2SCH3蛋氨酸-CH2OH絲氨酸-CH(OH)CH3蘇氨酸HN-^^脯氨酸°H羥基脯氨酸“立體異構(gòu)體”指的是由相同的鍵連接的相同的原子構(gòu)成的化合物，但是這些化合物具有不同的不可互換的三維結(jié)構(gòu)。因此構(gòu)想各種立體異構(gòu)體及其混合物，并包括“對(duì)映異構(gòu)體”，指的是分子彼此為非重疊性的鏡像的兩個(gè)立體異構(gòu)體?！盎プ儺悩?gòu)體”指的是質(zhì)子由分子的一個(gè)原子移至該分子的另一個(gè)原子。“前體藥物”意指可以在生理?xiàng)l件下或者通過溶劑分解作用而轉(zhuǎn)化為本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，術(shù)語(yǔ)“前體藥物”指的是可藥用的生物活性化合物的前體。前體藥物在施用于受試對(duì)象時(shí)可以是沒有活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性化合物，例如通過水解進(jìn)行。前體藥物化合物在哺乳動(dòng)物有機(jī)體中常常提供溶解性、組織相容性或延遲釋放等優(yōu),點(diǎn)(參見Bundgard，H.，DesignofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)。在Higuchi,Τ.,等，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries，Vol.14禾口BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供了對(duì)于前體藥物的討論，兩篇文獻(xiàn)均以引用的方式完全引入本文中。術(shù)語(yǔ)“前體藥物”還意指任何共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)該前體藥物施用于哺乳動(dòng)物受試對(duì)象時(shí)其在體內(nèi)釋放活性化合物。此處所描述的活性化合物的前體藥物可通過修飾活性化合物中存在的官能團(tuán)而制備，由此或者以常規(guī)操作或者在體內(nèi)使修飾物斷裂為母體活性化合物。前體藥物包括這樣的化合物其中羥基、氨基或巰基分別與任何當(dāng)活性化合物的前體藥物施用于哺乳動(dòng)物受試對(duì)象時(shí)斷裂而形成游離羥基、游離氨基或游離巰基的基團(tuán)連接。前體藥物的實(shí)例包括但不限于活性化合物中的醇官能團(tuán)或胺官能團(tuán)的乙酸酯、琥珀酸酯、磷酸酯、半琥珀酸酯、蘋果酸酯、半蘋果酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯的衍生物等。前體藥物的其他實(shí)例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能團(tuán)的氨基酸衍生物等。本發(fā)明涉及模擬了生物性肽和蛋白的回折域的二級(jí)結(jié)構(gòu)的構(gòu)象受限的化合物(此處也稱為“回折模擬物”)，還涉及與之相關(guān)的化學(xué)庫(kù)。本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)可用于生物活性劑，包括(但不限于)用作診斷劑、預(yù)防劑和/或治療劑。本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)庫(kù)可用于識(shí)別具有該用途的生物活性劑。在本發(fā)明的實(shí)踐中，這些庫(kù)可包括數(shù)十至數(shù)百至數(shù)千(或更多)的各種回折結(jié)構(gòu)(此處也稱為“成員”)。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，公開了具有下式(I)的回折模擬物結(jié)構(gòu)WR1NNVnY4Q0r^(I)其中E是-ZR3-或-(C=0)-，其中Z是CH或N是-(C=0)NH_、_(C=0)0_、_(C=0)S-,-S(O)2-或鍵；禮、12、13、14和R5中的每一個(gè)為相同或不同，并獨(dú)立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物?；卣勰M化合物可作為分離的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物存在，或者作為其可藥用鹽存在在一些實(shí)施方式中，式(I)化合物的R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基。在一些實(shí)施方式中，式(I)化合物的R1可以是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自Ci_7烷基、羧基烷基、CV2烷基-雜環(huán)基羰基烷基和氨基羰基的取代基。在前述段落中描述的化合物的一些實(shí)施方式中，C1^7烷基是甲基。在一些實(shí)施方式中，式⑴化合物的‘禮和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)CV12烷基或取代的Ch2烷基，所述取代的CH2烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、CV6烷氧基、氨基、胍基、Ch烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、CH烷基脒基、二Ci_4烷基脒基、C1^5烷基氨基、二CV5烷基氨基和羥基的取代基；C2_12烯基或取代的C2_12烯基，所述取代的C2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、二Cp5烷基氨基和羥基的取代基；C6_12芳基或取代的C6_12芳基，所述取代的C6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二Ci_4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、·~-C1-4焼基脈基、C1-5焼基氨基、二Ci_5烷基氨基和羥基的取代基；CV6烷氧基；具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的C6_13雜環(huán)基烷基，或者具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6_13雜環(huán)基烷基，所述取代的c6_13雜環(huán)基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、CV6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和c7_13芳基烷基或取代的c7_13芳基烷基，所述取代的c7_13芳基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟CV6烷基、Ch6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；而且R3選自下列基團(tuán)氫；CV12烷基或取代的Ch2烷基，所述取代的Ci_12烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、CV6烷氧基、氨基、胍基、Ch烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、CH烷基脒基、二Ci_4烷基脒基、C1^5烷基氨基、二CV5烷基氨基和羥基；C2_12烯基或取代的C2_12烯基，所述取代的C2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、二Ci_5烷基氨基和羥基的取代基；C6_12芳基或取代的C6_12芳基，所述取代的C6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二Ci_4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、·~-C1-4焼基脈基、C1-5焼基氨基、二Ci_5烷基氨基和羥基的取代基；CV6烷氧基；具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的C6_13雜環(huán)基烷基，或者具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6_13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6_13雜環(huán)基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、CV6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和C7_13芳基烷基或取代的C7_13芳基烷基，所述取代的C7_13芳基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV6烷基、Cp6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基。在一些實(shí)施方式中，式(I)化合物的&、14和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氨基C2_5烷基；胍基C2_5烷基；C1^4烷基胍基c2_5烷基；二Ci_4烷基胍基-c2_5烷基；脈基C2_5燒基；CV4燒基脈基C2_5燒基；_.Ch燒基脈基C2_5燒基；C^3燒氧基；Ch2燒基；C6_12芳基；C6_12芳基燒基；C2_12烯基；苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Ci_4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；萘基或取代的萘基，所述取代的萘基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Ci_4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；芐基或取代的芐基，所述取代的芐基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、C1^4二烷基氨基、鹵素、全氟Ci_4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；二苯基甲基或取代的二苯基甲基，所述取代的二苯基甲基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟Ci_4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟Ci_4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；吡啶基Cy烷基或取代的吡啶基CV4烷基，所述具有取代基吡啶基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟Ci_4烷基、C1^4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；嘧啶基Cy烷基或取代的嘧啶基CV4烷基，所述取代的嘧啶基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、(V4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；三嗪-2-基Ch烷基或取代的三嗪-2-基Cy烷基，所述取代的三嗪-2-基C^4烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟Cy烷基、CV4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；咪唑基Cy烷基或取代的咪唑基CV4烷基，所述取代的咪唑基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、(V4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；N-脒基哌嗪基-N-Cch4烷基、N-脒基哌啶基CV4烷基；和4-氨基環(huán)己基CQ_2烷基；而且R3選自下列基團(tuán)氫、氨基C2_5烷基、胍基C2_5烷基、Ch烷基胍基C2_5烷基、二Ci_4烷基胍基-c2_5烷基、脈基C2_5焼基、Ch焼基脈基C2—5焼基、·_-C1-4焼基脈基C2_5焼基、C^3焼氧基；Ch2焼基；C6—12芳基；C6—12芳基焼基；C2—12烯基；苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Ci_4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；萘基或取代的萘基，所述取代的萘基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Ci_4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；芐基或取代的芐基，所述取代的芐基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、C1^4二烷基氨基、鹵素、全氟Ci_4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；二苯基甲基或取代的二苯基甲基，所述取代的二苯基甲基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟Ci_4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟Ci_4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；吡啶基Cy烷基或取代的吡啶基CV4烷基，所述具有取代基吡啶基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟Ci_4烷基、C1^4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；嘧啶基Cy烷基或取代的嘧啶基CV4烷基，所述取代的嘧啶基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、(V4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；三嗪-2-基CV4烷基或取代的三嗪-2-基Ch烷基，所述取代的三嗪_2_基C1^烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟Cy烷基、CV4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；咪唑基Cy烷基或取代的咪唑基CV4烷基，所述取代的咪唑基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、(V4二烷基氨基、鹵素、全氟(V4烷基、(V4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；N-脒基哌嗪基-N-Cch4烷基、N-脒基哌啶基C^4烷基；和4-氨基環(huán)己基CQ_2烷基。在一些實(shí)施方式中，式(I)化合物的R1可以是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自甲基、羧基甲基、嗎啉基羰基甲基、甲基哌嗪基-羰基甲基、C1^7烷基氨基羰基甲基、C1^4二烷基氨基羰基甲基、甲氧基乙基氨基羰基乙基、氨基羰基甲基和吡啶基甲基-氨基羰基甲基的取代基，但并不限于此。R1的具體實(shí)例包括1-甲基-IH-苯并三唑基、2-甲基-2H-苯并三唑基、1-乙氧基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-羥基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-嗎啉基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、I-N-甲基哌嗪基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基和1-吡啶基甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基。在一些實(shí)施方式中，式(I)化合物的&、14和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)CV12烷基或取代的Ch2烷基，所述取代的CH2烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自?；Ⅳ然?、烷硫基和苯基磺酰基的取代基；C2_12烯基或取代的C2_12烯基，所述取代的C2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自?；Ⅳ然?、烷硫基和苯基磺?；娜〈蝗〈邪被撬狨セ娜〈腃6_12芳基；芳基Cy烷基或取代的芳基CV4烷基，所述取代的芳基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、C3_6環(huán)烷基、鹵素、全氟Cy烷基、C1^6烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、羥基、C1^6烷氧基Ch6?；徇鵆h6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、雜環(huán)基、?；?、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺?；?、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺?；?、嗎啉基CV3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基；雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、(V4二烷基氨基、鹵素、全氟烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；雜環(huán)基Cy烷基或取代的雜環(huán)基CV4烷基，所述取代基的雜環(huán)基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、Cy二烷基氨基、C3_6環(huán)烷基、鹵素、全氟Cy烷基、CV6烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羥基、C1^6烷氧基Cp6?；?、嗎啉基(V6烷基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、酰基、苯基磺酰基、環(huán)烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和Ci_4烷基甲酰胺基的取代基；環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，所述取代的環(huán)烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、CH烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基，所述取代的環(huán)烷基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cp4烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟Cy烷基、CV4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；而且R3選自下列基團(tuán)氫；CV12烷基或取代的Ch2烷基，所述取代的CH2烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自?；Ⅳ然?、烷硫基和苯基磺酰基的取代基；C2_12烯基或取代的C2_12烯基，所述取代的C2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自?；Ⅳ然?、烷硫基和苯基磺酰基的取代基；取代有氨基磺酸酯基的取代的C6_12芳基；芳基Cy烷基或取代的芳基CV4烷基，所述取代的芳基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、C3_6環(huán)烷基、鹵素、全氟Cy烷基、C1^6烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、羥基、C1^6烷氧基Cp6酰基、嗎啉基C^6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、雜環(huán)基、酰基、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺?；?、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺?；?、嗎啉基CV3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基；雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、(V4二烷基氨基、鹵素、全氟烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；雜環(huán)基Cy烷基或取代的雜環(huán)基CV4烷基，所述取代基的雜環(huán)基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、Cy二烷基氨基、C3_6環(huán)烷基、鹵素、全氟Cy烷基、CV6烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、羥基、C1^6烷氧基Cp6酰基、嗎啉基CV6烷基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、?；?、苯基磺?；?、環(huán)烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和Cy烷基甲酰胺基的取代基；環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，所述取代的環(huán)烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、Cp3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；和環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基，所述取代的環(huán)烷基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cp4烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟Cy烷基、CV4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。在前述段落中描述的化合物的一些實(shí)施方式中，芳基CV4烷基是芐基、二苯基甲基、萘基甲基或3，3-二苯基丙基；而且雜環(huán)基Cy烷基是苯并三唑基Cy烷基、苯并吡唑基(V4烷基、吲唑基CV4烷基、異喹啉基CV4烷基、苯并噻唑基Ci_4烷基、喹啉基Ci_4烷基、咪唑啉基Ci_4烷基、噻吩基CV4烷基、四氫呋喃基CV4烷基、吡啶基CV4烷基、苯并咪唑基CV4烷基或吲哚基Ci_4烷基。在E是CHR3的實(shí)施方式中，本發(fā)明的回折模擬化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中W是-(C=0)NH-、-(C=0)0-、_(C=0)S-、-S(0)2-或鍵；禮、R2、R3、R4禾口R5中的每一個(gè)為相同或不同，并獨(dú)立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物。在一些實(shí)施方式中，式(II)化合物的R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自C"烷基、羧基烷基、CV2烷基-雜環(huán)基羰基烷基和氨基羰基的取代基；R2,R4和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)CV12烷基或取代的Ch2烷基，所述取代的CH2烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、CV6烷氧基、氨基、胍基、Ch烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、CH烷基脒基、二Ci_4烷基脒基、C1^5烷基氨基、二CV5烷基氨基和羥基的取代基；C2_12烯基或取代的C2_12烯基，所述取代的C2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、二Ci_5烷基氨基和羥基的取代基；C6_12芳基或取代的C6_12芳基，所述取代的C6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二Ci_4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、·~-C1-4焼基脈基、C1-5焼基氨基、二Ci_5烷基氨基和羥基的取代基；CV6烷氧基；具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的C6_13雜環(huán)基烷基，或者具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6_13雜環(huán)基烷基，所述取代的c6_13雜環(huán)基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、CV6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和C7_13芳基烷基或取代的C7_13芳基烷基，所述取代的C7_13芳基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV6烷基、Cp6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、羥基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基和二乙基_膦?；?乙酰胺基的取代基；而且R3選自下列基團(tuán)氫；CV12烷基或取代的Ch2烷基，所述取代的CH2烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、CV6烷氧基、氨基、胍基、Ch烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、CH烷基脒基、二Ci_4烷基脒基、C1^5烷基氨基、二CV5烷基氨基和羥基的取代基；C2_12烯基或取代的C2_12烯基，所述取代的C2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、二Ci_5烷基氨基和羥基的取代基；C6_12芳基或取代的C6_12芳基，所述取代的C6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二Ci_4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、·~-C1-4焼基脈基、C1-5焼基氨基、二Ci_5烷基氨基和羥基的取代基；CV6烷氧基；具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的C6_13雜環(huán)基烷基，或者具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6_13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6_13雜環(huán)基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、CV6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和C7_13芳基烷基或取代的C7_13芳基烷基，所述取代的C7_13芳基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV6烷基、Cp6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。在前述段落中描述的化合物的一些實(shí)施方式中，式(II)化合物的R1可以是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自甲基、羧基甲基、嗎啉基羰基甲基、甲基哌嗪基-羰基甲基、(V7烷基氨基羰基甲基、C1^4二烷基氨基羰基甲基、甲氧基乙基氨基羰基乙基、氨基羰基甲基和吡啶基甲基-氨基羰基甲基的取代基，R1的具體實(shí)例包括但不限于1-甲基-IH-苯并三唑基、2-甲基-2H-苯并三唑基、1-乙氧基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-羥基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-嗎啉基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、I-N-甲基哌嗪基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基和1-吡啶基甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基。在前述段落中描述的化合物的一些實(shí)施方式中，R2和R5獨(dú)立地為Cp12烷基、C6_12芳基、C7_12芳基烷基、CV11雜環(huán)基烷基、羥基芐基或具有選自磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)_氨基甲酸酯基和二乙基_膦?；鵢乙酰胺基的取代基的取代的芐基；R3是氫或Cp12烷基；和R4是Ch2烷基、C7_12芳基烷基或C2_12烯基。這些化合物可通過利用適宜的起始組成分子(以下稱為“組成片段”)制備。簡(jiǎn)而言之，在合成具有式(I)的回折模擬物結(jié)構(gòu)時(shí)，式(I)的回折模擬物結(jié)構(gòu)可如下制備或者在溶液中逐步進(jìn)行或者通過固相肽合成中常用的固相合成進(jìn)行從而依序偶聯(lián)各個(gè)組成片段，然后進(jìn)行環(huán)化以得到本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)。另外一種方式，第一和第二組成片段偶聯(lián)以形成組合的第一-第二中間物，必要時(shí)，第三和/或第四組成片段偶聯(lián)以形成組合物的第三-第四中間物(或者，如果市售可得則可以使用單一的第三中間物)，組合的第一-第二中間物和第三-第四中間物(或第三中間物)然后進(jìn)行偶聯(lián)以提供第一-第二-第三-第四中間物(或第一-第二-第三中間物)，其環(huán)化以得到本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)。用于制備本發(fā)明的化合物的具體組成片段及其組合描述在圖1中。例如，“第一組成片段”具有下式SlRiTH(S1)RO其中R1如上所限定，R是適用于肽合成的保護(hù)基，其中該保護(hù)基可連接聚合性支持物以能夠進(jìn)行固液合成。合適的R基團(tuán)包括烷基，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，R是甲基。圖1中，R基團(tuán)中的一個(gè)是聚合性(固體)支持物，圖中以“Pol”表示。通過H2N-C-R1與CH(OR)2-CHO的還原性氨化反應(yīng)，或者通過H2N-C-R1與CH(OR)2-CH2-LG(其中LG是指離去基團(tuán)，例如，鹵素(Hal)基團(tuán))的取代反應(yīng)易于合成該第一組成片段?！暗诙M成片段”可具有下式S2￥t'(S2)R2其中P是適用于肽合成的氨基保護(hù)基，L1是羥基或羧基活化基,R2如上所限定。優(yōu)選的保護(hù)基包括叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁氧基羰基(BOC)、甲氧基羰基(MOC)、9H-芴基甲氧基羰基(FMOC)和烷氧基羰基(Alloc)。N-保護(hù)的氨基酸市售可得；例如，F(xiàn)MOC氨基酸可由各種來源獲得。為了使第二組成片段與第一組成片段發(fā)生反應(yīng)，L1是羧基活化基，通過本領(lǐng)域中公知的用于活化羧基的方法易于使羧基轉(zhuǎn)化為活化的羧基。適宜的活化的羧酸基團(tuán)包括酸性鹵化物，其中L1是氯化物或溴化物等鹵化物；酸酐，其中L1是乙?；弱；?；反應(yīng)性酯，例如N-羥基琥珀酰亞胺酯和五氟苯基酯等；以及其他的活性中間物，例如使用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等碳化二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)中形成的活性中間物等。因此，市售可得的N-保護(hù)氨基酸可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的手段轉(zhuǎn)化為羧酸活化型。在氨基酸的疊氮基衍生物用作第二組成片段的情況中，這樣的化合物可由相應(yīng)的氨基酸通過Zaloom等公開的反應(yīng)制取(J.Org.Chem.46:5173_76，1981)。本發(fā)明的“第三組成片段”可具有下式S3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中禮丄和L1如上所限定。適宜的第三組成片段可由各種來源商購(gòu)獲得，或者通過有機(jī)化學(xué)中公知的方法制備。圖1描述了式⑴化合物的制備。因此，如上所述，式(I)的回折模擬化合物可如下合成使第一組成片段與第二組成片段反應(yīng)以得到組合的第一-第二中間物，然后使組合的第一-第二中間物與第三組成片段繼續(xù)反應(yīng)以提供組合的第一-第二-第三_第四中間物，隨后環(huán)化該中間物以得到回折模擬物結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的代表性組成片段的合成描述在制備例中。式(I)和(II)的回折模擬物結(jié)構(gòu)可由與以上公開的模塊化構(gòu)件合成類似的技術(shù)制得，不過對(duì)于各組成片段要進(jìn)行適宜的修飾。本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)可用作生物活性劑，例如診斷劑、預(yù)防劑和治療劑。例如，本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)可用于調(diào)制溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)涉及肽的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子，采用的方法包括對(duì)動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物。此外，本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)還可有效地抑制溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的肽與PTB的結(jié)合；調(diào)制溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的G蛋白偶連受體(GPCR)和離子通道；調(diào)制溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)的細(xì)胞因子。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物，尤其是式(III)化合物可有效地抑制或治療Wnt信號(hào)通道調(diào)制的失調(diào)，例如癌癥。H丫RlNY^nJXa(III)式(III)如上所示，其中禮、禮和16中的每一個(gè)為相同或不同，并獨(dú)立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈的衍生物，X2可以為氫、羥基或鹵素，X2和X3可以獨(dú)立地為氫、羥基或任何能夠使得化合物為前體藥物的基團(tuán)，如磷酸酯基、羧酸酯基、氨基甲酸酯基和取代的胺。在式(III)化合物的一些實(shí)施方式中，R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自C"烷基、羧基烷基、CV2烷基-雜環(huán)基羰基烷基和氨基羰基的取代基；R6是C6_12芳基或取代的C6_12芳基，所述取代的C6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、CV6烷基和Ch6烷氧基的取代基；或者是c5_12雜環(huán)基或取代的c5_12雜環(huán)基，所述取代的c5_12雜環(huán)基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、Ch6烷基和Ch6烷氧基的取代基；R4是Cp6烷基、Cp6烷氧基、C2_6烯基或全氟Cp6烷基；X1是氫、羥基或鹵素；和X2和X3中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫、羥基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)_氨基甲酸酯基、二乙基_膦?；鵢乙酰胺基或鹵素。在前述段落中描述的化合物的一些實(shí)施方式中，R1選自苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自甲基、羧基甲基、嗎啉基羰基甲基、甲基哌嗪基-羰基甲基、C"烷基氨基羰基甲基、(V4二烷基氨基羰基甲基、甲氧基乙基氨基羰基乙基、氨基羰基甲基和吡啶基甲基-氨基羰基甲基的取代基，R1的具體實(shí)例包括但不限于1-甲基-IH-苯并三唑基、2-甲基-2H-苯并三唑基、1-乙氧基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-羥基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-嗎啉基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、I-N-甲基哌嗪基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基和1-吡啶基甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基；和R4是C^3烷基或烯丙基；和R6是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1^6烷基和CV6烷氧基的取代基；或者是吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1^6烷基和Ch6烷氧基的取代基。在本發(fā)明的另一方案中，公開了來自具有通式(I)的化合物的前體藥物。前體藥物通常增大具有通式(I)的化合物的水溶性，由此增大其生物利用度。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的前體藥物具有下列通式(IV)(III)-R7(IV)禮、R4JpXpX2和X3之一經(jīng)由Y與R7連接，其中在R1、R4或R6中Y是氧、硫或氮，或者在XpX2或X3中Y是氧，和R7是羥基烷基、糖基、磷酰氧基甲氧基羰基、取代的或未被取代的哌啶羰氧基、或其鹽；或Y-R7是氨基酸殘基、氨基酸殘基的組合、磷酸酯基、半蘋果酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基或其鹽；和當(dāng)不與R7連接時(shí)，禮、禮、16、XpXjPX3如式(III)中所限定。在本發(fā)明的另一方面中，公開了包括本發(fā)明的回折模擬物結(jié)構(gòu)的庫(kù)。一旦組裝，本發(fā)明的庫(kù)可進(jìn)行篩選以識(shí)別具有生物活性的各個(gè)成員。對(duì)庫(kù)進(jìn)行篩選以獲得生物活性成員可涉及，例如，評(píng)估庫(kù)的成員的結(jié)合活性或評(píng)估庫(kù)的成員對(duì)功能測(cè)定的影響。篩選通常通過使庫(kù)的成員(或庫(kù)的成員的亞類)與所關(guān)注的目標(biāo)，例如抗體、酶、受體或細(xì)胞株等接觸而完成。能夠與所關(guān)注的目標(biāo)進(jìn)行相互作用的庫(kù)的成員此處稱為“生物活性的庫(kù)的成員”或“生物活性的模擬物”。例如，生物活性的模擬物可以是能夠與抗體或受體結(jié)合的庫(kù)的成員，或者是能夠抑制酶的庫(kù)的成員，或者是能夠引出或拮抗例如與細(xì)胞株有關(guān)的功能反應(yīng)的庫(kù)的成員。換言之，本發(fā)明的庫(kù)的篩選確定了哪些庫(kù)的成員能夠與一種以上的所關(guān)注的生物目標(biāo)相互作用。此外，發(fā)生相互作用時(shí)，生物活性的模擬物可隨后由庫(kù)的成員識(shí)別。由庫(kù)識(shí)別出單一的(或有限個(gè))生物活性的模擬物能夠得到回折模擬物結(jié)構(gòu)，這些構(gòu)造體本身具有生物活性，因?yàn)榭捎米髟\斷劑、預(yù)防劑或治療劑，還可用于顯著推進(jìn)這些領(lǐng)域中的先導(dǎo)化合物的識(shí)別。本發(fā)明的庫(kù)的肽模擬物的合成可通過使用公知的肽合成技術(shù)，并結(jié)合本發(fā)明的第一、第二和第三組成片段而實(shí)現(xiàn)。更具體而言，任何氨基酸序列可加成至構(gòu)象受限的回折模擬物的N端和/或C端。為此，模擬物可通過公知技術(shù)在固體支持物(例如PAM樹脂)上合成(例如參見JohnΜ·Stewart禾口JanisD.Young,SolidPhasePeptideSynthesis,1984,PierceChemicalComp.，Rockford，111.)，或者通過醇附著在連接甲硅烷基的樹脂上合成(參見Randolph等，J.AmChem.Soc.117:5712_14，1995)。另外，溶液與固相合成技術(shù)的組合可用于合成本發(fā)明的肽模擬物。例如，固體支持物可用于合成線性肽序列直至構(gòu)象受限的回折物加成至該序列中。通過溶液合成技術(shù)預(yù)先合成的適宜的構(gòu)象受限的回折模擬物結(jié)構(gòu)隨后作為下一個(gè)“氨基酸”加入至固相合成(即，通式具有N端和C端的構(gòu)象受限的回折模擬物可用作下一個(gè)氨基酸加成至線性肽中)。構(gòu)象受限的回折模擬物結(jié)構(gòu)與序列結(jié)合時(shí)，隨后加入另外的氨基酸以完成肽與固體支持物的結(jié)合。另外一種方式，線性N端和C端保護(hù)肽序列可在固體支持物上合成，然后由支持物上移除，隨后在溶液中使用公知的溶液偶聯(lián)技術(shù)與構(gòu)象受限的回折模擬物結(jié)構(gòu)偶聯(lián)。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，公開了用于構(gòu)建庫(kù)的方法。傳統(tǒng)的組合化學(xué)技術(shù)(例如參見Gallop等，J.Med.Chem.37:1233_1251，1994)允許通過將試劑依序結(jié)合至基本的分子構(gòu)架而迅速地制備大量的化合物。組合技術(shù)已經(jīng)用于構(gòu)建來自天然存在的氨基酸的肽庫(kù)。例如，通過獲取20個(gè)適宜的保護(hù)的、不同的氨基酸的20個(gè)混合物并使其每一個(gè)與20個(gè)氨基酸之一進(jìn)行偶聯(lián)，能夠創(chuàng)建400個(gè)(即202)二肽的庫(kù)。重復(fù)該步驟七次則制取了包括約260億(即208)八肽的肽庫(kù)具體而言，本發(fā)明的庫(kù)的肽模擬物的合成可以使用公知的肽合成技術(shù)而完成，例如如下所示回折模擬物庫(kù)的一般路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>本發(fā)明的庫(kù)的肽模擬物的合成通過使用具有96孔板的FlexChemReactorBlock經(jīng)公知技術(shù)完成。在以上的方案中，“Pol”表示溴乙縮醛樹脂(AdvancedChemTech)，下面描述詳細(xì)的步驟。步驟1溴乙縮醛樹脂(37mg，0.98mmol/g)和R1-胺在DMSO(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbinsblock(FlexChem)中。反應(yīng)混合物使用旋轉(zhuǎn)爐[RobbinsScientific]于60°C搖動(dòng)12小時(shí)。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。步驟2在樹脂中加入市售可得的Fmoc-NH-CH(R2)-COOH(4當(dāng)量)、PyBob(4當(dāng)量)、H0At(4當(dāng)量)和DIEA(12當(dāng)量)在DMF中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u動(dòng)12小時(shí)后，樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。步驟3在反應(yīng)前通過DMF而溶漲的樹脂中加入25%的哌啶在DMF中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫?fù)u動(dòng)30分鐘。該脫保護(hù)步驟再次重復(fù)，樹脂用DMF、Me0H洗滌，然后用DCM洗滌。將胼酸(4當(dāng)量)、HOBt(4當(dāng)量)和DIC(4當(dāng)量)在DMF中的溶液加至樹脂中，反應(yīng)混合物于室溫?fù)u動(dòng)12小時(shí)。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。步驟4步驟3中得到的樹脂用甲酸(每孔1.2mL)于室溫處理18小時(shí)。過濾移除樹脂之后，濾出液在減壓條件下使用SpeedVac[SAVANT]進(jìn)行濃縮以得到為油狀物的產(chǎn)物。產(chǎn)物用50%水/乙腈稀釋，然后經(jīng)冷凍凍干。為生成這些塊庫(kù)(blocklibrary)，關(guān)鍵的中間物胼酸根據(jù)制備例1中描述的步驟合成。表2顯示了根據(jù)本發(fā)明制備的化合物，在制備例中給出了其代表性制備。表2回折模擬物庫(kù)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>下面是一些根據(jù)上述步驟制備的化合物的NMR數(shù)據(jù)2-烯丙基-6-(4-羥基芐基)-8-(2-甲基_2H_苯并三唑_5_基甲基)_4，7_二氧代-六氫-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>1HNMR(CDCl3)δ7.8497.819(d,J=8.8Hz，1H)，7.629(s，1H)，7.3767.209(m，5H)，7·0036.975(d,J=8.4Hz,2H),6.7126.670(t,J=6.OHz,1Η),6.6826.654(d,J=8.4Ηζ,2Η)，5.6985.589(td,J=17.OHz,J=10.3Hz,1H)，5.4385.389(dd，J=10.6Hz,J=4.OHz,1H)，5.3645.078(t,J=5.5Hz,1H)，5.1125.078(d,J=10.4Hz,1H),4.9874.927(d，J=18.OHz,1H),4.9194.869(d，J=14.8Hz,1H)，4.6824.633(d,J=14.8Hz,1H)，4.497(s,3H)，4.4384.270(qd,J=15.0Hz,J=6.1Hz，2H)，3.4793.261(m,7H)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-8-(3-甲基_3H_苯并三唑_5_基甲基)_4，7_二氧代-六氫-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>1HNMR(CDCl3)δ8.0067.978(d，J=8.4Hz，1H)，7·3947.221(m，7H)，6.9516.923(d,J=8.5Hz,2H)，6.7586.718(t，J=6.2Hz,1H)，6.6096.581(d,J=8.5Hz，2H)，5.6895.555(td，J=16.7Hz，J=6.4Hz，1H)，5.3865.294(m,2H)，5.1525.118(d，J=10.2Hz,1H)，5.0424.988(d，J=16.2Hz,1H)，4·802(s，3H)，4.4454.266(m,6H)，3.5313.315(m,8H)2-烯丙基-6-(4-羥基-芐基)-8-(1-甲基-IH-苯并三唑_5_基甲基)_4，7_二氧代-六氫-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-羧酸芐基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>1HNMR(CDCl3)δ7.736(s,1H),7.5297·500(d，J=8.7Hz，1H)，7·4047·211(m，6H)，7.0116.983(d,J=8.4Hz,2H),6.7486.720(d,J=8·4Ηζ，2Η)，6.6756.635(t，J=6.OHz,1Η)，5.6805.547(td,J=16.6Hz，J=6.2Hz,1H)，5.6805.547(m,2H)，5.3374.961(m,5H)，4.6074.558(d,J=14.8Hz,1H)，4.4284.245(m,2H)，4.295(s，3H)，3.5143.223(m,9H)通過各種技術(shù)和方法對(duì)本發(fā)明的庫(kù)進(jìn)行生物活性篩選。通常，篩選測(cè)試可如下進(jìn)行(1)使庫(kù)的模擬物與所關(guān)注的生物目標(biāo)如受體等接觸以使得庫(kù)的模擬物與目標(biāo)物結(jié)合，和(2)通過合適的檢驗(yàn)，例如Lam等公開的量熱分析檢測(cè)結(jié)合事件(Nature35482-84，1991)或Griminski等(Biotechnology12:1008_1011，1994)(兩篇文獻(xiàn)均以引用的方式引入本文中)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，庫(kù)的成員在溶液中，目標(biāo)物固定于固相中。另外一種方式，庫(kù)可以固定于固相中，并通過使其與溶液中的目標(biāo)物接觸而探測(cè)。通過TopFlash報(bào)告子測(cè)定針對(duì)Wnt信號(hào)的抑制活性。較低的IC50值表示較高的抑制活性。如果IC50為10μM以下，則該化合物歸類為具有活性。IC50為5μM10μM時(shí)，化合物可以作為候選藥物。如果IC50為ΙμΜ10μΜ，則認(rèn)為化合物很強(qiáng)，如果IC50為1μM以下，則化合物被視為極強(qiáng)。本發(fā)明的大多數(shù)化合物顯示的IC50為5μM以下，這表明它們具有很強(qiáng)的針對(duì)Wnt信號(hào)的抑制活性。下表3顯示選自本發(fā)明的庫(kù)的用于生物活性測(cè)試的化合物及其IC50值，通過實(shí)施例2中描述的報(bào)告基因檢測(cè)測(cè)定。表3經(jīng)選定的庫(kù)化合物的TopFlash報(bào)告子基因檢測(cè)測(cè)定的IC50(μΜ)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物具有較低的CYP3A4抑制活性(較高的IC50)。在實(shí)施例1中公開了CYP3A4抑制活性的測(cè)定結(jié)果的細(xì)節(jié)。較低的CYP3A4抑制活性表示本發(fā)明的化合物就有害反應(yīng)而言在藥學(xué)上是更有利的。下表4顯示選自本發(fā)明的庫(kù)的用于生物活性測(cè)試的化合物及其IC50值，通過實(shí)施例1中描述的P450CYP3A4抑制活性篩選而測(cè)定。表4經(jīng)選定的庫(kù)化合物的P450CYP3A4抑制活性篩選測(cè)定的IC50(μΜ)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療急性髓系白血病的方法，該方法包括對(duì)受試對(duì)象施用具有上式(I)的化合物。在一個(gè)方案中，本發(fā)明提供了化合物，所述化合物抑制β-連環(huán)素、ρ300和TCF與c-Myc蛋白連接而成的絡(luò)合物的形成，并抑制β-連環(huán)素、ρ300和TCF與survivin啟動(dòng)子連接而成的絡(luò)合物的形成。在另一個(gè)方案中，本發(fā)明提供化合物，特別是具有式(II)的化合物，其能夠控制c-Myc蛋白。根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物影響細(xì)胞增殖并抑制AML癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，如實(shí)施例3中所述。MV-4-11的GI50顯示出針對(duì)AML癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性，較低的GI50值意味著較高的抑制活性。如果GI50為10μM以下則化合物歸類為活性化合物。GI50為5μM10μM時(shí)，該化合物為候選藥物。如果GI50為1μM5μΜ，則認(rèn)為化合物很強(qiáng)，如果GI50為1μM以下，則化合物被視為極強(qiáng)。本發(fā)明的大多數(shù)化合物顯示的GI50為5μM以下，這表明它們具有很強(qiáng)的針對(duì)AML癌細(xì)胞的抑制活性。下表5顯示選自本發(fā)明的庫(kù)的用于生物活性測(cè)試的化合物及其GI50值，通過實(shí)施例3中描述的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制測(cè)試測(cè)定。表5選定的庫(kù)的化合物的關(guān)于AML癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性(GI50)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>下列非限制性實(shí)施例描述了本發(fā)明的化合物及其用途。制備例1(N-Fmoc-N'-R4-胼基)-乙酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(I)N-Fmoc-N'-甲基胼的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>2L兩頸圓底燒瓶裝配有玻璃塞和鈣管。加入R4-胼(20g，139mmol，其中R4是甲基)在THF(300mL)中的溶液然后加入DiBoc(33g，153mmol)在THF中的溶液。飽和的碳酸氫鈉水溶液(500mL)用滴液漏斗經(jīng)2小時(shí)逐滴加入，同時(shí)劇烈攪拌。6小時(shí)后，緩慢加入Fmoc-Cl(39g，153mmol)在THF中的溶液。得到的懸浮液在0°C攪拌6小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?EA，500mL)萃取，然后保留有機(jī)層。溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。無(wú)需純化進(jìn)行下一步驟。IL兩頸圓底燒瓶裝配有玻璃塞和鈣管。加入前一步驟的產(chǎn)物在Me0H(300mL)中的溶液，濃鹽酸(30mL，12N)經(jīng)由滴液漏斗緩慢加入，同時(shí)在冰水浴中進(jìn)行磁力攪拌，并攪拌一夜?；旌衔镉肊A(IOOOmL)萃取，保留有機(jī)相。溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。殘留物用正己烷和EA進(jìn)行重結(jié)晶純化，以得到N-Fmoc-N'-甲基胼(32.2g，83%)。1HNMR(DMS0-D6)δ7.907.88(d，J=6Hz，2H，)，δ7.737.70(d，J=9Hz，2H，)，7.447.31(m，4H)，4·524.50(d,J=6Ηζ，2Η)，4·314.26(t,J=6Hz,1H)，2.69(s,1H)。(2)(N-Fmoc-N'-R4-胼基)-乙酸叔丁基酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>IL兩頸圓底燒瓶裝配有玻璃塞和連接鈣管的回流冷凝器。加入N-Fmoc-N'_禮胼(20g,75mmol)在甲苯(300mL)中的溶液。緩慢加入溴代乙酸叔丁基酯(22g,lllmmol)在甲苯(50mL)中的溶液。緩慢加入Cs2CO3(49g，149mmol)。在劇烈攪拌下緩慢加入NaI(llg，74mmol)。反應(yīng)混合物在回流溫度攪拌1天。過濾產(chǎn)物混合物并用EA(500mL)萃取。溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。產(chǎn)物用己烷EA=21的溶液進(jìn)行色譜純化，以得到(N-Fmoc-N‘-甲基-胼基)_乙酸叔丁基酯(19.8g，70%)。1H-NMr(CDCI3-CI)δ7.787.75(d,J=9Hz，2H，)，δ7.617.59(d,J=6Hz,2H,)，7.437.26(m,4H)，4.424.40(d,J=6Ηζ，2Η)，4·23(b,1H)，3.57(s，2H)，2.78(s，3H)，1.50(s，9H)。(3)(N-Fmoc-N'-甲基-胼基)-乙酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>IL兩頸圓底燒瓶裝配有玻璃塞和連接鈣管的回流冷凝器。加入(N-Fmoc-N'-R4-胼基)-乙酸叔丁基酯(20g，52mmol)。在冰水浴中劇烈攪拌的條件下緩慢加入HCl(150mL，4M，二氧六環(huán)中的溶液)溶液。反應(yīng)混合物于RT攪拌1天，溶液在減壓下于40°C完全濃縮。加入飽和的NaHCO3水溶液(IOOmL)，水層用二乙基醚(IOOmL)洗滌。在O0C(pH2-3)時(shí)緩慢滴加濃HC1。萃取混合物，保留有機(jī)層(500mL，MC)。溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。產(chǎn)物用正己烷和乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶純化，以得到(N-Fmoc-N'-甲基-胼基)-乙酸(12g,72%)·1H-WR(DMSO-Cl6)δ12.38(s,1H)，8·56(b,1H)，7·897.86(d,J=9Hz,2H,)，7.707.67(d,J=9Hz,2H,)，7.437.29(m,4H)，4.294.27(d,J=6Hz,2H)，4.254.20(t,J=6Hz,1H)，3.47(s，2H)，2.56(s，3H)。制備例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>為制備標(biāo)題化合物，在以上說明書中描述的回折模擬物庫(kù)的一般路線已經(jīng)通過下列路線執(zhí)行<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>在以上方案中，“Pol”表示溴乙縮醛樹脂(AdvancedChemTech)，其詳細(xì)步驟描述如下。步驟1溴乙縮醛樹脂(37mg，0.98mmol/g)和(2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)六亞甲基四胺在DMS0(1.4mL)中的溶液放入具有96孔板的Robbinsblock(FlexChem)中。反應(yīng)混合物使用旋轉(zhuǎn)爐[RobbinsScientific]于60°C搖動(dòng)12小時(shí)。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。步驟2在樹脂中加入市售可得的Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(4當(dāng)量)、PyBob(4當(dāng)量)、HOAt(4當(dāng)量)和DIEA(12當(dāng)量)在DMF中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u動(dòng)12小時(shí)后，樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。步驟3在反應(yīng)前通過DMF而溶漲的樹脂中加入25%的哌啶在DMF中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫?fù)u動(dòng)30分鐘。該脫保護(hù)步驟再次重復(fù)，樹脂用DMF、甲醇洗滌，然后用DCM洗滌。將胼酸(4當(dāng)量)、HOBt(4當(dāng)量)和DIC(4當(dāng)量)在DMF中的溶液加至樹脂中，反應(yīng)混合物于室溫?fù)u動(dòng)12小時(shí)。樹脂用DMF、MeOH洗滌，然后用DCM洗滌。步驟4步驟3中得到的樹脂用甲酸(每孔1.2mL)于室溫處理18小時(shí)。過濾移除樹脂之后，濾出液在減壓條件下使用SpeedVac[SAVANT]進(jìn)行濃縮以得到為油狀物的產(chǎn)物。產(chǎn)物用50%水/乙腈稀釋，然后經(jīng)冷凍凍干。1HNMR(CDCl3)δ7.8497.819(d，J=8.8Hz，1H)，7.629(s，1H)，7.3767.209(m,5H)，7.0036.975(d,J=8.4Hz,2H)，6.7126.670(t,J=6.0Hz,1H)，6.6826.654(d,J=8.4Hz,2H)，5.6985.589(td,J=17.OHz,J=10.3Hz,1H)，5.4385.389(dd,J=10.6Hz,J=4.OHz，1H)，5.3645.078(t,J=5.5Hz,1H)，5·1125.078(d，J=10.4Hz,1H)，4·9874.927(d，J=18.OHz,1H)，4·9194.869(d,J=14.8Hz，1Η)，4.6824.633(d,J=14.8Hz，1Η)，4.497(s，3Η)，4.4384.270(qd,J=15.OHz,J=6.1Hz，2H)，3.4793.261(m,7H)制備例34-((2_烯丙基-l-(芐基氨基甲?；?-8-((2_甲基_2H_苯并[d][l，2，3]三唑-5-基)甲基)_4，7-二氧代-八氫-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪_6_基)甲基)苯基磷酸酯二鈉(3)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>向2-烯丙基-N-芐基-6-(4-羥基芐基)-8-((2-甲基-2H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)-4，7_二氧代-六氫-2H-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪_1(6Η)_羧酰胺(1)(1.O當(dāng)量)在THF(10mL/mmol)的溶液中于0°C加入POCl3(4.Oeq.)andTEA(3.Oeq.)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，緩慢加入飽和的NaHCO3水溶液，并攪拌1小時(shí)。所得混合物用EtOAc洗滌，然后水層用IN的HCl水溶液于0°C酸化，隨后用EtOAc萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。殘留物用EtOAc和正己烷結(jié)晶，以得到白色固體的中間化合物(2)。用0.IN的NaOH水溶液將固體調(diào)節(jié)至pH11.0，并凍干以獲得所需的化合物(3)(80%)0實(shí)施例1P450CYP3A4抑制活性篩選測(cè)試用化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>化合物A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>化合物B使用cDNA表達(dá)的人肝臟CYP3A4(supersome，BDGentest#456202)在96孔微滴定板中的200μL的體積中進(jìn)行測(cè)試。7-芐氧基-4-三氟甲基-香豆素(BFC)用作用于CYP3A4的底物。測(cè)試物和和底物BFC溶解在100%的乙腈中。溫育混合物中的乙腈的最終體積小于1%(體積/體積)。磷酸鉀緩沖液(PH7.4，最終濃度0.1Μ),MgCl2(最終濃度8.3mM)、EDTA(最終濃度1.67mM)、測(cè)試物原液、CYP3A4supersome和NADPH(最終濃度0.25mM)添加至各孔中。在37°C預(yù)溫育10分鐘之后加入底物(BFC，最終濃度30M)引發(fā)反應(yīng)。在37°C溫育10分鐘之后，通過加入75μL的乙腈0.5ΜTris-base=41(體積/體積)終止反應(yīng)。之后，使用熒光計(jì)測(cè)定熒光信號(hào)。使用409nm的激發(fā)波長(zhǎng)和530nm的發(fā)射波長(zhǎng)測(cè)定BFC代謝物，7-羥基-4-三氟甲基-香豆素。圖2顯示了測(cè)試用化合物的CYP3A4抑制測(cè)試的IC50。化合物A和B顯示出較弱的CYP3A4酶的抑制作用。表6化合物A和B針對(duì)CYP3A4活性的IC5tl值<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>實(shí)施例2測(cè)試關(guān)于SW480細(xì)胞的IC5tl的TopFlash報(bào)告基因生物檢驗(yàn)制備例2中制備用于該實(shí)施例的測(cè)試用化合物(化合物A)。SW480細(xì)胞用Superfect轉(zhuǎn)染試劑(Qiagen，301307)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。細(xì)胞在轉(zhuǎn)染前1天進(jìn)行短暫的胰蛋白酶化，然后布置在6孔板(5XIO5細(xì)胞/孔)上，以使細(xì)胞的50%80%在轉(zhuǎn)染當(dāng)天融合。在150μ1的無(wú)血清培養(yǎng)基中稀釋四微克(TopFlash)和一微克(pRL-null)的DNA，然后加入30μ1的Superfect轉(zhuǎn)染試劑。DNA-Superfect混合物于室溫溫育15分鐘，然后，在該絡(luò)合物中加入Iml的10%的FBSDMEM，再另外溫育3小時(shí)。絡(luò)合物形成時(shí)，再?zèng)]有抗生素的條件下細(xì)胞用PBS洗滌兩次。DNA-Superfect轉(zhuǎn)染試劑絡(luò)合物施用于細(xì)胞后在37°C、5%的CO2下溫育3小時(shí)。溫育后，添加具有10%FBS的恢復(fù)培養(yǎng)基以使最終體積為1.18ml。溫育3小時(shí)后，收獲細(xì)胞，并再次種于96孔板(3X104細(xì)胞/孔)中。在37°C、5%的0)2下溫育整夜后，細(xì)胞用化合物A處理24小時(shí)。最后，利用熒光素酶檢測(cè)(Promega，E1960)檢驗(yàn)活性。圖3描述了化合物A對(duì)于SW480細(xì)胞的IC5tl的測(cè)定結(jié)果。IC50為1.003士0.254μM0實(shí)施例3關(guān)于AML癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性(細(xì)胞生長(zhǎng)抑制測(cè)試)測(cè)試用化合物化合物A化合物C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)抑制測(cè)試以研究測(cè)試用化合物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制率。MV-4-11(人，急性髓系白血病細(xì)胞株)在Iscove修飾的Dulbecco培養(yǎng)基(IMDM)中培育，所述培養(yǎng)基包含10%胎牛血清(FBS)、Ix青霉素/鏈霉素(10，000單位/ml青霉素、10，000g/ml鏈霉素在0.85%NaCl中)。MV-4-11細(xì)胞以IMDM培養(yǎng)基收獲，并將5XIO4細(xì)胞/孔轉(zhuǎn)移至96孔培養(yǎng)板(Nunc，#167008)的各孔中。測(cè)試用化合物以系列稀釋進(jìn)行處理，并在各個(gè)濃度重復(fù)一次。對(duì)于系列稀釋，測(cè)試用化合物用相同體積的培養(yǎng)基在96孔測(cè)試塊(costar，#3956)上重復(fù)稀釋。稀釋后，各化合物添加至各孔中。在處理測(cè)試用化合物時(shí)通過在陰性對(duì)照板中加入IMDM培養(yǎng)基代替測(cè)試用化合物，也對(duì)背景吸收進(jìn)行測(cè)定。在包含5%的CO2的加濕培養(yǎng)箱中各板在37°C溫育3天(72小時(shí))。在最后一天，將20μL的CellTiter96AqueousOneSolution(Promega#G3581)加入各板的培養(yǎng)基中，然后在包含5%的CO2的加濕培養(yǎng)箱中各板在37°C溫育幾個(gè)小時(shí)。溫育后，使用EnVision(Perkinelmer，USA)在490nm測(cè)定各細(xì)胞的吸收率。利用Prism3.0程序計(jì)算GI50值。結(jié)果表明測(cè)試用化合物影響細(xì)胞增殖并抑制AML癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。圖4顯示了化合物A的抑制結(jié)果?；衔顰和化合物C的GI50分別為0.262μM和0.56μΜ。如上所述，本發(fā)明提供了回折模擬物的新型化合物，所述化合物能夠用作藥物化合物，尤其是針對(duì)AML癌細(xì)胞。已經(jīng)參考本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述。不過，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以對(duì)這些實(shí)施方式是進(jìn)行變化而不會(huì)背離本發(fā)明的原理和精神，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等同物所限定。權(quán)利要求一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，所述化合物為分離的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物或者為其可藥用鹽其中E是-ZR3-或-(C＝O)-，其中Z是CH或N；W是-(C＝O)NH-、-(C＝O)O-、-(C＝O)S-、-S(O)2-或鍵；R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基；和R2、R3、R4和R5中的每一個(gè)為相同或不同，并獨(dú)立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物。FPA00001099149900011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自(V7烷基、羧基烷基、C1^2烷基-雜環(huán)基羰基烷基和氨基羰基的取代基。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自甲基、羧基甲基、嗎啉基羰基甲基、甲基哌嗪基_羰基甲基、Cw烷基氨基羰基甲基、Cy二烷基氨基羰基甲基、甲氧基乙基氨基羰基乙基、氨基羰基甲基和吡啶基甲基-氨基羰基甲基的取代基。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2>R4和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1^12烷基或取代的Ci_12烷基，所述取代的CV12烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、CV6烷氧基、氨基、胍基、Cy烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、·~-。卜4焼基脒基、Ci_5烷基氨基、二CV5烷基氨基和羥基的取代基；c2_12烯基或取代的c2_12烯基，所述取代的c2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、一(V5烷基氨基和羥基的取代基；c6_12芳基或取代的c6_12芳基，所述取代的c6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、二Cp5烷基氨基和羥基的取代基；C1^6烷氧基；具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的C6_13雜環(huán)基烷基，或者具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6_13雜環(huán)基烷基，所述取代的C6_13雜環(huán)基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、Cp6烷基、CV6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和C7_13芳基烷基或取代的C7_13芳基烷基，所述取代的C7_13芳基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV6烷基、C1^6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；而且R3選自下列基團(tuán)氫；C1_12烷基或取代的Ci_12烷基，所述取代的CV12烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、CV6烷氧基、氨基、胍基、Cy烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、·~-。卜4焼基脒基、C1^5烷基氨基、二CV5烷基氨基和羥基；c2_12烯基或取代的c2_12烯基，所述取代的c2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、一(V5烷基氨基和羥基的取代基；c6_12芳基或取代的c6_12芳基，所述取代的c6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、二Cp5烷基氨基和羥基的取代基；C1^6烷氧基；具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的C6_13雜環(huán)基烷基，或者具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6_13雜環(huán)基烷基，所述C6_13雜環(huán)基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、CV6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和C7_13芳基烷基或取代的C7_13芳基烷基，所述取代的C7_13芳基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV6烷基、C1^6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2>R4和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氣基C2—5焼基；狐基C2—5焼基；Ch焼基狐基C2—5焼基；一Ch烷基胍基-c2_5烷基；脒基C2—5焼基；C^4焼基脈基C2_5焼基；._-。卜4焼基脈基C2_5焼基；C^3焼氧基；Cl—12焼基；Cg-12芳基；C6-12方基焼基；C2-i2烯基；苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Ch二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、CH烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；萘基或取代的萘基，所述取代的萘基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Ch二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、CH烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；芐基或取代的芐基，所述取代的芐基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；二苯基甲基或取代的二苯基甲基，所述取代的二苯基甲基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CH烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；吡啶基Ci_4烷基或取代的吡啶基CV4烷基，所述具有取代基吡啶基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、(V4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；嘧啶基Ci_4烷基或取代的嘧啶基CV4烷基，所述取代的嘧啶基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CH烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；三嗪-2-基Ch烷基或取代的三嗪-2-基CH烷基，所述取代的三嗪-2-基CH烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、C1^4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；咪唑基Cy烷基或取代的咪唑基CV4烷基，所述取代的咪唑基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；N-脒基哌嗪基-N-Cch4烷基、N-脒基哌啶基CV4烷基；和4-氨基環(huán)己基Cch2烷基；而且R3選自下列基團(tuán)Si、Mi基C2—5焼基、月瓜基C2—5焼基、C1-4焼基月瓜基C2—5焼基、·~.C1-4焼基月瓜基_c2-5焼基、11米基C2_5焼基、Ch焼基脈基C2—5焼基、·_-C1-4焼基脈基C2_5焼基、C^3焼氧基；Cl—12焼基；Cg-12芳基；C6-12方基焼基；C2-i2烯基；苯基或具有取代基苯基，所述取代的苯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；萘基或取代的萘基，所述取代的萘基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；芐基或取代的芐基，所述取代的芐基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；二苯基甲基或取代的二苯基甲基，所述取代的二苯基甲基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CH烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；吡啶基Cy烷基或取代的吡啶基CV4烷基，所述取代的吡啶基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；嘧啶基Cy烷基或取代的嘧啶基CV4烷基，所述取代的嘧啶基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；三嗪-2-基Ch烷基或取代的三嗪-2-基CH烷基，所述取代的三嗪-2-基CH烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、C1^4烷基、CV3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；咪唑基Cy烷基或取代的咪唑基CV4烷基，所述取代的咪唑基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；N-脒基哌嗪基-N-Cch4烷基、N-脒基哌啶基CV4烷基；和4-氨基環(huán)己基Cch2烷基。5.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自1-甲基-IH-苯并三唑基、2-甲基-2H-苯并三唑基、1-乙氧基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-羥基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-嗎啉基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、I-N-甲基哌嗪基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基和1-吡啶基甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2>R4和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)C1^12烷基或取代的Ci_12烷基，所述取代的CV12烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自?；?、羧基、烷硫基和苯基磺?；娜〈?；c2_12烯基或取代的c2_12烯基，所述取代的c2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自?；Ⅳ然?、烷硫基和苯基磺酰基的取代基；取代有氨基磺酸酯基的取代的C6_12芳基；芳基Ci_4烷基或取代的芳基CV4烷基，所述取代的芳基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、c3_6環(huán)烷基、鹵素、全氟Ci_4烷基、CV6烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；⒘u基、Ch6烷氧基Ch6酰基、嗎啉基CV6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、雜環(huán)基、?；?、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺?；徇鵆V3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基；雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CH烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；雜環(huán)基Ci_4烷基或取代的雜環(huán)基CV4烷基，所述取代基的雜環(huán)基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、CV4二烷基氨基、C3_6環(huán)烷基、鹵素、全氟CV4烷基、CV6烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羥基、Ch6烷氧基Ch6?；?、嗎啉基(V6烷基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、?；?、苯基磺酰基、環(huán)烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和(V4烷基甲酰胺基的取代基；環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，所述取代的環(huán)烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基，所述取代的環(huán)烷基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ci-4焼基孰基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟Ci-4焼基、CH焼基、C^3焼氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；而且R3選自下列基團(tuán)氫；C1^12烷基或取代的Ci_12烷基，所述取代的CV12烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自酰基、羧基、烷硫基和苯基磺酰基的取代基；c2_12烯基或取代的c2_12烯基，所述取代的c2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自?；?、羧基、烷硫基和苯基磺?；娜〈蝗〈邪被撬狨セ娜〈腃6_12芳基；芳基Ci_4烷基或取代的芳基CV4烷基，所述取代的芳基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、C1^4烷基氨基、CV4二烷基氨基、c3_6環(huán)烷基、鹵素、全氟Ci_4烷基、CV6烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基、羥基、Ch6烷氧基Ch6?；徇鵆V6烷基、芳基、芳氧基、(烷基)(芳基烷基)氨基、雜環(huán)基、?；?、氨基磺酸酯基、氨基羰基、烷基磺酸酯基、烷基磺酰基、烷硫基、芳硫基、苯基磺酸酯基、苯基磺?；?、嗎啉基CV3烷氧基、N-甲酰胺基和吡咯烷酮基的取代基；雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，所述取代的雜環(huán)基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ch烷基氨基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CH烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺酰基和羥基的取代基；雜環(huán)基Ci_4烷基或取代的雜環(huán)基CV4烷基，所述取代基的雜環(huán)基Cy烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、CV4二烷基氨基、C3_6環(huán)烷基、鹵素、全氟CV4烷基、CV6烷基、Ch烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；?、羥基、Ch6烷氧基Ch6酰基、嗎啉基(V6烷基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基、?；?、苯基磺酰基、環(huán)烷基烷基、酰氧基烷基、氨基羰基和(V4烷基甲酰胺基的取代基；環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，所述取代的環(huán)烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV4烷基、CV4烷基、C1^3烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基；和環(huán)烷基烷基或取代的環(huán)烷基烷基，所述取代的環(huán)烷基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Ci-4焼基孰基、CH二烷基氨基、鹵素、全氟Ci-4焼基、CH焼基、C^3焼氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中芳基CV4烷基是芐基、二苯基甲基、萘基甲基或3，3-二苯基丙基；而且雜環(huán)基Ch烷基是苯并三唑基CV4烷基、苯并吡唑基Cy烷基、吲唑基CV4烷基、異喹啉基CV4烷基、苯并噻唑基Cy烷基、喹啉基CV4烷基、咪唑啉基Cy烷基、噻吩基CV4烷基、四氫呋喃基Ci_4烷基、吡啶基Ci_4烷基、苯并咪唑基Ci_4烷基或吲哚基CV4烷基。9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中E是CHR3，所述化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中W是-(c=0)NH-、-(C=0)0-、-(C=0)S-、-S(O)2-或鍵；R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自(V7烷基、羧基烷基、C1^2烷基-雜環(huán)基羰基烷基和氨基羰基的取代基；R2>R4和R5獨(dú)立地選自下列基團(tuán)Cp12烷基或取代的Cp12烷基，所述取代的CV12烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、(V6烷氧基、氨基、胍基、烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、·~-。卜4焼基脒基、Ci_5烷基氨基、二CV5烷基氨基和羥基的取代基；c2_12烯基或取代的c2_12烯基，所述取代的c2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、一(V5烷基氨基和羥基的取代基；c6_12芳基或取代的c6_12芳基，所述取代的c6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、二Cp5烷基氨基和羥基的取代基；C1^6烷氧基；具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的C6_13雜環(huán)基烷基，或者具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6_13雜環(huán)基烷基，所述取代的雜環(huán)基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、CV6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和C7_13芳基烷基或取代的C7_13芳基烷基，所述取代的C7_13芳基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、CV4烷基氨基、Cy二烷基氨基、鹵素、全氟CV6烷基、Cp6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；⒘u基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯和二乙基-膦酰基-乙酰胺基的取代基；而且R3選自下列基團(tuán)氫；C1^12烷基或取代的Ci_12烷基，所述取代的CV12烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氰基、CV6烷氧基、氨基、胍基、Cy烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、·~-。卜4焼基脒基、Ci_5烷基氨基、二CV5烷基氨基和羥基的取代基；c2_12烯基或取代的c2_12烯基，所述取代的c2_12烯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、一(V5烷基氨基和羥基的取代基；c6_12芳基或取代的c6_12芳基，所述取代的c6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、氨基、胍基、C1^4烷基胍基、二CV4烷基胍基、脒基、Ci-4焼基脈基、一CH焼基脈基、C1-5焼基孰基、二Ci_5烷基氨基和羥基的取代基；C1^6烷氧基；具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的C6_13雜環(huán)基烷基，或者具有12個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的取代的C6_13雜環(huán)基烷基，所述C6_13雜環(huán)基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、CV6烷氧基、氰基和羥基的取代基；和C7_13芳基烷基或取代的C7_13芳基烷基，所述取代的C7_13芳基烷基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自氨基、脒基、胍基、胼基、Cy烷基氨基、CV4二烷基氨基、鹵素、全氟CV6烷基、C1^6烷氧基、硝基、羧基、氰基、磺?；土u基的取代基。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自甲基、羧基甲基、嗎啉基羰基甲基、甲基哌嗪基-羰基甲基、Cw烷基氨基羰基甲基、Ci_4二烷基氨基羰基甲基、甲氧基乙基氨基羰基乙基、氨基羰基甲基和吡啶基甲基-氨基羰基甲基的取代基。11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R1選自1-甲基-IH-苯并三唑基、2-甲基-2H-苯并三唑基、1-乙氧基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-羥基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-嗎啉基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、I-N-甲基哌嗪基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基和1-吡啶基甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基；R2和R5獨(dú)立地為Ch2烷基、C6_12芳基、C7_12芳基烷基、C6_n雜環(huán)基烷基、羥基芐基或具有選自磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)_氨基甲酸酯和二乙基-膦?；鵢乙酰胺基的取代基的取代的芐基；R3是氫或CV12烷基；和R‘是Ch2焼基、C7—12芳基烷基或c2_12烯基。12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(III)其中R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自(V7烷基、羧基烷基、C1^2烷基-雜環(huán)基羰基烷基和氨基羰基的取代基；R6是C6_12芳基或取代的C6_12芳基，所述取代的C6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、CV6烷基和CV6烷氧基的取代基；或者是c5_12雜環(huán)基或取代的c5_12雜環(huán)基，所述取代的C5_12雜環(huán)基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1^6烷基和CV6烷氧基的取代基；R4是CV6烷基、Cp6烷氧基、C2_6烯基或全氟CV6烷基；X1是氫、羥基或鹵素；和X2和X3中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫、羥基、磷酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基、(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸酯基、二乙基_膦酰基_乙酰胺基或鹵素。13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R1選自1-甲基-IH-苯并三唑基、2-甲基-2H-苯并三唑基、1-乙氧基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-羥基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-嗎啉基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、I-N-甲基哌嗪基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基和1-吡啶基甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基；R4是CV3烷基或烯丙基；和R6是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1^6烷基和Ch6烷氧基的取代基；或者是吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、Ch6烷基和Ch6烷氧基的取代基。14.一種具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物(III)-R7(IV)其中(III)是而且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>RpRpRf^XrX2和X3之一經(jīng)由Y與R7連接，其中在R”R4或R6中Y是氧、硫或氮，或者在X1J^X3中Y是氧，和R7是羥基烷基、糖基、磷酰氧基甲氧基羰基、取代的或未被取代的哌啶羰氧基、或其鹽；或Y-R7是氨基酸殘基、氨基酸殘基的組合、磷酸酯基、半蘋果酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基烷基氨基甲酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基或其鹽；和當(dāng)不與R7連接時(shí)，R1是苯并三唑基或取代的苯并三唑基，所述取代的苯并三唑基具有一個(gè)以上獨(dú)立選自(V7烷基、羧基烷基、C1^2烷基-雜環(huán)基羰基烷基和氨基羰基的取代基；R6是C6_12芳基或取代的C6_12芳基，所述取代的C6_12芳基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、CV6烷基和CV6烷氧基的取代基；或者是c5_12雜環(huán)基或取代的c5_12雜環(huán)基，所述取代的C5_12雜環(huán)基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1^6烷基和CV6烷氧基的取代基；R4是CV6烷基、Ch6烷氧基、C2_6烯基或全氟CV6烷基；和X1、X2和X3中的每一個(gè)獨(dú)立地為氫、羥基或鹵素。15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R1選自1-甲基-IH-苯并三唑基、2-甲基-2H-苯并三唑基、1-乙氧基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-羥基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-嗎啉基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、I-N-甲基哌嗪基-N-羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基、1-甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基和1-吡啶基甲基氨基羰基甲基-IH-苯并三唑基；R4是CV3烷基或烯丙基；和R6是苯基或取代的苯基，所述取代的苯基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C1^6烷基和Ch6烷氧基的取代基；或者是吡啶基或取代的吡啶基，所述取代的吡啶基具有一個(gè)以上獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、Ch6烷基和Ch6烷氧基的取代基。16.如權(quán)利要求115中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備用于治療或預(yù)防急性髓系白血病的藥物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了構(gòu)象受限的化合物以及它們的前體藥物，所述化合物是新型化合物并模擬了生物活性肽和蛋白的回折域的二級(jí)結(jié)構(gòu)，并具有雙環(huán)框架。該回折模擬物結(jié)構(gòu)和前體藥物在很寬范圍的領(lǐng)域內(nèi)都具有效用，包括用作診斷劑和治療劑。本發(fā)明還涉及使用這樣的化合物來制備用于治療或預(yù)防包括急性髓系白血病的癌癥的藥物。文檔編號(hào)C07D487/04GK101827850SQ200880111810公開日2010年9月8日申請(qǐng)日期2008年10月15日優(yōu)先權(quán)日2007年10月15日發(fā)明者姜命周,李尚徽,鄭宰旭,鄭敬允申請(qǐng)人:(株)中外制藥