專(zhuān)利名稱(chēng)：吡唑啉酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在水和有機(jī)溶劑中使式(1)所示化合物[以下也稱(chēng)為吡唑啉酮化合物
(1)]和式(2)所示化合物[以下也稱(chēng)為酰鹵化物(2)]在堿存在下反應(yīng)，制備式(3)所示化 合物[以下也稱(chēng)為吡唑啉酮衍生物(3)]的方法。吡唑啉酮衍生物(3)例如可用作農(nóng)藥的 原料。
<formula>formula see original document page 3</formula>(式中，R^HR4和R5分別表示氫原子、鹵素原子或可由鹵素原子取代的甲基。 R6表示氫原子或碳原子數(shù)為1 5的烷基。)
<formula>formula see original document page 3</formula>(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子。R7表示碳原子數(shù)為1 5的烷基、碳原子數(shù)為3 5的烯基或碳原子數(shù)為3 5的炔基。)
<formula>formula see original document page 3</formula>
(3)(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分別表示與上述相同的含義。)
背景技術(shù)：
作為吡唑啉酮衍生物(3)的制備方法，例如在美國(guó)專(zhuān)利第6294567號(hào)說(shuō)明書(shū)中記 載了在有機(jī)溶劑、吡唑啉酮化合物(1)和堿的混合物中滴加酰鹵化物(2)的方法和在有機(jī) 溶劑、吡唑啉酮化合物(1)和酰鹵化物(2)中滴加堿水溶液的方法。

發(fā)明內(nèi)容
但是，就上述現(xiàn)有方法而言，反應(yīng)的選擇率或收率可能會(huì)降低，在這些方面未必會(huì) 令人滿(mǎn)意。因此，本發(fā)明的目的在于提供可在良好的反應(yīng)選擇率和收率下制備吡唑啉酮衍生 物⑶的方法。本發(fā)明人進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在使吡唑啉酮化合物⑴和酰鹵化物⑵在堿存在下反應(yīng)制備吡唑啉酮衍生物(3)的過(guò)程中，首先將水、有機(jī)溶劑、吡唑啉酮化合物(1)和堿混合，使水性液相的PH高于11. 5且低于12. 5，制得含水性液相的混合液，接著向所述 混合液中添加酰鹵化物(2)至水性液相的pH達(dá)到11.5以下，然后添加酰鹵化物(2)和堿 使水性液相的PH保持在10. 0 11. 5，由此可達(dá)成上述目的，從而完成本發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供式(3)所示化合物的制備方法，所述制備方法是通過(guò)在水和有機(jī) 溶劑中使式(1)所示化合物和式(2)所示化合物在堿存在下反應(yīng)制備式(3)所示化合物的 方法，其特征在于，包括以下工序A、工序B和工序C。
<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，R^HR4和R5分別表示氫原子、鹵素原子或可由鹵素原子取代的甲基。 R6表示氫原子或碳原子數(shù)為1 5的烷基。)
<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子。R7表示碳原子數(shù)為1 5的烷基、碳原子數(shù)為3 5的烯基或碳原子數(shù)為3 5的炔基。)
<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分別表示與上述相同的含義。)工序A 將水、有機(jī)溶劑、式(1)所示化合物和堿混合，使水性液相的pH高于11.5 且低于12. 5，從而制得含有水性液相的混合液的工序工序B 向工序A中制得的混合液中添加式(2)所示化合物直至水性液相的PH達(dá) 到11. 5以下，從而制得反應(yīng)混合液的工序工序C 向工序B中制得的反應(yīng)混合液中添加式(2)所示化合物和堿，從而使水性 液相的PH保持在10. 0 11. 5的工序根據(jù)本發(fā)明，可在良好的反應(yīng)選擇率和收率下制備吡唑啉酮衍生物(3)。實(shí)施發(fā)明的最佳方式就本發(fā)明而言，首先將水、有機(jī)溶劑、吡唑啉酮化合物(1)和堿混合，使水性液相 的PH高于11.5且低于12.5，從而制得含有水性液相的混合液(工序A)。作為此處所述的 有機(jī)溶劑，可列舉出例如甲醇、乙醇、丙醇等醇，苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳烴，正己烷、正庚 烷等脂族烴，環(huán)戊烷、環(huán)己烷等脂環(huán)烴，丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮，乙醚、丁醚、四氫 呋喃、1，4-二噁烷、四氫吡喃等醚等，也可根據(jù)需要使用包含所述溶劑的2種以上的混合溶齊u。從抑制副反應(yīng)的觀點(diǎn)出發(fā)，其中尤其優(yōu)選芳烴和醇的混合溶劑。另外，在混合水和有機(jī)溶劑時(shí)，其可以是將它們均勻混合得到的混合液或不均勻 的油水2相體系。需說(shuō)明的是，當(dāng)水和有機(jī)溶劑均勻混合時(shí)，所述均勻的混合液構(gòu)成水性液 相，只要該液相的PH高于11. 5且低于12. 5即可。另外，當(dāng)水和有機(jī)溶劑的混合液為不均 勻的油水2相體系時(shí)，所述水相構(gòu)成水性液相，只要該液相的pH高于11. 5且低于12. 5即 可。在工序A中，使用式(1)所示化合物[吡唑啉酮化合物(1)]。
<formula>formula see original document page 5</formula>(式中，R^HR4和R5分別表示氫原子、鹵素原子或可由鹵素原子取代的甲基。 R6表示氫原子或碳原子數(shù)為1 5的烷基。)在式⑴中，當(dāng)R1H. R4和R5中的至少1個(gè)為鹵素原子或由鹵素原子取代的甲 基時(shí)，所述鹵素原子可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，由鹵素原子取代的甲基 可以是單氟甲基或單氯甲基等單鹵代甲基，也可以是二氟甲基或二氯甲基等二鹵代甲基， 還可以是三氟甲基或三氯甲基等三鹵代甲基。當(dāng)R6是碳原子數(shù)為1 5的烷基時(shí)，作為所 述烷基，可列舉出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。作為工序A中所使用的堿，可列舉出例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬 氫氧化物，氫氧化鎂、氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽等無(wú)機(jī)堿，或吡啶、4-( 二甲氨基)吡啶、三乙胺等有機(jī) 堿。當(dāng)使用上述無(wú)機(jī)堿時(shí)，亦可作為水溶液使用。其中，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選氫氧 化鈉。相對(duì)于1重量份的吡唑啉酮化合物(1)，工序A中水的用量通常為0. 5 10重量 份，優(yōu)選為0. 5 5重量份；相對(duì)于1重量份的吡唑啉酮化合物(1)，工序A中有機(jī)溶劑的 用量通常為1 20重量份，優(yōu)選為1 10重量份。工序A中堿的用量只要是按照水性液相的pH高于11. 5且低于12. 5進(jìn)行適當(dāng)配 制即可，但相對(duì)于1摩爾的吡唑啉酮化合物(1)，通常為0. 8 1. 2摩爾，優(yōu)選為0. 9 1. 1 摩爾。需說(shuō)明的是，當(dāng)水性液相的pH在11. 5以下時(shí)，只要補(bǔ)充堿使該液相的pH高于11. 5 即可；當(dāng)水性液相的PH在12. 5以上時(shí)，只要添加鹽酸(氯化氫的水溶液)或硫酸水溶液等 酸性水溶液使該液相的PH低于12. 5即可。工序A中的混合溫度無(wú)特殊限制，但通常為0 50°C，優(yōu)選為5 40°C。其次，向工序A中制得的混合液中添加酰鹵化物⑵至水性液相的pH達(dá)到11. 5以 下，從而制得反應(yīng)混合液(工序B)。若如上所述添加酰鹵化物(2)，使吡唑啉酮化合物(1) 和酰鹵化物(2)的反應(yīng)進(jìn)行，則與之相伴的是水性液相的pH緩緩降低。即，工序B是添加 酰鹵化物⑵直至水性液相的PH達(dá)到11. 5以下的工序。
在工序B中，使用式⑵所示的化合物[酰鹵化物(2)]。
<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子。R7表示碳原子數(shù)為1 5的烷基、碳原子數(shù)為3 5的烯基或碳原子數(shù)為3 5的炔基。)在式⑵中，當(dāng)R7是碳原子數(shù)為1 5的烷基時(shí)，作為所述烷基，可列舉出例如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。當(dāng)R7是碳原子數(shù) 為3 5的烯基時(shí)，作為所述烯基，可列舉出例如烯丙基(2-丙烯基)、甲代烯丙基(2-甲 基-2-丙烯基)、巴豆基(2-丁烯基)等。當(dāng)R7是碳原子數(shù)為3 5的炔基時(shí)，作為所述炔 基，可列舉出例如2-丙炔基、2- 丁炔基或3- 丁炔基等。工序B中酰鹵化物⑵的用量只要是按照水性液相的pH達(dá)到11. 5以下進(jìn)行適當(dāng) 配制即可，但相對(duì)于1摩爾的吡唑啉酮化合物(1)，通常為0. 05 0. 5摩爾，優(yōu)選為0. 05
0.3摩爾。工序B中酰鹵化物⑵的添加方式無(wú)特殊限制，但從抑制水性液相的pH和副反應(yīng) 的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選緩緩添加或滴加的方式。在工序B中，添加酰鹵化物(2)時(shí)的溫度無(wú)特殊限制，但通常為0 50°C，優(yōu)選為
5 40"C。向如上制得的反應(yīng)混合液中添加酰鹵化物(2)和堿，使水性液相的PH保持在 10. 0 11. 5 (工序C)。如上所述，通過(guò)添加酰鹵化物(2)和堿使水性液相的PH保持在上 述范圍內(nèi)，可抑制副產(chǎn)物的生成和酰鹵化物(2)的分解，在良好的反應(yīng)選擇率和收率下制 備吡唑啉酮衍生物(3)。相對(duì)于1摩爾的吡唑啉酮化合物⑴，工序C中酰鹵化物⑵的用量通常為0. 5 1.5摩爾，優(yōu)選為0.8 1.2摩爾。需說(shuō)明的是，若工序B和工序C中酰鹵化物(2)的總用 量為0.9 1.2摩爾，則更優(yōu)選。工序C中堿的用量只要是使水性液相的pH保持在10. 0 11. 5這樣地進(jìn)行適當(dāng) 調(diào)整即可，但相對(duì)于1摩爾的吡唑啉酮化合物(1)，通常為0. 5 1. 5摩爾，優(yōu)選為0. 8
1.2摩爾。工序C中酰鹵化物(2)和堿的添加方式無(wú)特殊限制，但從抑制水性液相的pH和副 反應(yīng)的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選將它們緩緩添加或滴加的方式。在工序C中，添加酰鹵化物(2)和堿時(shí)的溫度無(wú)特殊限制，但通常為0 50°C，優(yōu) 選為5 40°C。如此可制得含有式(3)所示化合物[吡唑啉酮衍生物(3)]的反應(yīng)混合液，可在良 好的反應(yīng)選擇率和收率下制備所述吡唑啉酮衍生物(3)。<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分別表示與上述相同的含義。)通過(guò)向上述反應(yīng)混合液中加酸，可使吡唑啉酮衍生物(3)以固體形式析出。作為 所述酸，可列舉出例如氯化氫或硫酸等，優(yōu)選使用其水溶液。相對(duì)于1摩爾的吡唑啉酮化合 物(1)，酸的用量通常為0.5 5摩爾，優(yōu)選為0.7 1.5摩爾。從品質(zhì)層面、操作層面出 發(fā)，加酸后的水性液相的PH優(yōu)選為5以上，另外為使吡唑啉酮衍生物(3)充分析出，加酸后 的水性液相的PH優(yōu)選為9以下。pH的調(diào)整可通過(guò)調(diào)整酸的用量進(jìn)行。需說(shuō)明的是，從品質(zhì) 層面出發(fā)，加酸前的反應(yīng)混合液優(yōu)選為吡唑啉酮衍生物(3)溶于溶劑而成的溶液。從品質(zhì)層面、操作層面出發(fā)，向反應(yīng)混合液中加酸的時(shí)間通常為3小時(shí)以上。另一 方面，上限雖無(wú)特殊限定，但從生產(chǎn)性的觀點(diǎn)出發(fā)，通常為20小時(shí)以下。向反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)混合液中加酸，使吡唑啉酮衍生物(3)析出后，將含有該析 出物的混合物過(guò)濾，用水或有機(jī)溶劑洗滌濾渣，由此可高品質(zhì)地制得固體狀目的物吡唑啉 酮衍生物(3)。此外，亦可根據(jù)需要通過(guò)重結(jié)晶或柱色譜法等方法進(jìn)行進(jìn)一步純化。
實(shí)施例以下示例本發(fā)明的實(shí)施例，但本發(fā)明不受所述實(shí)施例的限定。實(shí)施例1向裝有回流冷卻器、溫度計(jì)、攪拌器、滴液漏斗的玻璃制反應(yīng)器中加入 15.00g(0.079摩爾)的3-氨基-4-(2-甲基苯基)-吡唑啉-5-酮[式(1)中的R1為甲 基，R2、R3、R4、R5和R6為氫原子的化合物]、30. OOg的甲醇、5. 39g的水、45. OOg的二甲苯和 13. 32g的25%氫氧化鈉水溶液，于15°C進(jìn)行攪拌。此時(shí)的水相pH為13. 8。向該混合液中加 Λ 2. 32g的10%鹽酸，將水相pH調(diào)整至12. 0，然后于15°C在15分鐘內(nèi)滴加1. 43g(0. 011摩 爾)氯代甲硫代S-酸烯丙酯(7丨J卟夕口口子才；iwL· 乂 一卜allyl chlorothioformate) [式(2)中的X為氯原子、Y為硫原子、R7為烯丙基的化合物]和1. 23g 二甲苯的混合溶液。 此時(shí)的水相PH為11. 3。然后，在1小時(shí)45分鐘內(nèi)分別向該反應(yīng)混合液中滴加10. 05g(0. 074 摩爾)氯代甲硫代S-酸烯丙酯與8. 61g 二甲苯的混合液和33. 88g(0. 085摩爾)的10% 氫氧化鈉溶液，使水相PH保持在10. 0 11. 5的范圍內(nèi)，然后在相同溫度下攪拌2小時(shí)。 接著，將該反應(yīng)混合液加熱至約25°C后，在0. 5小時(shí)內(nèi)向其中滴加28. 34g的10%鹽酸，使 1-[(2_丙烯硫基)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-IH-吡唑-3-酮[式(3)中的R1為 甲基，H R3、R4、R5和R6為氫原子，Y為硫原子，R7為烯丙基的化合物]析出。此時(shí)的水 相PH為6. 5。向其中加入30. OOg的正己烷，攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾。依次用正己烷、甲醇 水洗滌濾渣，制得19. 05g的1-[(2_丙烯硫基)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-IH-吡 唑-3-酮。通過(guò)高效液相色譜法對(duì)其進(jìn)行分析，通過(guò)絕對(duì)校準(zhǔn)曲線(xiàn)法計(jì)算出含量，求出相對(duì) 于3-氨基-4-(2-甲基苯基)-吡唑啉-5-酮的收率。結(jié)果收率為84.7%。需說(shuō)明的是，副 產(chǎn)物二?；w[吡唑啉酮化合物(1)與2分子的酰鹵化物(2)反應(yīng)生成的化合物]的收率為 1. 39%o比較例1向與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)器中加入15. 00g(0. 079摩爾)的3_氨基_4_(2_甲基 苯基)-吡唑啉-5-酮、30.OOg的甲醇、5. 39g的水、45. OOg的二甲苯和13. 32g的25%氫 氧化鈉水溶液，于15°C攪拌。此時(shí)的水相pH為13.8。于15°C在2小時(shí)內(nèi)向該混合液中 滴加11.48g(0. 084摩爾)氯代甲硫代S-酸烯丙酯和9. 84g 二甲苯的混合溶液，然后在相 同溫度下攪拌2小時(shí)。此時(shí)的水相pH為7. 8。然后，將該反應(yīng)混合液加熱至約25°C后，在 0. 5小時(shí)內(nèi)滴加0. 41g的10%鹽酸，使1-[(2_丙烯硫基)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨 基-IH-吡唑-3-酮析出。此時(shí)的pH為6. 5。向其中加入30. OOg的正己烷，攪拌1小時(shí)后， 過(guò)濾。依次用正己烷、甲醇水洗滌濾渣，制得17.90g的1_[ (2-丙烯硫基)羰基]-4-(2-甲 基苯基)-5-氨基-IH-吡唑-3-酮。進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的分析時(shí)，收率為78.0%。上述 二?；w的收率為3.0%。產(chǎn)業(yè)上的利用可能性根據(jù)本發(fā)明，可在良好的反應(yīng)選擇率和收率下制備吡唑啉酮衍生物(3)。
權(quán)利要求
式(3)所示化合物的制備方法，所述制備方法通過(guò)在水和有機(jī)溶劑中使式(1)所示化合物和式(2)所示化合物在堿存在下反應(yīng)從而制備式(3)所示化合物，其特征在于，包括以下工序A、工序B和工序C，工序A將水、有機(jī)溶劑、式(1)所示化合物和堿混合，使水性液相的pH高于11.5且低于12.5，從而制得含有水性液相的混合液的工序，工序B向工序A中制得的混合液中添加式(2)所示化合物直至水性液相的pH達(dá)到11.5以下，從而制得反應(yīng)混合液的工序，工序C向工序B中制得的反應(yīng)混合液中添加式(2)所示化合物和堿，從而使水性液相的pH保持在10.0～11.5的工序，式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5分別表示氫原子、鹵素原子或可由鹵素原子取代的甲基，R6表示氫原子或碳原子數(shù)為1～5的烷基；式(2)中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子，R7表示碳原子數(shù)為1～5的烷基、碳原子數(shù)為3～5的烯基或碳原子數(shù)為3～5的炔基；式(3)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分別表示與上述相同的含義。FPA00001087307200011.tif,FPA00001087307200012.tif,FPA00001087307200013.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中，堿為堿金屬氫氧化物。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中，有機(jī)溶劑為芳烴和醇的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(3)化合物的制備方法，其為通過(guò)在水和有機(jī)溶劑中使式(1)化合物和式(2)化合物在堿存在下反應(yīng)從而制備式(3)化合物的方法，其特征在于，依次進(jìn)行以下工序A、工序B和工序C。工序A混合以使水性液相的pH高于11.5且低于12.5，從而制得含有水性液相的混合液的工序。工序B添加式(2)化合物直至水性液相的pH達(dá)到11.5以下，從而制得反應(yīng)混合液的工序。工序C添加式(2)化合物和堿，以使水性液相的pH保持在10.0～11.5的工序。
文檔編號(hào)C07D231/52GK101815705SQ20088011064
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2008年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月5日
發(fā)明者廣瀨太郎, 米原史, 遠(yuǎn)山芳伴 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社