專利名稱：：作為腎上腺素能受體激動劑的((二環(huán)雜芳基)咪唑基)甲基雜芳基化合物的制作方法作為腎上腺素能受體激動劑的((二環(huán)雜芳基)咪唑基)甲基雜芳基化合物相互參引本申請要求享有于2007年5月23日提交的序列號為60/939，781的美國申請的權(quán)益，該美國申請通過援引的方式全文納入本說明書。
背景技術(shù)：
：人腎上腺素能受體為內(nèi)在膜蛋白，它被分為兩大類即a和|3腎上腺素能受體。這兩種類型都可調(diào)節(jié)外周交感神經(jīng)系統(tǒng)與兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素結(jié)合時的作用。去甲腎上腺素由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生。上述分類的一個依據(jù)便是這些化合物的腎上腺素能受體的結(jié)合親和力與腎上腺素相比，a受體易于比腎上腺素牢固、并且比合成的化合物異丙腎上腺素更牢固地結(jié)合去甲腎上腺素。這些激素的優(yōu)選的結(jié)合親和力對于P受體而言是相反的。在許多組織中，由a受體激活所誘導的功能性應答例如平滑肌收縮與由P受體結(jié)合所誘導的應答是相反的。后來，通過對來自多種動物和組織源的a受體和|3受體的藥理學表征進一步突顯并細化了該兩種受體間的功能性差異。由此，a和|3腎上腺素能受體被進一步細分為apa2、|3工和|32亞型。a工和a2受體間的功能性差異已被認識到，并且可與該兩種亞型選擇性結(jié)合的化合物已被開發(fā)出來。因此，在已公布的國際專利申請W092/0073中，報道了特拉唑嗪的R(+)對映異構(gòu)體選擇性結(jié)合ai亞型的腎上腺素能受體的選擇性能力。公開了該化合物的a/c^選擇性很強，因為，對^受體的激動劑剌激作用被認為可抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而對02受體的拮抗作用被認為可增加這些激素的分泌。因此，非選擇性a腎上腺素能阻斷劑例如酚芐明和酚妥拉明的使用被認為受到如下因素的限制它們的a2腎上腺素能受體介導的對血漿兒茶酚胺濃度增加的誘導作用和伴隨的生理后遺癥(心率增加和平滑肌收縮)。關(guān)于a腎上腺素能受體的進一步的綜合背景知識，可參閱RobertR.Ruffolo，Jr.，a-Adrenoreceptors:MolecularBiology,BiochemistryandPharmacology,(ProgressinBasicandClinicalPharmacologyseries,Karger，1991)，其中研究了a乂^細分類的分類基礎、a腎上腺素能受體的分子生物學、信號轉(zhuǎn)導、激動劑結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系、受體功能和表現(xiàn)出a腎上腺素能受體親和性的化合物的治療性應用。按照對來自動物組織的a受體亞型的克隆、測序和表達情況將a工腎上腺素能受體細分為a1A、a1B禾Pa1D。類似地，將a2腎上腺素能受體分為a2A、a2B禾Pa2C受體。每種c^受體亞型似乎都顯示出其本身的藥理學特異性和組織特異性。就一種給定的適應癥而言，具有一定程度的一種或多種亞型的特異性的化合物可能是比a2受體全激動劑(例如藥物可樂定(clonidine))或全拮抗劑更具特異性的治療劑。對于例如青光眼、高血壓、性功能障礙和抑郁癥等其他適應癥的治療，某些具有a2腎上腺素能受體激動劑活性的化合物都是已知的鎮(zhèn)痛藥。然而，具有這類活性的許多化合物在治療由02腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的病癥時并不具有所需的潔性和特異性。例如，許多被認為是治療疼痛的有效藥劑的化合物常被發(fā)現(xiàn)具有不良副作用，例如在用于全身的有效劑量下引起低血壓和鎮(zhèn)靜狀態(tài)。需要能夠緩解疼痛且不會引起所述不良副作用的新藥物。此外，還需要對疼痛具有活性的藥物，所述疼痛特別是慢性疼痛，例如慢性神經(jīng)性疼痛和內(nèi)臟痛。
發(fā)明內(nèi)容本文公開了下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A為具有0、1、2或3個取代基的單環(huán)雜芳基；并且B為由下列基團組成的稠環(huán)系統(tǒng)參一個與分子其他部分相連的苯環(huán)，參與所述苯環(huán)稠合的另一個五元或六元雜環(huán)，禾口參與所述苯環(huán)和所述另一個環(huán)兩者相連或與其中之一相連的0、1、2或3個取代基；其中每個取代基獨立地由0至8個碳原子、0至3個氧原子、0至3個鹵素原子、0至2個氮原子、0至2個硫原子和0至24個氫原子組成。除非另外指明，否則提及一種化合物時，應廣義地解釋為包括具有所示結(jié)構(gòu)或化學名稱的化學實體的可藥用鹽、前藥、互變異構(gòu)體、其他固體形式和非共價復合物?？伤幱名}是指適于對動物或人給藥的母體化合物的任何鹽?？伤幱名}也指由于給藥一種酸、另一種鹽或一種可轉(zhuǎn)化為酸或鹽的前藥而在體內(nèi)形成的任何鹽。鹽由化合物的離子形式(例如共軛酸或堿)與相應量的反荷離子締合得到。鹽可由一種或多種去質(zhì)子化酸性基團、一種或多種質(zhì)子化堿性基團(如胺)或兩者(如兩性離子)形成，或者包含一種或多種去質(zhì)子化酸性基團、一種或多種質(zhì)子化堿性基團(如胺)或上述兩者(如兩性離子)。前藥為一種在給藥后可轉(zhuǎn)化為治療活性化合物的化合物。并不意于限制本發(fā)明范圍，轉(zhuǎn)化可通過水解酯基團或一些其他生物學上不穩(wěn)定的基團發(fā)生。前藥制備為本領(lǐng)域所公知。例如，"ProdrugsandDrugDeliverySystems，，，其為RichardB.Silverman,OrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,2dEd.，ElsevierAcademicPress:Amsterdam,2004，第496-557頁中的一章，提供了關(guān)于該主題的更詳細的內(nèi)容?；プ儺悩?gòu)體為彼此間快速平衡的異構(gòu)體。它們通常一一但不必然——包含質(zhì)子、氫原子或氫負離子的轉(zhuǎn)移。例如，其在本文中的結(jié)構(gòu)旨在包括但不限于如下所示的互變異構(gòu)體形式。除非明確示出了立體化學，否則一個結(jié)構(gòu)旨在包括每一個可能的立體異構(gòu)體，包括純的形式或者任何可能的混合物的形式。其他固體形式為不同于那些可通過實施本文所述方法產(chǎn)生的固體形式的固體形式。例如，其他固體形式可為多晶型物、不同種類的無定形固體形式、玻璃等等。非共價復合物為可由所述化合物和一種或多種其他化學物質(zhì)形成且在所述化合物和所述其他化學物質(zhì)之間不具有共價鍵作用的復合物。復合物中的所述化合物和所述其他化學物質(zhì)之間可以具有或不具有特定的比例。實例可包括溶劑合物、水合物、電荷轉(zhuǎn)移復合物等。A為單環(huán)雜芳基，即表示環(huán)上具有一個或多個氮、硫或氧原子的芳環(huán)。雜芳基的典型實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、妣唑基、嘧啶基和吡嗪基。A可以是未被取代的或被最多3個取代基取代。B為由如下基團組成的稠環(huán)系統(tǒng)與分子其他部分相連的苯環(huán)、與所述苯環(huán)稠合的另一五元或六元雜環(huán)，以及與所述苯環(huán)和所述另一個環(huán)均相連或與其中之一相連的0、1、2或3個取代基。換言之，考慮了例如如下所示的結(jié)構(gòu)。鍵"a"將B的苯環(huán)與該分子的其他部分相連。Z表示與所述苯環(huán)稠合的另一五元或六元雜環(huán)。最后，W、I^和RS表示氫原子或在本文給出的限制條件下的取代基。所述五元或六元雜環(huán)的環(huán)上具有至少一個氮、硫或氧原子。它可以是雜芳族的或非芳香族的。取代基可與苯環(huán)、雜芳環(huán)相連，或者取代基可與所述兩環(huán)相連。B的典型實例包括喹啉基、喹噁啉基、噴哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基(benzofuryl)、氧茚基(benzofuranyl)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3_二氫苯并[b][1，4]二噁烯-e-基等等。喹啉基包括異喹啉基和其他異構(gòu)體，例如如下所示結(jié)構(gòu)，它們可以是所示的未取代的結(jié)構(gòu)或者具有本文限制條件下的取代基。6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>A和B取代基的限制條件相同。但所述取代基都是獨立的，意思是A和B可具有相同的或者不同的取代基；A上的取代基可以彼此相同或者不同；并且B上的取代基也可以彼此相同或者不同。在本文所述限制條件下(例如，對取代基的原子數(shù)的限制)的取代基的實例包括但不限于烴基，即表示僅由碳和氫組成的基團，包括但不限于a.烷基，即不具有雙鍵或三鍵的烴基，包括但不限于參直鏈烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，參支鏈烷基，例如，異丙基、叔丁基和其他支鏈丁基異構(gòu)體、支鏈戊基異構(gòu)體等，參環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，參直鏈烷基、支鏈烷基和/或環(huán)烷基的組合；b.烯基，例如，具有一個或多個雙鍵的烴基，包括直鏈烯基、支鏈烯基或環(huán)烯基；c.炔基，例如，具有一個或多個三鍵的烴基，包括直鏈炔基、支鏈炔基或環(huán)炔基；d.烷基、烯基和/或炔基的組合；烷基-CN，例如_CH2-CN、-(CH2)2_CN、-(CH2)3_CN等；羥烷基，即烷基-OH，例如羥甲基,羥乙基等；醚取代基，包括-0-烷基、烷基-0-烷基等；硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等；胺取代基，包括_NH2、-NH-烷基、-N-烷基1烷基2(即，烷基1和烷基2相同或不同，且兩者均與N相連)、烷基_朋2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等；氨基烷基，表示烷基-胺，例如，氨甲基(-CH廠胺)、氨乙基等；酯取代基，包括-co2-烷基、-co2-苯基等；其他羰基取代基，包括醛；酮，例如?；?即\入烴基)等；特別是，需考慮乙酰、丙酰和苯甲酰取代基；苯基或取代的苯基；氟碳化合物或氫氟碳化合物，例如_CF3、_CH2CF3等；以及-CN;在本文所述限制條件下，也可以是上述基團的組合；或者，取代基可以是-F、-Cl、-Br或-I。特別是，具有1至8個碳原子的烷基可考慮作為取代基?；蛘?，可考慮具有1至4個碳原子的烷基；取代基必須足夠穩(wěn)定從而可在常壓、室溫下的瓶中儲存至少12個小時，或者其穩(wěn)定性使得足以用于本文公開的任何目的。若取代基為鹽，例如羧酸或胺的鹽，則所述鹽的反荷離子——即與分子的其他部分非共價鍵合的離子——并不計算在取代基中的重原子數(shù)目內(nèi)。因此，例如，鹽_C02—Na+為由3個重原子組成的穩(wěn)定取代基，即，鈉不計算在內(nèi)。又例如，-NH(Me)2+Cl—為由3個重原子組成的穩(wěn)定取代基，即，氯不計算在內(nèi)。在一個實施方案中，A為吡啶基，其表示考慮了例如如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。R2R2R2在這些結(jié)構(gòu)中，R1、R2和R3為本文所定義的取代基。在另一個實施方案中，A為噻吩基，其表示考慮了例如如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。在這些結(jié)構(gòu)中，R1、R2和R3為本文所定義的取代基。在另一個實施方案中，A為呋喃基，其表示考慮了例如如下所示結(jié)構(gòu)的化合物。8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在這些結(jié)構(gòu)中，R1、R2和R3為氫和本文所定義的取代基。在一個實施方案中，A為吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。在另一個實施方案中，每個取代基獨立地為-H、具有1至8個碳原子的烷基、-F、-Cl、-Br、-(^2011、具有0至8個碳原子的胺、_CH2CN、_CF3或具有1至8個碳原子的?；?。在另一個實施方案中，A為吡啶基。在另一個實施方案中，B為喹啉基。在另一個實施方案中，B的每個取代基均為_H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-NHCH3或_CF3。有用化合物的可能實例包括如下所示化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>中間體14301在-10。C用乙基溴化鎂(3.98mL，11.94mmol，3M，在乙醚中)處理4-碘-l-三苯甲基咪唑(市售)(5.2g，11.94mmo1)的二氯甲烷(80mL)溶液，并使之反應45min。在-l(TC用注射器加入喹啉-S-甲醛(中間體11)(1.5g，9.55mmo1)的二氯甲烷溶液，并在室溫下攪拌16h。用水(50mL)和氯化銨的飽和溶液(50mL)終止混合物反應，并對混合物進行水溶液后處理。殘余物通過硅膠色譜法用3%NH3-MeOH:CH2C12純化，得到固體喹啉-8-基(1-三苯甲基-lH-咪唑-5-基)甲醇(中間體12)(3.7g，82.7%)。在室溫下用活化的二氧化錳(IV)Mn02(4.lg，47.4mmo1)(購自Aldrich)處理喹啉-8-基(l-三苯甲基-lH-咪唑-5-基)甲醇(中間體12)(3.7g，7.9,1)在CH2C12(50mL)中的混合物。將混合物加熱至6(TC加熱2h。然后將混合物冷卻至室溫，并通過硅藻土過濾，真空下除去溶劑，得到喹啉-8-基(l-三苯甲基-lH-咪唑-5-基)甲酮(中間體13)(3.6g，97%)。在室溫下用乙基溴化鎂(0.50mL，1.5mmol，3M于乙醚中)處理2-碘-吡啶(市售)(307mg，1.5mmo1)的二氯甲烷(20mL)溶液，并使之反應45min。在室溫下用注射器加入喹啉-8-基(l-三苯甲基-lH-咪唑-5-基)甲酮(中間體13)(465mg，1.00mmo1)的二氯甲烷溶液，然后在室溫下將該反應混合物攪拌16h。用水(20mL)和氯化銨的飽和溶液(20mL)終止混合物反應。通過常規(guī)水溶液分離殘余物，得到吡啶-2-基(喹啉-8-基)(l-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中間體14)(385mg，粗品)。在一個可反復密封的試管中，向溶有吡啶-2-基(喹啉-8-基)(l-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(中間體14)(385mg，0.70mmo1)的57%HI水溶液(10mL)和iPrOH(2mL)的混合物中加入紅磷(219mg，7.Ommol)，并在16(TC加熱16h。然后，將混合物冷卻至室溫，并倒入冰-水中，隨后將其用NaOH堿化，用CHCl3稀釋。通過常規(guī)水溶液分離殘余物，使用CHC13后處理，并通過MPLC用5%至15%MeOH:CH2C12純化，得到固體8-((1H-咪唑-5-基)(妣啶-2-基)甲基)喹啉(658)236mg(兩步驟中共61X)。^NMR(CD30D，300MHz)S8.82(dd，J=1.8，4.5Hz，1H)，8.43(dd，J=1.8，5.7Hz，1H)，8.28(dd，J=1.8，8.4Hz，1H)，7.83(dd，J=4.0，7.8Hz，1H)，7.73—7.70(m，2H)，7.68—7.43(m，3H)，7.25—7.21(m，2H)，7.03(s，1H)，6.52(s，1H)生物學數(shù)據(jù)受體選擇和擴增技術(shù)(RSAT)試驗RSAT試驗可測量受體介導的接觸抑制作用的減弱，所述接觸抑制作用可導致混合的融合細胞群中含受體的細胞的選擇性增殖。通過合適的轉(zhuǎn)染標記基因如P-半乳糖苷酶(其活性可在96孔板中容易地測得)評估所述細胞數(shù)目的增加。能激活G蛋白Gq的受體引發(fā)該應答。通常與Gi偶聯(lián)的a2受體在與具有Gi受體識別域的雜合Gq蛋白(稱為Gq/i5)共表達時激活RSAT應答。將NIH-3T3細胞以2Xl(f細胞密度放置于15cm培養(yǎng)皿中，并在添加有10%小牛血清的達爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基(Dulbecco'smodifiedEagle'smedium)中維持培養(yǎng)。一天后，通過磷酸鈣沉淀物用編碼p-SV-e-半乳糖苷酶(5-10yg)、受體(l-2yg)和G蛋白(l-2yg)的哺乳動物表達質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染細胞。轉(zhuǎn)染混合物中還包括40yg鮭魚精DNA。第二天加入新鮮培養(yǎng)基，并在1-2天后收集細胞，并分成50個試驗整分試樣予以冷凍。將細胞解凍，并向96孔培養(yǎng)皿中的不同濃度藥物的100iU整分試樣中分三次加入100iU該細胞。在37t:繼續(xù)培養(yǎng)72-96小時。用磷酸鹽緩沖溶液洗滌后，通過加入200ii1的顯色底物(由3.5mM鄰硝基苯基-|3-D-吡喃半乳糖苷和0.5%nonidetp_40(乙基苯基聚乙二醇)的磷酸鹽緩沖溶液組成)，在3(TC培養(yǎng)過夜，并在420nm處測量光密度，從而測定P_半乳糖苷酶活性。吸光度為酶活性的量度，它取決于細胞數(shù)目，并反映了受體介導的細胞增殖情況。藥效或固有活性通過藥物的最大藥效與每種受體亞型的標準完全激動劑的最大藥效的比值來計算。溴莫尼定(brimonidine)也稱為區(qū)14304，其化學結(jié)構(gòu)如下所示，它被用作a^、a^和a^受體的標準激動劑。EC5。為藥物的藥效為其最大藥效的一半時的濃度。漢莫尼定本發(fā)明的幾種示例化合物的RSAT試驗的結(jié)果與這些示例化合物的化學式一起公開于表1中。EQ值以納摩爾表示。ND表示濃度低于IO微摩爾時"無法測量"。IA表示"固有活性"。表1生物學數(shù)據(jù)固有活性效力nM，藥效(EC50)13<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以下化合物已通過上述方法合成8-((1H-咪唑-5-基)(卩比啶-3-基)甲基)喹啉，302:力NMR(300MHz，CDC13):S8.82(dd，J=1.8，4.5Hz，1H)，8.42(d，J=2.lHz，1H)，8.33(dd，J=1.5，4.8Hz，1H)，8.28(dd，J=1.8，8.lHz，1H)，7.83(dd，J=1.5，8.lHz，1H)，7.69(d，J=1.2，Hz，1H)，7.67—7.63(m，1H)，7.56—7.43(m，3H)，7.30(dd，J=4.8，8.lHz，1H)，6.95(s，1H)，6.57(s，1H)5-((lH-咪唑-5-基)(妣啶-2-基)甲基)喹啉，116:力NMR(300MHz，CDC13):S8.82(dd，J=1.5，4.2Hz，1H)，8.56(d，J=8.7Hz，1H)，8.51-8.49(m，1H)，7.97(d，J=8.7Hz，1H)，7.77—7.66(m，3H)，7.47(dd，J=4.5，8.7Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20(t，J=8.1Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.39(s，1H)5-((lH-咪唑-4-基)(妣啶-3-基)甲基)喹啉，319:力NMR(300MHz，CDC13):S8.81(dd，J=4.5，1.8Hz，1H)，8.43(d，J=2.1Hz，lH)，8.41(dd，J=4.8，1.8Hz，1H)，8.26(d，J=8.7Hz，1H)，7.96(d，J=8.7Hz，1H)，7.56(dd，J=8.7，7.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(dt，J=8.1，1.8Hz，1H)，7.28(dd，J=8.4，3.9Hz，1H)，7.16(dd，J=7.8，5.lHz，1H)，7.08(d，J=6.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.12(s，1H)5-((lH-咪唑-4-基)(妣啶-4-基)甲基)喹啉，320:力NMR(300MHz，CDC13):S8.82(dd，J=4.2，1.5Hz，1H)，8.46—8.44(m，2H)，8.23(d，J=8.4Hz，1H)，7.98(d，J=8.4Hz，1H)，7.57(dd，J=8.4，7.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.28(dd，J=8.7，4.5Hz，1H)，7.11-7.06(m，3H)，6.34(s，1H)，6.09(s，1H)這些化合物的制劑方法為本領(lǐng)域公知。例如，美國專利NO.7，141，597(特別是第10欄第27行至第14欄第47行)包含可用于綜合指導的信息。類似的相關(guān)信息也可從多種其他來源獲得。根據(jù)化合物的具體使用，本文所公開的化合物(例如表l)的生物活性還可用于對劑量進行總體指導。前文詳細描述了可用于實施本發(fā)明并可代表所考慮的最佳方式的具體方法和組合物。然而，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的是，可以以類似的方式制備具有所需藥理性質(zhì)的其他化合物，并且本文所公開的化合物也可由不同的起始化合物通過不同的化學反應得到。類似地，可制備不同的藥物組合物，并獲得基本上相同的使用效果。因此，盡管前文可包含詳細描述的內(nèi)容，但它不應被解釋為對其整體范圍的限制，本發(fā)明的范圍僅由權(quán)利要求的法律解釋確定。1權(quán)利要求一種下式化合物其中A為具有0、1、2或3個取代基的單環(huán)雜芳基；且B為由下列基團組成的稠環(huán)系統(tǒng)a.一個與分子其他部分相連的苯環(huán)，b.與所述苯環(huán)稠合的另一個五元或六元雜環(huán)，和c.與所述苯環(huán)和所述另一個環(huán)均相連或與其中之一相連的0、1、2或3個取代基；其中每個取代基獨立地由0至8個碳原子、0至3個氧原子、0至3個鹵素原子、0至2個氮原子、0至2個硫原子和0至24個氫原子組成。F2008800211274C00011.tif2.權(quán)利要求l的化合物，其中A為吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中B為喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、氧茚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-6-基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中每個取代基獨立地為-H、具有1至8個碳原子的烷基、-F、-Cl、-Br、-(^2011、具有0至8個碳原子的胺、_CH2CN、_CF3或具有1至8個碳原子的?；?。5.權(quán)利要求4的化合物，其中A為吡啶基。6.權(quán)利要求5的化合物，其中B為喹啉基。7.權(quán)利要求6的化合物，其中B的每個取代基均為-H、-F、-Cl、-Br、_CH3、_NHCH3或-CF3。8.權(quán)利要求7的化合物，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式。9.權(quán)利要求7的化合物，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式10.權(quán)利要求7的化合物，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>11.權(quán)利要求7的化合物，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式12.權(quán)利要求7的化合物，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)式13.—種治療疼痛的方法，包括將權(quán)利要求l-12任一項的化合物給予需要它的哺乳動14.權(quán)利要求13的方法，其中所述疼痛為慢性痛。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述疼痛為慢性神經(jīng)性疼痛或內(nèi)臟痛。16.權(quán)利要求l-12任一項的化合物在制備用于治療需要該治療的哺乳動物疼痛的藥物中的用途。17.—種劑型，包含權(quán)利要求1至12任一項的化合物。全文摘要本發(fā)明公開了式(I)的化合物，還公開了與其相關(guān)的治療方法、組合物和藥物。文檔編號C07D405/14GK101711242SQ200880021127公開日2010年5月19日申請日期2008年5月21日優(yōu)先權(quán)日2007年5月23日發(fā)明者M·E·加斯特,P·X·阮,S·C·辛哈,S·S·巴特,T·M·海德爾堡,周健雄申請人:阿勒根公司