專利名稱：作為蛋白激酶調節(jié)劑的2,6-萘啶衍生物的制作方法
專利說明作為蛋白激酶調節(jié)劑的2，6-萘啶衍生物 本發(fā)明涉及以下所示的結構類型的有機化合物，其可以是屬于AGC激酶家族的激酶如PKC、PKD、PKN-1/2、CDK-9、MRCK-β、PASK、PRKX、ROCK-I/II的選擇性亞群的介質或者是其它激酶的介質，其選擇性將取決于其結構變化。
在一方面，本發(fā)明提供了式I化合物
其中X1是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)配基，
并且其中 X代表O或S；優(yōu)選O， alk代表亞烷基， Y和Y1是相互獨立的且代表CH或N， R20和R21獨立地選自氫、氰基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NH-亞烷基-芳基、-NH-芳基、鹵代基、烷氧基、羥基和巰基； R22是氫， R23選自氫、低級烷基、鹵代基、羥基、SH、CN和CF3， R1是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R1和R2共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R1和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R1和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)； R2是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R2和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的3至7元環(huán)系統(tǒng)，或者R2和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R2和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)； R3是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基，或者R3和R1共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R2一起組合成一個羰基氧原子； R4是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R4和R5共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的3至7元環(huán)系統(tǒng)，或者R4和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R4和R5一起組合成一個羰基氧原子； R5是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R5和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R5和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R5和R1共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)； R6是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R6和R7共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的3至8元環(huán)系統(tǒng)； R7是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R7和R5共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R7和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)； R9是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫或低級烷基， R10是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫或低級烷基， m是整數(shù)且是1至8， q、r、s和t是相互獨立的且代表0或1。
在其中兩個變量可以一起形成3元或更高元環(huán)系統(tǒng)的以上定義中，優(yōu)選3元環(huán)系統(tǒng)不插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-。
其它優(yōu)選項 優(yōu)選Y代表N。
對于Y1＝N，式(I)中的嘧啶環(huán)可以是2-、4-或5-嘧啶基取代基，根據式(IIa)優(yōu)選是4-嘧啶基取代基。
對于Y1＝CH，式(I)中的吡啶基取代基可以是2-、3或4-吡啶基取代基，根據式(IIb)更優(yōu)選是4-吡啶基取代基。

式IIa或IIb化合物中的Y優(yōu)選是N。
其中更優(yōu)選Y＝N的式IIb化合物具有式III并且變量如本文所定義
配基X1優(yōu)選選自式(a)、(b)和(c)的殘基，更優(yōu)選選自式(a)和(b)，甚至更優(yōu)選配基X1具有式(a)。
優(yōu)選變量R1至R7是 R1是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R1和R2共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R1和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R1和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)； R2是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R2和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成3至7元環(huán)系統(tǒng)，或者R2和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R2和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)； R3是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基，或者R3和R1共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R2一起組合成一個羰基氧原子； R4是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R4和R5共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成3至7元環(huán)系統(tǒng)，或者R4和R6同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R4和R5一起組合成一個羰基氧原子； R5是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R5和R共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R5和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R5和R1共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)； R6是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R6和R7共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的3至8元環(huán)系統(tǒng)； R7是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R7和R5共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R7和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)。
優(yōu)選式(a)、(b)和(c)配基中的變量R1至R7是 R1是氫、烷基或芳基(低級)烷基，或者R1和R2共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R1和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R1和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)； R2是氫、烷基、芳基(低級)烷基或芳基，或者R2和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成3至7元環(huán)系統(tǒng)，或者R2和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R2和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)； R3是氫、烷基、芳基(低級)烷基或芳基，或者R3和R1共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R2一起組合成一個羰基氧原子； R4是氫、烷基、芳基(低級)烷基或芳基，或者R4和R5共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成3至7元環(huán)系統(tǒng)，或者R4和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R4和R5一起組合成一個羰基氧原子； R5是氫、烷基、芳基(低級)烷基或芳基，或者R5和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R5和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R5和R1共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成4至8元環(huán)系統(tǒng)； R6是氫、烷基或芳基(低級)烷基，或者R6和R7共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的3至8元環(huán)系統(tǒng)；和 R7是氫、烷基、芳基(低級)烷基、烷基-羰基或烷基氧基-羰基，或者R7和R5共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R7和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成5至10元環(huán)系統(tǒng)。
優(yōu)選在式(a)、(b)或(c)配基中，取代基R1至R6相互獨立地是氫、烷基或芳基，并且R7是氫、烷基、芳基(低級)烷基、烷基-羰基或烷基氧基-羰基。
還優(yōu)選在式(a)、(b)或(c)配基中，取代基R1至R6相互獨立地是氫、低級烷基或芳基，并且R7是氫、低級烷基或芳基(低級)烷基。
在優(yōu)選的方面，在式(a)、(b)或(c)配基中，R1代表氫且R2至R7獨立地選自氫和低級烷基。
在另一個優(yōu)選的方面，配基X1選自式(d)和(e)。
優(yōu)選選自q、r、s和t的標記中的任一個代表1且其它是0。在另一個優(yōu)選的方面，標記s＝1，且q、r和t均是0；在另一個優(yōu)選的方面，標記s＝1且q、r和t相互獨立地是0或1；在另一個優(yōu)選的方面，標記s＝1且q、r和t中至少一個是0；在另一個優(yōu)選的方面，標記s＝1且q、r和t中至少兩個是0；在另一個優(yōu)選的方面，標記s＝1且q、r和t均是0。
在優(yōu)選的方面，X1代表1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、1-高哌嗪基或4-烷基-1-高哌嗪基，其中哌嗪和高哌嗪環(huán)可以含有一個或多個低級烷基取代基，并且其中烷基優(yōu)選代表低級烷基和是甲基、乙基或丙基，更優(yōu)選乙基或甲基。
在優(yōu)選的方面，X1代表可以在2-、3-或4-位處被羥基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的N-哌啶基。
在優(yōu)選的方面，X1是-NR8-亞烷基-N(烷基)2、-NR8-亞烷基-NH-烷基或-NR8-亞烷基-NH2，其中R8是氫或低級烷基，其中烷基優(yōu)選是低級烷基和其中亞烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是具有最多7個碳原子的低級亞烷基。
在優(yōu)選的方面，X1是-O-亞烷基-N(烷基)2、-O-亞烷基-NH-烷基或-O-亞烷基-NH2，其中烷基優(yōu)選是低級烷基和其中亞烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是具有最多7個碳原子的低級亞烷基。
在優(yōu)選的方面，X1是-NR8-亞烷基-OH或-NR8-亞烷基-O-烷基，其中R8是氫或低級烷基，其中烷基優(yōu)選是低級烷基和其中亞烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是具有最多7個碳原子的低級亞烷基。
在另一個優(yōu)選的方面，X1是-NR8-亞烷基-NH2且R8是氫，其中所述的亞烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是具有最多7個碳原子的低級亞烷基。
在另一個優(yōu)選的方面，X1是-NR8-CH2-CHR11-NH2，其中R8是氫或低級烷基，優(yōu)選氫，和其中R11是低級烷基，優(yōu)選乙基或甲基，和其中R11所連接的碳原子可以是外消旋的或手性的，優(yōu)選手性的，優(yōu)選是R-構型和優(yōu)選是S-構型。
在另一個優(yōu)選的方面，X1是-O-CH2-CHR11-NH2，其中R8是氫或低級烷基，優(yōu)選氫，和其中R11是低級烷基，優(yōu)選乙基或甲基，和其中R11所連接的碳原子可以是外消旋的或手性的，優(yōu)選手性的，優(yōu)選是R-構型和優(yōu)選是S-構型。
在另一個優(yōu)選的方面，X1是-NR8-CH2-CHR11-OH，其中R8是氫或低級烷基，優(yōu)選氫，和其中R11是低級烷基，優(yōu)選乙基或甲基，和其中R11所連接的碳原子可以是外消旋的或手性的，優(yōu)選手性的，優(yōu)選是R-構型和優(yōu)選是S-構型。
R23優(yōu)選選自氫、鹵素、低級烷基和羥基，甚至更優(yōu)選氫、鹵素和低級烷基，特別是氫和鹵素，最優(yōu)選氫。
優(yōu)選R20和R21獨立地選自氫、氰基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NH-亞烷基-芳基、-NH-芳基、鹵代基和羥基，更優(yōu)選選自氫、氰基、氨基、N-烷基氨基和鹵素，還優(yōu)選選自氫、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NH-亞烷基-芳基和-NH-芳基，更優(yōu)選選自氫、氰基、氨基和鹵素。
題錄約定 如本文所用的鹵素或鹵代基或反之亦然并且代表氟、氯、溴或碘，更優(yōu)選氟或氯，高度優(yōu)選氟。
如本文所用的烷基具有最多18個碳原子，是直鏈、支鏈、環(huán)狀或其組合，優(yōu)選是低級烷基，更特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等。優(yōu)選低級烷基代表甲基、乙基或丙基，特別是甲基。
如本文所用的亞烷基具有最多18個碳原子，是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是低級亞烷基，例如是直鏈或支鏈C1-C5亞烷基，例如尤其是亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-或1，2-亞丙基、2，2-二甲基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、1，4-、1，3-或2，3-亞丁基、1，5-、1，4-亞戊基、1，1-環(huán)丙基亞乙基、1，1-環(huán)丙基亞丙基等。
如本文所用的烷氧基或Oalk具有最多18個碳原子，是直鏈、支鏈的，優(yōu)選是低級烷氧基，例如是C1-C7烷氧基，優(yōu)選C1-C5烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，但是還可以是異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或者戊氧基、己氧基或庚氧基。
如本文所用的術語低級表示具有1至7個碳原子、優(yōu)選1至5個碳原子、特別是1至3個碳原子且尤其是1-2個碳原子的基團或化合物。
如本文所用的芳基代表具有6至14個碳原子的芳香族部分，例如是未取代的或者被低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷氧基羰基、羧基、氨甲酰基、氨磺?；?、低級烷?；Ⅺu素和/或被三氟甲基取代的苯基或萘基。如本文所用的芳基還代表任選被部分氫化的未取代的或取代的雜芳香族基團、5或6元單環(huán)雜芳基或者由5或6元環(huán)組成的二環(huán)雜芳基，例如相應的呋喃基、低級烷基呋喃基如4-甲基呋喃-2-基、噻吩基、咪唑基如咪唑-4-基、噁唑基、羧基-低級烷基(氧代)噁唑基如2，5-二氫-3-氧代-1，2-噁唑基、噻唑基、二氫噻唑基如4，5-二氫噻唑基、羧基-低級烷基噻唑基如4-羧基甲基噻唑基、低級烷氧基羰基-低級烷基噻唑基如4-甲氧基羰基甲基噻唑基或4-乙氧基羰基甲基噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基如吲哚-3-基、喹啉基如喹啉-4-基、苯并氮雜

基或羧基-低級烷基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

基如1-羧基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

基。優(yōu)選芳基是未取代的或者被低級烷基、低級烷氧基、羥基、羧基、氨甲?；?、氨磺?；?、低級烷?；Ⅺu素和/或被三氟甲基取代的苯基或萘基。甚至更優(yōu)選芳基是未取代的或者被低級烷基、鹵素、低級烷氧基或羥基取代的苯基或萘基。
鹽 本發(fā)明的化合物、例如式I化合物可以以游離形式或以鹽形式、例如與有機酸或無機酸的鹽、尤其是可藥用鹽存在。適宜的無機酸例如有氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機酸例如有羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、2-羥基丁酸、葡糖酸、葡庚糖酸(glucosemonocarboxylic acid)、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸，或其它有機質子酸如抗壞血酸，或其混合物。
制備方法 方法A 本發(fā)明還提供了制備可通過如下反應步驟得到的通式I化合物的方法
使其中Y＝N式Ia的鹵代[2，6]萘啶和共反應劑X1H相互反應，通常反應數(shù)小時，通常在升高溫度下和優(yōu)選在溶劑中、例如在作為溶劑的1-甲基-吡咯烷-2-酮中進行；
其中式Ia化合物可如下獲得使式Ib的羥基-化合物和鹵化劑如POCl3的混合物反應，例如于80℃加熱24小時；
其中式Ib化合物可如下獲得使式Ic的內酯與試劑YH3反應，YH3代表氨(NH3)；
其中式Ic化合物可如下獲得使式Id化合物與脫水劑反應，例如在微波爐中處理，
其中變量具有以上所示的含義。
方法B
本發(fā)明還提供了制備可通過如下方法得到的通式III化合物的一步法，其中各變量具有以上給出的定義
使式IIIa的吡啶基腈化合物與式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)配基反應，通常在質子溶劑如甲醇、乙醇、酸性酸等中和優(yōu)選在路易斯酸催化劑如SiO2、Al2O3等的存在下進行，其中各變量具有以上給出的定義，和其中在這類配基中的游離鍵與氫原子連接。
實驗部分 在沒有特別描述原料制備的情況下，這些化合物是已知的或者可以類似于本領域已知的方法或按照下文描述的方法來制備。
以下實施例沒有任何限制地說明了本發(fā)明。
縮寫 BINAP 外消旋2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘 bs 寬單峰 d 雙峰 dd 雙重雙峰 DIPEA N-乙基二異丙胺 DME1，4-二甲氧基乙烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 EtOAc 乙酸乙酯 FCC快速柱色譜法 HPLC 高壓液相色譜法 MeOH 甲醇 MS 質譜法 MW 微波 m 多重峰 NMR核磁共振 rt 室溫 s 單峰 t 三重峰 TFA三氟乙酸 THF氫呋喃 所有化合物均使用AutoNom命名。
實施例12-甲基-N＊1＊-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-丙烷-1，2-二胺
方法A 于90℃將1-氯-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶(150mg，0.559mmol)在1-甲基-1，2-二氨基丙烷(2mL)中的溶液攪拌5h(或者，使用1-甲基-吡咯烷-2-酮作為溶劑)。將該反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將殘余物通過FCC(SiO2，梯度洗脫，CH2Cl2/CH2Cl2:NH3(2M，在MeOH中)(9∶1)100∶0→0∶100，30min)進行純化，得到淡黃色泡沫狀的標題化合物(145mg，0.470mmol，84％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)1.11(s，6H)，1.78(s，NH)，3.61(d，2H)，7.62(t，NH)，7.83(s，1H)，8.10(d，2H)，8.26(d，1H)，8.61(d，1H)，8.67(d，2H)，9.20(s，，1H).MS294.2[M+1]+或者，將粗產物通過制備型反相HPLC(沃特世(Waters)公司)進行純化，得到標題化合物，為TFA鹽。
1-氯-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶
于80℃將3-羥基-3-吡啶-4-基-3，4-二氫-2H-[2，6]萘啶-1-酮(3.00g，11.8mmol)在POCl3(50mL)中的混懸液加熱24h。將該反應混合物在減壓下濃縮以除去過量的POCl3。將殘余的油狀物用冰冷的H2O處理，將由此得到的混懸液用10N NaOH堿化至pH14，同時將溫度保持在室溫以下。將混合物過濾，將水性濾液用CH2Cl2萃取(2×)。將合并的有機層通過MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到第一批粗標題化合物。將由過濾得到的膠狀沉淀物用CH2Cl2萃取(于室溫攪拌10min，2×)，得到第二批粗標題化合物。將合并的粗產物通過FCC(SiO2，梯度洗脫，CH2Cl2/MeOH 100∶0→94∶6，35min)進行純化，得到白色固態(tài)的標題化合物(932mg，3.78mmol，32％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)8.10-8.12(m，3H)，8.75-8.77(m，2H)，8.87-8.91(m，2H)，9.56(s，1H).MS242.2[M+1]+. 1-溴-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶
通過使用POBr3(150℃，6h)代替POCl3，可以得到相應的溴衍生物，其以與氯衍生物相同的方式使用。
3-羥基-3-吡啶-4-基-3，4-二氫-2H-[2，6]萘啶-1-酮.
于室溫將3-吡啶-4-基-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮(6.70g，28.4mmol)在NH3(7M，在MeOH中)中的混懸液攪拌2h。將該反應混合物蒸發(fā)至干，得到白色固態(tài)的標題化合物(7.12g，28.0mmol，99％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)3.13-3.15(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，6.72(s，OH)，7.58(d，2H)，7.79(d，1H)，8.59-8.61(m，3H)，8.65(d，1H)，9.11(s，NH).MS242.3[M+1]+. 3-吡啶-4-基-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮.
在微波爐中于220℃將N-叔丁基-3-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-異煙酰胺(6.50g，20.8mmol)在DMF(12mL)中的溶液加熱5min。產物3-吡啶-4-基-吡喃并[4，3-c]吡啶-1-酮從反應混合物中沉淀出，通過過濾將其分離。在微波爐中于220℃將濾液再加熱2次(5min)，得到另外兩批產物。合并沉淀物，得到白色固態(tài)的標題化合物(4.05g，17.2mmol，83％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)7.84-7.87(m，3H)，8.04(d，1H)，8.74(d，2H)，8.83(d，1H)，9.09(s，1H).MS225.1[M+1]+. N-叔丁基-3-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-異煙酰胺.
于-45℃、在惰性氣氛下向N-叔丁基-3-甲基-異煙酰胺(10.4g，51.4mmol)在THF(220mL)中的溶液中加入BuLi(69.0mL，110mmol，1.6M，在己烷中)。于-45℃將該反應混合物攪拌60min(得到鮮紅色混懸液)，然后一次加入異煙酸甲酯(6.54mL，54.8mmol)。移去冷卻浴，于室溫繼續(xù)攪拌2h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NH4Cl水溶液洗滌。分離有機層，將水層用EtOAc萃取(3×)。將合并的有機層通過MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干。將殘余物通過FCC(SiO2，梯度洗脫，EtOAc/MeOH 100∶0→90∶10，25min)進行純化，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物(11.6g，37.1mmol，72％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)1.21(s，9H)，4.63(d，2H)，7.38(d，1H)，7.86(d，2H)，8.11(s，NH)，8.51(s，1H)，8.56(d，1H)，8.83(d，2H).MS298.2[M+1]+. N-叔丁基-3-甲基-異煙酰胺.
于室溫向3-甲基-異煙酸(10.0g，72.2mmol)在CH2Cl2(300mL)中的混懸液中加入草酰氯(9.30mL，108mmol)和DMF(1滴)。于室溫將該反應混合物攪拌30min(得到澄清褐色溶液)，然后在減壓下濃縮。將固態(tài)殘余物混懸在CH2Cl2(150mL)中，于0℃用Et3N(12.1mL，86.6mmol)和叔丁胺(8.08mL，75.8mmol)處理。移去冷卻浴，于室溫繼續(xù)攪拌12h。將反應混合物用CH2Cl2稀釋，用1N NaOH水溶液洗滌。將有機層通過MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干，得到褐色固態(tài)的標題化合物(10.4g，51.4mmol，71％)，其未經進一步純化用于下一步。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)1.35(s，9H)，2.27(s，3H)，7.18(d，1H)，8.03(s，NH)，8.40(d，1H)，8.44(s，1H). 方法B 向3-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-異煙腈(200mg，0.887mmol)在EtOAc/乙酸6∶4的混合物(15.0mL)中的溶液中加入2-甲基-丙烷-1，2-二胺(1.0mL)。加入硅膠60(3.0g)，于室溫將反應混合物攪拌2h。將反應混合物過濾，將殘余物用EtOAc洗滌。通過旋轉蒸發(fā)將濾液濃縮。將殘余物在EtOAc和1MNaOH水溶液之間分配。將有機相通過Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。通過FCC(硅膠，CH2Cl2/EtOH，33％NH3水溶液80∶18∶2)進行純化，得到黃色結晶的標題化合物(122mg，0.416mmol，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.18(s，1H)，8.66(d，J＝6.1Hz，2H)，8.59(d，J＝5.8Hz，1H)，8.24(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝6.1Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.60(bs，1H)，3.61(d，J＝5.5Hz，2H)，1.66(bs，2H)，1.11(s，6H).MS(ES+)294(M(C17H19N5)+H)+. 3-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-異煙腈
在裝配有回流冷卻器的3頸圓底燒瓶中，將在礦油中的60％NaH(4.06g，102mmol)加入到DME(80mL)中。將該混懸液加熱至95℃，加入3-甲基-異煙腈(3.00g，25.4mmol)和異煙酸甲酯(3.48g，25.4mmol)在DME(20mL)中的溶液。于95℃將產生的反應混合物攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物在EtOAc和水之間分配。將水相用EtOAc萃取，將合并的有機層通過Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到橙色固體(5.67g，25.4mmol，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.19(s，1H)，8.72(d，J＝6.2Hz，2H)，8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)，7.84(d，J＝6.2Hz，2H)，4.84(s，2H). 3-甲基-異煙腈
于0℃在30min內向3-甲基-吡啶-1-氧化物(15.9g，150mmol)中加入硫酸二甲酯(15.6mL)。于40℃將產生的反應混合物攪拌過夜。加入KCN(10.75g，165mmol)在EtOH/水1∶1的混合物(120mL)中的溶液，于40℃將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，將殘余物在EtOAc和水之間分配。將水相用EtOAc萃取，將合并的有機層通過Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。通過FCC(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc 85∶15)進行純化，得到橙色結晶的標題化合物(6.0g，50.8mmol，34％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝8.76(s，1H)，8.64(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝4.9Hz，1H). 通過按照實施例1的方法，但是通過使用適當?shù)脑?，可以得到式A化合物，其中R如下表1中所示。

表1




通過按照實施例1的方法，但是通過使用適當?shù)脑?，可以得到式B化合物，其中R如下表2中所示。

表2 實施例441-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-哌啶-4-基胺
于室溫將[1-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯在TFA(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的溶液攪拌1h。在減壓下將該反應混合物濃縮。將殘余物通過制備型反相HPLC(沃特世公司)進行純化，得到黃色固態(tài)的標題化合物(19mg，0.036mmol，兩步為18％，2TFA鹽)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)1.78-1.91(m，2H)，2.08(d，2H)，3.21(t，2H)，3.34-3.41(m，1H)，4.12(d，2H)，7.92(d，1H)，8.02(s，NH)，8.40(d，2H)，8.47(s，1H)，8.72(d，1H)，8.86(d，2H)，9.43(s，1H).MS306.3[M+1]+. [1-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯.
于室溫向1-氯-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶(50.0mg，0.197mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(83.0mg，0.394mmol)和K2CO3(55.0mg，0.394mmol)。將該反應混合物加熱至90℃，攪拌5h。(或者，使用純1-甲基-吡咯烷-2-酮作為溶劑和使用DIPEA作為堿，將這兩種試劑于90℃加熱3-5h)。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用H2O洗滌。分離有機層，將水層用EtOAc萃取(3×)。將合并的有機層通過MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干。將殘余物通過FCC(SiO2，梯度洗脫，CH2Cl2/MeOH 100∶0→90∶10，26min)進行純化，得到淡黃色固態(tài)的標題化合物。
通過按照實施例44的方法，但是通過使用適當?shù)脑?，可以得到式A化合物，其中R如下表3中所示。

表3


實施例71哌啶-4-基甲基-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-胺
于室溫將4-[(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在TFA(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的溶液攪拌2h。在減壓下將該反應混合物濃縮。將殘余物通過制備型反相HPLC(沃特世公司)進行純化，得到黃色泡沫狀的標題化合物(17mg，0.025mmol，經兩步為13％，2TFA鹽)。MS320.3[M+1]+ 4-[(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯.
于室溫向1-氯-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶(50.0mg，0.197mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg，0.590mmol)和40％NaOH水溶液(29.0μL，0.290mmol)。于100℃將該反應混合物加熱48h，然后冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，通過Florisil塞過濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到黃色油狀的標題化合物，其未經進一步純化用于下一步。
實施例72(S)-N＊1＊-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-丙烷-1，2-二胺和(S)-N＊2＊-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-丙烷-1，2-二胺
于室溫向1-氯-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶(200mg，0.778mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中的溶液中加入(S)-(+)-1，2-二氨基丙烷二鹽酸鹽(229mg，1.56mmol)和40％NaOH水溶液(390μL，3.90mmol)。于100℃將該反應混合物加熱36h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用1N NaOH洗滌。分離有機層，將水層用EtOAc萃取(2×)。將合并的有機層通過MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干。將殘余物通過制備型反相HPLC(沃特世公司)進行純化，得到黃色固態(tài)的標題化合物(S)-N＊1＊-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-丙烷-1，2-二胺(122mg，0.240mmol，31％，2TFA鹽)和(S)-N＊2＊-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-丙烷-1，2-二胺(22mg，0.043mmol，6％，2TFA鹽)。(S)-N＊1＊-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-丙烷-1，2-二胺(實施例71a)1H-NMR(400MHz，CD3OD，298K)1.48(d，3H)，3.75-4.05(m，3H)，8.18(d，1H)，8.24(s，1H)，8.76(d，1H)，8.83(d，2H)，8.91(d，2H)，9.37(s，1H).MS280.3[M+1]+.(S)-N＊2＊-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-丙烷-1，2-二胺(實施例71b)1H-NMR(400MHz，CD3OD，298K)1.42(d，3H)，3.15-3.28(m，2H)，4.91-5.02(m，1H)，8.12-8.18(m，2H)，8.62(d，1H)，8.73(d，2H)，8.79(d，2H)，9.23(s，1H).MS280.2[M+1]+. 通過按照實施例72的方法，但是通過使用適當?shù)脑?，可以得到式A化合物，其中R如下表4中所示。

表4
通過按照實施例1(方法A)的方法，但是通過使用適當?shù)脑?、即使用煙酸甲酯代替異煙酸甲酯，可以得到式C化合物，其中R如下表5中所示。

表5
實施例78N＊1＊-[3-(2-氨基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
將N＊1＊-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(89.8mg，0.274mmol)在甲苯(10mL)中的混懸液用氬氣清洗10min。然后，加入二苯酮亞胺(124mg，0.685mmol)、Pd2(dba)3(25.1mg，0.0274mmol)、BINAP(17.1mg，0.0274mmol)和NaOtBu(132mg，1.37mmol)，于90℃、在氬氣氣氛下將產生的反應混合物加熱18h。將反應混合物通過hyflo過濾，將濾液真空濃縮。將殘余物溶解在乙腈(1.0mL)和0.1％TFA水溶液(1.0mL)的混合物中，于室溫攪拌2h。在減壓下除去溶劑，將殘余物通過制備型反相HPLC進行純化，得到黃色固態(tài)的標題化合物(22.0mg，0.071mmol，26％，TFA鹽)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.31(s，1H)，8.77(d，J＝5.7Hz，1H)，8.25(s，J＝5.7Hz，1H)，8.11(bs，1H)，8.05(d，J＝7.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90(bs，2H)，7.78(s，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，3.89(d，J＝6.1Hz，2H)，1.36(s，6H).MS(ES+)309(M(C17H20N6)+H)+. 實施例79N＊1＊-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
向3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈和3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈的1∶2混合物(1.5g，5.82mmol)在EtOAc/乙酸7∶3的混合物(58mL)中的溶液中加入2-甲基-丙烷-1，2-二胺(3.08g，34.9mmol)。加入硅膠60(6.98g)，于室溫將反應混合物攪拌2h。將反應混合物過濾，將殘余物用EtOAc洗滌。將濾液通過旋轉蒸發(fā)進行濃縮，將殘余物在EtOAc和1M NaOH水溶液之間分配。將有機相通過Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。通過制備型反相HPLC進行純化，得到黃色粉末狀的標題化合物(256mg，0.780mmol，13％，TFA鹽)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.27(s，1H)，8.72(d，J＝5.4Hz，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.21(d，J＝5.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.01(t，J＝6.1Hz，1H)，7.97(bs，2H)，3.91(d，J＝6.1Hz，2H)，1.37(s，6H).MS(ES+)328(M(C17H18ClN5)+H)+. 3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈和3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈
在裝配有回流冷卻器的3頸圓底燒瓶中，將在礦油中的60％NaH(1.35g，33.9mmol)加入到DME(70mL)中。將該混懸液加熱至95℃，加入3-甲基-異煙腈(1.00g，8.47mmol)和2-氯-異煙酸甲酯(2.18g，12.71mmol)在DME(15mL)中的溶液。于95℃將產生的反應混合物攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物在EtOAc和水之間分配。將水相用EtOAc萃取，將合并的有機層通過Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到褐色固態(tài)的3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈和3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈的1∶2混合物(2.25g，8.47mmol，100％)。3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈MS(ES+)258(M(C13H8ClN3O)+H)+；3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈MS(ES+)254(M(C14H11N3O2)+H)+. 實施例804-[1-(2-氨基-2-甲基-丙基氨基)-[2，6]萘啶-3-基]-1H-吡啶-2-酮
于室溫向N＊1＊-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基-丙烷-1，2-二胺(50.0mg，0.154mmol)在氯仿(5.0mL)中的溶液中加入碘三甲基硅烷(157.6mg，0.77mmol)。于70℃將產生的反應混合物攪拌過夜。加入甲醇(5.0mL)，于70℃將反應混合物攪拌24h。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物。通過FCC(EtOAc/EtOH/25％NH3水溶液10∶9∶1)進行純化，得到黃色粉末狀的標題化合物(28mg，0.091mmol，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.22(s，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，8.26(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77(t，J＝6.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.47(d，J＝7.0Hz，1H)，7.27(bs，2H)，7.14(s，1H)，6.91(d，J＝7.0Hz，1H)，3.68(d，J＝6.1Hz，2H)，1.76(s，6H).MS(ES+)310(M(C17H19N5O)+H)+. N＊1＊-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-[2，6]萘啶-1-基]-2-甲基-丙烷-1，2-二胺
向3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈和3-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-異煙腈的1∶2混合物(1.5g，5.82mmol)在EtOAc/乙酸7∶3的混合物(58mL)中的溶液中加入2-甲基-丙烷-1，2-二胺(3.08g，34.9mmol)。加入硅膠60(6.98g)，于室溫將反應混合物攪拌2h。將反應混合物過濾，將殘余物用EtOAc洗滌。將濾液通過旋轉蒸發(fā)進行濃縮，將殘余物在EtOAc和1M NaOH水溶液之間分配。將有機相通過Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。通過制備型反相HPLC進行純化，得到黃色粉末狀的標題化合物(600mg，1.86mmol，32％，TFA鹽)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.27(s，1H)，8.69(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(bs，3H)，7.94(s，1H)，7.76(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，3.93(s，3H)，3.89(d，J＝6.1Hz，2H)，1.35(s，6H).MS(ES+)324(M(C18H21N5O)+H)+. 實施例811，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基氧基)-乙胺
于室溫將[2-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，0.218mmol)在HCl在二噁烷中的4M溶液(3.0mL)中的混懸液攪拌3h。將該反應混合物真空濃縮，將殘余物從甲醇/乙醚中結晶，得到黃色結晶的標題化合物(48.0mg，0.119mmol，55％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.54(s，1H)，9.07(d，J＝5.9Hz，2H)，8.93(d，J＝5.4Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.80(d，J＝5.9Hz，2H)，8.66-8.55(m，3H)，4.71(s，2H)，1.51(s，6H).MS(ES+)295(M(C17H18N4O)+H)+. [1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(80.6mg，0.50mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入在礦油中的60％NaH(30.0mg，0.75mmol)。于75℃將該反應混合物攪拌20min。冷卻至室溫后，加入1-溴-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶(150mg，0.525mmol)、Pd2(dba)3(13.7mg，0.015mmol)和BINAP(12.5mg，0.020mmol)，于75℃、在氬氣氣氛下將產生的反應混合物加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫，通過hyflo過濾，將濾液真空濃縮。將殘余物通過FCC(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc，1∶1→2∶8)進行純化，得到黃色粉末狀的標題化合物(85.0mg，0.232mmol，46％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.43(s，1H)，8.79(d，J＝5.6Hz，1H)，8.75(d，J＝6.0Hz，2H)，8.40(s，1H)，8.17(d，J＝6.0Hz，2H)，8.11(d，J＝5.6Hz，2H)，7.69(bs，1H)，6.83(bs，1H)，4.68(s，2H)，1.42(s，6H)，1.29(s，9H).MS(ES+)395(M(C22H26N4O3)+H)+. 通過按照實施例81的方法，但是通過使用適當?shù)脑希梢缘玫绞紸化合物，其中R如下表6中所示。

表6
實施例832-甲基-N＊1＊-(7-吡啶-4-基-異喹啉-5-基)-丙烷-1，2-二胺
向5-溴-7-吡啶-4-基-異喹啉(100.0mg，0.351mmol)在甲苯(4.0mL)中的溶液中加入1，2-二氨基-2-甲基丙烷(77.3mg，0.878mmol)、Pd2(dba)3(32.1mg，0.0351mmol)、BINAP(21.8mg，0.0351mmol)和NaOtBu(115mg，1.19mmol)。將該反應混合物用氬氣清洗10min，然后于90℃、在氬氣氣氛下加熱15h。冷卻至室溫后，將反應混合物用乙醚稀釋，通過玻璃濾器過濾。將濾液真空濃縮，將殘余物通過制備型反相HPLC進行純化，得到深黃色固態(tài)的標題化合物(72.3mg，0.114mmol，32％，TFA鹽)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.44(s，1H)，8.84(d，J＝6.2Hz，2H)，8.61(d，J＝6.2Hz，1H)，8.36(d，J＝6.2Hz，1H)，8.10(d，J＝6.2Hz，2H)8.03-7.97(bs，3H)，7.38(s，1H)，6.72(t，J＝6.1Hz，1H)，3.61(d，J＝6.1Hz，2H)，1.39(s，6H).MS(ES+)293(M(C18H20N4)+H)+. 5-溴-7-吡啶-4-基-異喹啉
于0℃向7-吡啶-4-基-異喹啉(1.50g，7.27mmol)在95％H2SO4(15.0mL)中的溶液中分批加入NBS(1.29g，7.27mmol)。于室溫將該反應混合物攪拌6h，倒在冰上，用飽和NaHCO3水溶液小心中和(pH＝8)，用EtOAc萃取。將有機層通過Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮至其體積的四分之三。加入乙醚，將沉淀出的產物濾出，用乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到淺褐色晶狀固體(1.49g，5.23mmol，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，298K)δ＝9.43(s，1H)，8.69(d，J＝5.4Hz，2H)，8.65(d，J＝6.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.37(s，1H)，7.88(d，J＝6.2Hz，1H)，7.70(d，J＝5.4Hz，2H).MS(ES+)285(M(C14H9Br79N2)+H)+. 7-吡啶-4-基-異喹啉
向7-溴-異喹啉(1.70g，8.17mmol)在DMF(35mL)中的溶液中加入4-吡啶基硼酸(1.21g，9.80mmol)、PdCl2(PPh3)2(573mg，0.812mmol)和2MNa2CO3水溶液(24.5mL)。于100℃、在氬氣氣氛下將產生的反應混合物攪拌2.5h。冷卻至室溫后，將反應混合物通過hyflo過濾，將濾液在EtOAc和水之間分配。分層，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產物通過FCC(硅膠，EtOAc/EtOH 97∶3)進行純化，得到黃色油狀的標題化合物(1.58g，7.66mmol，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，298K)δ＝9.40(s，1H)，8.69(d，J＝6.1Hz，2H)，8.61(s，1H)，8.54(d，J＝5.7Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)7.89-7.86(m，3H).MS(ES+)207(M(C14H10N2)+H)+. 通過按照實施例83的方法，但是通過使用適當?shù)脑?，可以得到式D化合物，其中R如下表7中所示。

表7

實施例877-吡啶-4-基-異喹啉-5-基胺
于室溫將(3，4-二甲氧基-芐基)-(7-吡啶-4-基-異喹啉-5-基)-胺(592.7mg，1.59mmol)在CH2Cl2(10mL)、鄰羥基茴香硫醚(5.61mL)和TFA(30mL)中的溶液攪拌16h。將該反應混合物在減壓下濃縮，向殘余物中加入甲醇，將形成的沉淀物濾出。將沉淀物溶解在HCl/MeOH(15mL，1.25M)中，于室溫攪拌1h。將揮發(fā)物在真空下蒸發(fā)，得到黃色固態(tài)的標題化合物(389mg，1.17mmol，74％，3HCl鹽)。MS223.1[M+1]+ (3，4-二甲基氧基-芐基)-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-胺
向1-氯-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶(446.6mg，1.84mmol)在1-甲基-吡咯烷-2-酮(8mL)中的溶液中加入3，4-二甲氧基-芐胺(0.835mL，5.54mmol)。于100℃將該反應混合物加熱16h，冷卻至室溫，過濾出不溶性雜質，將濾液在真空下濃縮。加入甲醇，濾出形成的沉淀物，在真空下干燥，得到黃色固態(tài)的標題化合物(597mg，1.6mmol，87％)，其未經進一步純化用于下一步。MS373.1[M+1]+ 實施例883-溴-N＊1＊-(7-吡啶-4-基-異喹啉-5-基)-丙烷-1，2-二胺
向1-氯-3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶(108mg，0.447mmol)在1-甲基-吡咯烷-2-酮(1.5mL)中的溶液中加入氮雜環(huán)丁-3-基-氨基甲酸芐酯(276mg，1.34mmol)。于90℃將該反應混合物加熱16h，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。將有機層用NaHCO3、鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾，濃縮。加入乙酸乙酯，得到沉淀物，將其濾出。將沉淀物溶解在乙酸中，于室溫加入在乙酸中的HBr 33％(1mL)。于室溫將該混合物攪拌15min。將乙醚加入到反應混合物中，將形成的沉淀物濾出，在真空下干燥，得到橙色固態(tài)的標題化合物(142.6mg，0.23mmol，53％，3HBr鹽)。MS(358.17和360.2.1)[M+1]+ 實施例89N-[1，1-二甲基-2-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基氨基)-乙基]-乙酰胺
于0℃向2-甲基-N＊1＊-(3-吡啶-4-基-[2，6]萘啶-1-基)-丙烷-1，2-二胺(99.7mg，0.340mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入吡啶(26.9mg，0.340mmol)和乙酰氯(26.7mg，0.340mmol)。于0℃將產生的深紅色混懸液攪拌1h，于室溫攪拌3h。將反應混合物在EtOAc和水之間分配，分層，將水層用EtOAc萃取。將合并的有機層用水洗滌，通過Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產物通過FCC(硅膠，EtOAc/EtOH/25％NH3水溶液90∶9∶1)進行純化，得到黃色結晶的標題化合物(61.0mg，0.182mmol，54％)。MS(ES+)336.2(M(C19H21N5O)+H)+. 生物學/藥理學部分 游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明的化合物、即式(I)化合物顯示出有價值的藥理學性質，例如抑制蛋白激酶C(PKC)，例如PKC同型如α、β、δ、ε、η或θ，特別是同型δ、ε、η和θ，更特別是同型ε和η，抑制T-細胞激活、增殖和淋巴細胞運輸，如在體外和體內試驗中所表明的那樣，因此被指示用于治療。
A.體外 1.蛋白激酶C試驗 按照以下方法試驗了本發(fā)明的化合物對不同PKC同型的活性。試驗在具有非結合表面的白色透明底384孔微量滴定板中進行。反應混合物(25μl)含有在20mM Tris-HCl緩沖液pH7.4+0.1％BSA中的1.5μM十三肽受體底物(其模擬PKCα的假底物序列并具有Ala→Ser替換)、10μM 33P-ATP、10mM Mg(NO3)2、0.2mM CaCl2、蛋白質濃度在25至400ng/ml之間改變(取決于所用的同型)的PKC、最終脂質濃度為0.5mM的脂肪囊(含有30mol％磷脂酰絲氨酸、5mol％DAG和65mol％磷脂酰膽堿)。于室溫孵育60min。加入50μl終止混合物(100mM EDTA、200μM ATP、0.1％Triton X-100、0.375mg/孔鏈霉抗生物素包被的SPA珠，在磷酸鹽緩沖鹽水w/o Ca、Mg中)使反應終止。于室溫孵育10min后，以300g將混懸液旋轉10min。在Trilux計數(shù)器中測定1分鐘摻入的放射性。在常規(guī)基礎上，通過孵育濃度范圍在1-1000nM之間的抑制劑的系列稀釋物進行IC50的測定。由通過用XL

軟件進行曲線擬合得到的圖計算IC50值。
2.蛋白激酶Cθ試驗 在如上描述的試驗條件下使用人重組PKCθ。在該試驗中，本發(fā)明的化合物以IC50≤1μM抑制PKCθ。
3.蛋白激酶Cα試驗 人重組PKCα獲自牛津生物醫(yī)學研究(Oxford Biomedical Research)，其在如上文在A.1部分中描述的試驗條件下使用。在該試驗中，本發(fā)明的化合物以IC50≥1μM抑制PKCα。
4.蛋白激酶Cβ1試驗 人重組PKCβ1獲自牛津生物醫(yī)學研究，其在如上在部分A.1下描述的試驗條件下使用。在該試驗中，本發(fā)明的化合物以IC50≥1μM抑制PKCβ1。
5.蛋白激酶Cδ試驗 人重組PKCδ獲自牛津生物醫(yī)學研究，其在如上在部分A.1下描述的試驗條件下使用。在該試驗中，本發(fā)明的化合物以IC50≤1μM抑制PKCδ。
6.蛋白激酶Cε試驗 人重組PKCε獲自牛津生物醫(yī)學研究，其在如上在部分A.1下描述的試驗條件下使用。在該試驗中，本發(fā)明的式的化合物以IC50≤1μM抑制PKCε。
7.蛋白激酶Cη試驗 人重組PKCη獲自PanVera，其在如上在部分A.1下描述的試驗條件下使用。在該試驗中，本發(fā)明的化合物以IC50≤1μM抑制PKCη。
8.PKD-1試驗 測定蛋白激酶D1(PKD1)活性的試驗是使用珀金埃爾默(PerkinElmer)的LANCETM技術進行的時間分辨熒光共振轉移(TR-FRET)試驗。在該案下，使用生物素化合酶肽-2(syntide-2)作為該反應中的底物。通過識別磷酸化肽的特異性抗體檢測合酶肽-2底物的磷酸化。將第二個熒光團APC與結合生物素化合酶肽-2的鏈霉抗生物素結合。對于檢測，可以通過340nM光激發(fā)銪熒光團，然后其于615nM發(fā)射。因此，當銪標記的二級抗體在磷酸化肽上結合時，其與APC緊密接觸并激發(fā)該熒光團。APC發(fā)射位于665nM，665nM∶615nM比值是PKD1活性的讀數(shù)。
使用從Sf9昆蟲細胞中表達并純化的全長野生型酶進行該試驗。反應緩沖液包含35mM Tris-HCl pH7.5、5mM MgCl2、0.02％吐溫-20、20μMATP、1mM DTT和0.2μg/mL PKD1酶。加入2μM合酶肽-2底物引發(fā)酶反應，反應于室溫進行50分鐘。通過終止/檢測緩沖液終止反應，所述緩沖液包含50mM EDTA、0.18mg/mL兔多克隆抗磷酸合酶肽-2抗體、0.5nM銪標記的抗兔IgG和10nM鏈霉抗生物素結合的APC。用終止/檢測緩沖液孵育1小時后，在Envision 2100讀數(shù)器上使用LANCETM Eu/APC雙方案讀取反應。如上文所述，測定665nM∶615nM比值以測定底物磷酸化和酶活性。通常以11點劑量響應方式對化合物進行試驗，所用的每個濃度一式三份進行。使用Activity Base(IDBS)軟件程序計算IC50值。
9.PKN-2試驗 使用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服務進行該試驗。以25mL的最終反應體積，將人重組PKN-2(5-10mU)與50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1％β-巰基乙醇、30μM十一肽(AKRRRLSSLRA)、10mM醋酸鎂和γ-33P-ATP(比活性約為500cpm/pmol，按需要的濃度)一起孵育。加入Mg/ATP混合物引發(fā)反應。于室溫孵育40分鐘后，加入5μL 3％磷酸溶液使反應終止。然后將10μL反應物點到P30 filtermat上，在75mM磷酸中洗滌3次(5分鐘)，在甲醇中洗滌1次，然后干燥和閃爍計數(shù)。
10.ROCK-II試驗 使用Upstate IC50 Profiler ExpressTM服務進行該試驗。以25mL的最終反應體積，將人重組ROCK-II(5-10mU)與50mM Tris pH7.5、0.1mMEGTA、30μM KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK、10mM醋酸鎂和γ-33P-ATP(比活性約為500cpm/pmol，按需要的濃度)一起孵育。加入Mg/ATP混合物引發(fā)反應。于室溫孵育40分鐘后，加入5μL 3％磷酸溶液使反應終止。然后將10μL反應物點到P30 filtermat上，在75mM磷酸中洗滌3次(5分鐘)，在甲醇中洗滌1次，然后干燥和閃爍計數(shù)。
11.同種異體混合淋巴細胞反應(MLR) 按照標準方法(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，《免疫方法》(Immunological Methods)，紐約，學術出版社，1979，227-39)進行雙向MLR。簡言之，將來自CBA和BALB/c小鼠的脾細胞(在平底組織培養(yǎng)微量滴定板中每孔1.6×105個來自各品系的細胞，總共3.2×105個)在RPMI培養(yǎng)基中孵育，所述培養(yǎng)基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素(吉博考(Gibco)BRL，巴塞爾，瑞士)、50μM 2-巰基乙醇(福魯卡公司(Fluka)，Buchs，瑞士)和系列稀釋的化合物。進行7個3倍稀釋步驟，每種測試化合物一式兩份進行。孵育4天后，加入1μCi 3H-胸苷。另外孵育5小時后收集細胞，按照標準方法測定摻入的3H-胸苷。MLR的背景值(低對照)是單獨的BALB/c細胞的增殖。從所有值中減去低對照。采用不含任何樣品的高對照作為100％增殖。計算樣品的抑制百分數(shù)，并測定50％抑制所需的濃度(IC50值)。
12.骨髓細胞增殖(BM)試驗 將來自CBA小鼠的骨髓細胞(在平底組織培養(yǎng)微量滴定板中每孔2.5×104個細胞)在100μL RPMI培養(yǎng)基中孵育，所述培養(yǎng)基含有10％FCS、100U/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素(吉博考BRL，Baselm瑞士)、50μM 2-巰基乙醇(福魯卡公司，Buchs，瑞士)、WEHI-3條件培養(yǎng)基(7.5％v/v)和L929條件培養(yǎng)基(3％v/v)作為生長因子源以及系列稀釋的化合物。進行7個3倍稀釋步驟，每種測試化合物一式兩份進行。孵育4天后，加入1μCi 3H-胸苷。另外孵育5小時后收集細胞，按照標準方法測定摻入的3H-胸苷。條件培養(yǎng)基如下制備。將WEHI-3細胞(ATCC TIB68)和L929細胞(ATCC CCL 1)在RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)，直至分別匯合4天和一周。收集細胞，在相同的培養(yǎng)瓶中將其重新混懸在含有1％FCS的培養(yǎng)基C(Schreier和Tess 1981)(對于WEHI-3細胞而言)和RPMI培養(yǎng)基(對于L929細胞而言)中，孵育2天(WEHI-3)或一周(L929)。收集上層液，將其通過0.2μm過濾，于-80℃以等分試樣貯存。使用不含測試化合物以及不含WEHI-3和L929上層液的培養(yǎng)物作為低對照值。從所有值中減去低對照值。采用不含任何樣品的高對照作為100％增殖。計算樣品的抑制百分數(shù)，并測定50％抑制所需的濃度(IC50值)。
結果 所用的試驗在上文中有描述。
對于本發(fā)明的一些化合物所得到的PKCαIC50值與PKCηIC50值的比、PKCβIC50值與PKCηIC50值的比、PKCδIC50值與PKCηIC50值的比、PKCεIC50值與PKCηIC50值的比、PKCθIC50值與PKCηIC50值的比以及MLR試驗中抑制的IC50值與如通過BM試驗測定的IC50值的比顯示在表8中。
PKCα、β、δ、ε、η和θ試驗、MLR和BM試驗如上文所述。
表8.
本發(fā)明的化合物對PKCε和η、最終是δ和θ相對于經典PKC同型α和β而言通常顯示出至少10倍、優(yōu)選20倍、更優(yōu)選100倍的選擇性。
對經典PKC同型的ε、η或δ、ε、η、θ同工型而言的選擇性可以通過將化合物對ε或ηPKC或者δ、ε、η、θPKC的IC50與化合物對其它PKC同型如α和β的IC50比較來測定。通常，選擇性可以通過計算化合物對ε或ηPKC同型或者δ、ε、η、θPKC同型的IC50與化合物對α或βPKC的IC50的比值來測定。
IC50值可以例如按照上文提到的PKC試驗獲得。
在上文提到的試驗中，本發(fā)明的優(yōu)選的化合物對ε和ηPKC通常具有的IC50值≤1μM，優(yōu)選≤100nM，并且另外根據化學變化在PKCδ和θ中也具有效能。例如，實施例81的化合物以162nM的IC50抑制PKCη；實施例83的化合物具有的IC50為54nM。
B.體內 外周淋巴細胞減少 對大鼠單次口服給予安慰劑(對照)或不同劑量的化合物。在化合物施用前(基線)以及在化合物應用后2、6、8和24小時收集舌下血液用于血液監(jiān)測。為此目的，將大鼠用異氟烷麻醉，用涂有EDTA的Eppendorf管從舌下靜脈采取全血樣品(＜200μl)。然后，使用自動血液分析儀對全血進行血液分析，以計數(shù)不同的血細胞類型和測定各種血液組分。這包括紅血細胞、血紅蛋白、血細胞比容、血小板和白血細胞如嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿細胞。
局限性移植物抗宿主模型(GvH) 將來自Wistar/F大鼠的脾細胞(2×107個)經皮下注射到(Wistar/F×Fischer 344)F1雜種大鼠的右后足墊中。左足墊未經處理。將動物用測試化合物連續(xù)處理4天(0-3)。在第7天取出腘淋巴結，測定兩個相應淋巴結之間的重量差異。通過將實驗組中的淋巴結重量差異與來自左足墊未用測試化合物處理的動物組的相應淋巴結之間的重量差異進行比較，以淋巴結腫大的抑制(以百分數(shù)給出)表示結果。
大鼠心臟移植 按照如例如在WO2002038561中描述的標準移植方法，使用品系組合BN(RT1單元型，供者)對雄性路易斯(RT1單元型，受者)進行異位心臟同種異體移植。通過經腹壁每天觸診搏動的供者心臟來監(jiān)測移植物功能。當心臟搏動停止時，認為排斥是完全的。在用本發(fā)明的化合物以1至100mg/kg的日劑量、每日兩次經口服施用進行處理的動物中，移植物存活被延長。
結果 在單次施用化合物后，本發(fā)明的化合物通常使外周淋巴細胞的數(shù)目快速和暫時地減少。如表9中所看到的那樣，外周淋巴細胞的數(shù)目在化合物施用后2小時內降至初始數(shù)的36％，然后在處理后24小時時返回至正常數(shù)目。在局限性GvH模型中，化合物以90％抑制了淋巴結腫脹。每日口服劑量≤30mg/kg的本發(fā)明的優(yōu)選的化合物通常是有效的。
表9
安慰劑的定義PEG400/5％葡萄糖 將實施例1的化合物以6mg/ml的濃度溶于PEG400/5％葡萄糖中。
用途說明 本發(fā)明的化合物通?？捎糜陬A防或治療其中PKC、PKD、PKN-1/2、CDK-9、MRCK-β、PASK、PRKX、ROCK-I/II或者其它激酶的介質起作用的紊亂或疾病，例如通過T淋巴細胞、B淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞或心肌細胞介導的疾病或紊亂，例如器官或組織同種異體或異種移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病、宿主抗移植物病、動脈粥樣硬化、腦梗塞、由血管損傷如血管成形術引起的血管閉塞、再狹窄、纖維變性(尤其是肺，還有其它類型的纖維變性如腎纖維變性)、血管生成、高血壓、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病如阿爾茨海默病或肌萎縮性側索硬化癥、癌癥、感染性疾病如AIDS、敗血癥性休克或成人呼吸窘迫綜合征、局部缺血/再灌注損傷如心肌梗塞、中風、腸缺血、腎衰竭或出血性休克或者外傷性休克。本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預防急性或慢性炎性疾病或紊亂或自身免疫疾病如結節(jié)病、纖維化肺、特發(fā)性間質性肺炎、阻塞性氣道疾病、包括諸如以下的病癥哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、粉塵性哮喘、特別是慢性或積習性哮喘(例如晚發(fā)哮喘(late asthma)和氣道高反應性)、支氣管炎、包括支氣管哮喘、小兒哮喘、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、腎病綜合征狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、I型糖尿病及與其有關的并發(fā)癥、II型成年型糖尿病、眼色素層炎、腎病綜合征、類固醇依賴性和類固醇抵抗性腎病、掌跖膿皰病、變應性腦脊髓炎、腎小球腎炎、銀屑病、銀屑病性關節(jié)炎、特應性濕疹(特應性皮炎)、變應性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎和另外的濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、痤瘡、局限性脫發(fā)、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、動脈粥樣硬化、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、與貝切特病有關的眼色素層炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜、舍格倫綜合征、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、眼天皰瘡、莫倫潰瘍、鞏膜炎、格雷夫斯眼病、嚴重眼內炎癥、粘膜或血管炎癥如白細胞三烯B4介導的疾病、胃潰瘍、由局部缺血性疾病和血栓形成引起的血管損傷、心臟肥大、缺血性腸病、炎性腸病(例如節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結腸炎)、壞死性小腸結腸炎、腎病、包括間質性腎炎、古德帕斯丘綜合征、溶血性尿毒性綜合征和糖尿病性腎病、神經疾病、選自多發(fā)性肌炎、吉-巴綜合征、梅尼爾病和神經根病、膠原病、包括硬皮病、韋格納肉芽腫和舍格倫綜合征、慢性自身免疫性肝病、包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎)、部分肝切除、急性肝壞死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的壞死)、肝硬變、暴發(fā)型肝炎、膿皰性銀屑病、貝切特病、慢性活動性肝炎、埃文思綜合征、花粉癥、特發(fā)性甲狀旁腺功能減退、艾迪生病、自身免疫性萎縮性胃炎、類狼瘡性肝炎、腎小管間質性腎炎、膜性腎炎或風濕熱。式I化合物可用于治療腫瘤，例如乳癌、生殖泌尿系統(tǒng)癌癥、肺癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑素瘤、卵巢癌、胰癌、成神經細胞瘤、頭和/或頸癌癥或膀胱癌，或者在更廣泛的意義上還有腎癌、腦癌或胃癌；特別是(i)乳房腫瘤；表皮樣腫瘤，例如表皮樣頭和/或頸腫瘤或口腔腫瘤；肺腫瘤，例如小細胞或非小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤，例如結腸直腸腫瘤；或生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤，例如前列腺腫瘤(尤其是激素抵抗性前列腺腫瘤)；或者(ii)對其它化學療法治療有抵抗的增殖性疾?。换蛘?iii)由于多藥耐藥而對其它化學療法治療有抵抗的腫瘤。它們還可用于治療血液和淋巴系統(tǒng)腫瘤(例如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、AIDS相關性淋巴瘤、惡性免疫增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤和惡性漿細胞瘤、淋巴性白血病、急性或慢性髓性白血病、急性或慢性淋巴細胞白血病、單核細胞性白血病、其它指定細胞類型的白血病、未指定細胞類型的白血病、淋巴、造血和相關組織的其它和未指定的惡性腫瘤如彌漫性大細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤或皮膚T細胞淋巴瘤)。骨髓癌包括例如急性或慢性髓性白血病。
當提到腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌癥時，可供選擇地或另外也表示原器官或組織中和/或在任意其它位置中的轉移，無論腫瘤和/或轉移的位置在何處。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物可特別用于預防和/或治療通過T淋巴細胞介導的疾病或紊亂，例如器官或組織同種異體或異種移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病、宿主抗移植物病、多發(fā)性硬化癥、銀屑病或類風濕性關節(jié)炎。
在另一方面，本發(fā)明描述了具有至少為100納摩爾濃度的對激酶PKCeta和PKN-1/2二者的優(yōu)選的抑制效力(IC50)(如通過上文所述的試驗測定的那樣)的化合物，其可用于制備治療自身免疫性紊亂的藥物和特別是可用于預防和治療器官或組織同種異體或異種移植物的急性或慢性排斥、移植物抗宿主病和宿主抗移植物病。
對于以上用途，所需劑量當然可根據施用方式、所治療的具體病癥和預期效應而改變。通常，以約0.02至25mg/kg體重的日劑量全身施用被指示可獲得令人滿意的結果。在較大哺乳動物、例如人中的指示日劑量為約0.2mg至約2g，方便地以例如最多一日四次的分開劑量或以延遲形式施用。適于口服施用的單位劑量形式包含約0.1至500mg活性成分。
本發(fā)明的化合物可以通過任意常規(guī)途徑來施用，特別是經胃腸道外、例如以可注射的溶液或混懸液的形式施用，經腸道、例如口服如以片劑或膠囊劑的形式施用，經局部、例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式或者以鼻或栓劑形式施用。局部施用例如是施用于皮膚的。局部施用的其它形式是施用于眼。包含本發(fā)明的化合物以及至少一種可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方式、通過與可藥用的載體或稀釋劑混合來制備。
本發(fā)明的化合物可以以游離形式或以可藥用鹽形式、例如如上文所示的那些形式施用。這類鹽可以以常規(guī)方式來制備并且顯示出與游離化合物相同的活性等級。
根據上文，本發(fā)明還提供了 (1)用作藥物的式I化合物或其可藥用鹽； (2)用作PKC抑制劑、例如用于上文提出的特定適應癥中任一種的式I化合物或其可藥用鹽； (3)藥物組合物，例如用于上文提出的適應癥中任一種的藥物組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽以及用于其的一種或多種可藥用稀釋劑或載體； (4)在需要其的受治療者中治療或預防其中PKC激活起作用或有牽連的疾病或病癥、例如治療上文提出的特定適應癥中任一種的方法，該方法包括給受治療者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽； (5)式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預防其中PKC激活起作用或有牽連的疾病或病癥、例如上文所示那些的藥物中的用途。
組合 本發(fā)明的化合物可以作為單獨的活性成分施用，或者例如作為其它藥物的佐劑而與其它藥物聯(lián)合施用、例如在免疫抑制或免疫調節(jié)方案中，或者與其它抗炎劑(例如用于治療或預防同種異體或異種移植物急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性紊亂)、化學治療劑或抗感染劑、例如抗病毒劑如抗逆轉錄病毒劑或抗生素聯(lián)合施用。
例如，本發(fā)明的化合物可以與以下藥物組合使用鈣神經素抑制劑，例如環(huán)孢素A、ISA247或FK 506；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、TAFA-93、AP23573、AP23464、AP23841、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制性質的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；脫氧精胍菌素或者其免疫抑制同系物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如如在WO02/38561或WO 03/82859中公開的那些，如實施例56或70的化合物；S1P受體激動劑或調節(jié)劑，例如任選被磷酸化的FTY720或其類似物，如任選被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-芐基氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或者1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其可藥用鹽；免疫抑制單克隆抗體，例如白細胞受體的單克隆抗體，如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配體；其它免疫調節(jié)化合物，例如具有CTLA4或其突變體的胞外域的至少一部分的重組結合分子，例如與非CTLA4蛋白序列連接的CTLA4或其突變體的至少細胞外部分，例如CTLA4Ig(例如稱為ATCC 68629)或其突變體，加LEA29Y；粘著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，如那他珠單抗

或者抗趨化因子抗體或抗趨化因子受體抗體，或低分子量趨化因子受體拮抗劑，例如抗MCP-1抗體。
本發(fā)明的化合物還可以與其它抗增殖劑組合使用。這類抗增殖劑包括但不限于 (i)芳香酶抑制劑，例如類固醇、尤其是依西美坦和福美坦以及特別是非類固醇、尤其是氨魯米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和特別尤其是來曲唑； (ii)抗雌激素劑，例如他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬； (iii)拓撲異構酶I抑制劑，例如托泊替康、伊立替康、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿結合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)； (iv)拓撲異構酶II抑制劑，例如蒽環(huán)類(antracyclines)多柔比星(包括脂質體制劑，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌類米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷； (v)微管活化劑，例如紫杉烷類紫杉醇和多西他賽，長春花生物堿類、例如長春花堿、尤其是硫酸長春花堿、長春花新堿、尤其是硫酸長春花新堿和長春瑞濱，浙皮海綿內酯和埃坡霉素類、例如埃坡霉素B和D； (vi)烷化劑，例如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和美法侖； (vii)組蛋白脫乙酰酶抑制劑； (viii)法尼基轉移酶抑制劑； (ix)COX-2抑制劑，例如塞來考昔

羅非考昔

和蘆米考昔(COX189)； (x)MMP抑制劑； (xi)mTOR抑制劑； (xii)抗腫瘤抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、磷酸氟達拉濱、氟尿苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲氨蝶呤、依達曲沙和這類化合物的鹽，以及還有ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719； (xiii)鉑化合物，例如卡鉑、順鉑和奧沙利鉑； (xiv)降低蛋白激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物，例如(i)降低血管內皮生長因子(VEGF)(b)、表皮生長因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生長因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)及細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的活性的化合物；(ii)伊馬替尼、米哚妥林、IressaTM(ZD1839)、CGP 75166、伐他拉尼、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；(iii)沙利度胺(THALOMID)、塞來考昔(Celebrex)、SU5416和ZD6126； (xv)戈那瑞林激動劑，例如阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林； (xvi)抗雄激素劑，例如比卡魯胺(CASODEXTM)； (xvii)bengamides(比格麥德類)； (xviii)二膦酸鹽，例如依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸； (xix)抗增殖抗體，例如曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、厄洛替尼(TarcevaTM)、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗

PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體； (xx)替莫唑胺
(xxi)他汀類化合物。
通過代碼、通用名或商品名確定的活性劑的結構可以從標準匯編“默克索引”的現(xiàn)行版本或從數(shù)據庫、例如Patents International(如IMS世界出版物)中獲得。
根據上文，本發(fā)明在另外的方面提供了 (6)如上定義的方法，包括共同施用、例如同時或依次施用治療有效量的a)式I化合物或其可藥用鹽，和b)第二種藥物物質，所述的第二種藥物物質例如用于上文提出的特定適應癥的任一種。
(7)組合產品、例如藥盒，包含治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽和第二種藥物物質，所述的第二種藥物物質例如是如上所公開的那些。
當本發(fā)明的化合物與其它免疫抑制劑/免疫調節(jié)劑、抗炎劑或抗腫瘤劑、例如如上所公開的那些聯(lián)合施用時，共同施用的藥物或物質的劑量當然可根據所采用的共用藥物或物質的類型或者所使用的具體藥物或物質或者所治療的病癥等等而改變。
權利要求
1.式I化合物
其中X1是式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)配基，
并且其中
X代表O或S；優(yōu)選O，
alk代表亞烷基，
Y和Y1是相互獨立的且代表CH或N，
R20和R21獨立地選自氫、氰基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、-NH-亞烷基-芳基、-NH-芳基、鹵代基、烷氧基、羥基和巰基；
R22是氫，
R23選自氫、低級烷基、鹵代基、羥基、SH、CN和CF3，
R1是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R1和R2共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R1和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R1和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)；
R2是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R2和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的3至7元環(huán)系統(tǒng)，或者R2和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R2和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)；
R3是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基，或者R3和R1共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R4共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R3和R2一起組合成一個羰基氧原子；
R4是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R4和R5共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的3至7元環(huán)系統(tǒng)，或者R4和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R4和R5一起組合成一個羰基氧原子；
R5是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；芳基(低級)烷基；或芳基；或者R5和R6共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R5和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)，或者R5和R1共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的4至8元環(huán)系統(tǒng)；
R6是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R6和R7共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的3至8元環(huán)系統(tǒng)；
R7是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；或者R7和R5共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)，或者R7和R3共同是烷基并且與它們所連接的原子一起形成可以插入有-O-、-S-、-NR8-或-CO-的5至10元環(huán)系統(tǒng)；
R9是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫或低級烷基，
R10是氫；烷基；以OH、O烷基、NH2、NH烷基、N(烷基)2、COOH、CONH2、CONH烷基或CON(烷基)2終止的烷基；插入有O、S、C＝O、CONH、CON烷基、NHCO、N烷基CO、NH或N-烷基的烷基；或芳基(低級)烷基；優(yōu)選氫或烷基，更優(yōu)選氫或低級烷基，
m是整數(shù)且是1至8，
q、r、s和t是相互獨立的且代表0或1。
2.權利要求1的化合物，其中Y代表N。
3.權利要求1的化合物，其中Y1＝N，式(I)中的嘧啶環(huán)可以是2-、4-或5-嘧啶基取代基，根據式(IIa)優(yōu)選是4-嘧啶基取代基；或者其中Y1＝CH，式(I)中的吡啶基取代基可以是2-、3或4-吡啶基取代基，根據式(IIb)更優(yōu)選是4-吡啶基取代基
4.根據前述權利要求任一項的化合物，其中Y是N。
5.根據權利要求3和4的化合物，其中Y＝N并且具有式III結構
其中包括其優(yōu)選項在內的變量如上文所述。
6.根據前述權利要求任一項的化合物，其中配基X1選自式(a)、(b)和(c)的殘基，更優(yōu)選選自式(a)和(b)，甚至更優(yōu)選配基X1具有式(a)。
7.根據前述權利要求任一項的化合物，其中配基X1選自式(d)和(e)。
8.根據前述權利要求任一項的化合物，其中
配基X1是-NR8-亞烷基-N(烷基)2、-NR8-亞烷基-NH-烷基或-NR8-亞烷基-NH2，其中R8是氫或低級烷基，其中烷基優(yōu)選是低級烷基和其中亞烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是具有最多7個碳原子的低級亞烷基；或者
其中配基X1是-O-亞烷基-N(烷基)2、-O-亞烷基-NH-烷基或-O-亞烷基-NH2，其中烷基優(yōu)選是低級烷基和其中亞烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是具有最多7個碳原子的低級亞烷基；或者
其中配基X1是-NR8-亞烷基-OH或-NR8-亞烷基-O-烷基，其中R8是氫或低級烷基，其中烷基優(yōu)選是低級烷基和其中亞烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是具有最多7個碳原子的低級亞烷基；或者
其中配基X1是-NR8-亞烷基-NH2且R8是氫，其中所述的亞烷基是直鏈、支鏈或環(huán)狀的并且在任意位置鍵合，優(yōu)選是具有最多7個碳原子的低級亞烷基。
9.根據前述權利要求任一項的化合物，其中在式(a)、(b)或(c)配基中，取代基R1至R6相互獨立地是氫、烷基或芳基，且R7是氫、烷基、芳基(低級)烷基、烷基-羰基或烷基氧基-羰基，優(yōu)選在式(a)、(b)或(c)配基中，取代基R1至R6相互獨立地是氫、低級烷基或芳基，且R7是氫、低級烷基、芳基(低級)烷基、低級烷基-羰基或低級烷基氧基-羰基。
10.藥物組合物，包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及用于其的可藥用稀釋劑或載體。
11.藥物組合產品、例如藥盒，包含a)第一種物質，其是游離形式或可藥用鹽形式的前述權利要求任一項的化合物，和b)至少一種共用物質，例如免疫抑制劑、免疫調節(jié)劑、抗炎劑、化學治療劑或抗感染劑。
12.前述權利要求任一項的藥物組合物或化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預防通過淋巴細胞相互作用介導的疾病或紊亂、例如移植和/或自身免疫性疾病。
13.在需要這類治療的受治療者中預防或治療通過淋巴細胞介導的紊亂或疾病、例如移植和/或自身免疫性疾病的方法，該方法包括給所述的受治療者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
14.在需要這類治療的受治療者中預防或治療急性或慢性移植排斥或T細胞介導的炎性或自身免疫性疾病的方法，該方法包括給所述的受治療者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
15.基本上如上文所定義和/或描述的式(I)化合物、包含式(I)化合物的藥物組合物或組合產品、制備式(I)化合物的方法或者式(I)化合物、包含式(I)化合物的藥物組合物或組合產品的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含萘啶的新的有機化合物，其可以是屬于AGC激酶家族的激酶如PKC、PKD、PKN-1/2、CDK-9、MRCK-β、PASK、PRKX、ROCK-I/II的選擇性亞群的介質或者是其它激酶的介質，其選擇性將取決于其結構變化。
文檔編號C07D471/00GK101679424SQ200880018877
公開日2010年3月24日 申請日期2008年4月4日 優(yōu)先權日2007年4月6日
發(fā)明者M·范艾斯, W·舒勒, A·馮馬特, N·索德爾曼, L·G·莫洛維奇, C·高爾 申請人:諾瓦提斯公司