專利名稱：1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的1，2,3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物的合成新方法。
背景技術(shù)：
1,2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)類化合物具有抗腫瘤(俞初一、原學(xué)寧、趙梅欣、 黃志鏜中國發(fā)明專利公開號CN101153041)、細(xì)菌、真菌等突出的生物活性， 且具有廣譜性，高效性，長效性。1,2,3-三唑并雜環(huán)類化合物的研究是目前藥物 研究領(lǐng)域的熱點之一，其原因在于在具有生理活性的天然及合成殺菌劑中， 有相當(dāng)數(shù)量的化合物中均具有1,2,3-三唑并雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)。
而該類化合物的已知合成方法需使用有毒、難聞的原料(如對曱苯磺酰氯)， 同時需要多步反應(yīng)(需首先由對甲苯磺酰氯制備對曱苯磺?；B氮)才能完成 合成。顯然傳統(tǒng)合成方法已不能滿足高通量篩選及藥研究與開發(fā)的要求，所以 建立一種高效、簡潔、平行合成該類化合物的方法就顯得尤為重要。而多組分 反應(yīng)(一鍋法)具有獨特的合成效率，可以實現(xiàn)快速大量地合成母核結(jié)構(gòu)相同 的結(jié)構(gòu)多樣和復(fù)雜的化合物，建立相應(yīng)的化合物庫。其在原子經(jīng)濟性、環(huán)境友 好性、步驟的簡化、資源的有效利用等方面比傳統(tǒng)合成方法具有優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有藥物活性的1，2,3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物 的合成新方法即多組分反應(yīng)(一鍋法)。
本發(fā)明所提供的1,2，3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)類化合物，結(jié)構(gòu)如式I所示，<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，『1，2或3; Z為O原子、S原子或NR，； R，為氫原子、曱基、硝基、 氰基、胺基、d.s烷基、d.s烷胺基、Cw烷?；?、芳?；?、稠芳?；?、芳基、 稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜?；⒘螂s烷基、硫雜酰基；R為烷 基、芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基。
這里，n4，2或3; Z為優(yōu)選為O原子、S原子或NH; R優(yōu)選為甲基、苯 基、對曱苯基、對氯苯基、對曱氧基苯基。
本發(fā)明1,2,3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)類化合物的合成新方法如下
將式II結(jié)構(gòu)的化合物與式III結(jié)構(gòu)的疊氮化物在非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)，待原 料(式II )基本消失，再加入式IV結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，得到所述式I結(jié)構(gòu)的1,2,3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物。
其中反應(yīng)的溶劑為DMF、 DMSO、乙腈、DME、 DMA、 1,4-二氧六環(huán)、 乙二醇二甲醚等非質(zhì)子性溶劑。
本發(fā)明利用簡單易得的原料(式II)出發(fā)通過多組分反應(yīng)(一鍋法)得到具有藥 物活性的目標(biāo)化合物(式1)。該發(fā)明的合成工藝簡單，條件溫和，產(chǎn)率高。該 發(fā)明實現(xiàn)了 一鍋法平行高效合成雜環(huán)化合物庫，而且真正實現(xiàn)了分子多樣性。 且具有產(chǎn)率高，路線簡單、條件溫和等特點。


圖1為化合物I-B的的核磁共振氫譜圖； 圖2為化合物I-B的的核i茲共振碳譜圖； 圖3為化合物I-J的的核磁共振氫譜圖； 圖4為化合物I-J的的核磁共振碳譜圖。
具體實施例方式
合成本發(fā)明的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物方法如下
用式II結(jié)構(gòu)的化合物與式III疊氮化物在非質(zhì)子性溶劑中，室溫下反應(yīng)，TCL 檢測化合物(式II)反應(yīng)完畢后，繼續(xù)加入式IV結(jié)構(gòu)的雜環(huán)烯酮縮胺或其衍生 物反應(yīng)，TCL檢測化合物(式IV)反應(yīng)完畢后，經(jīng)柱層析即得到式I結(jié)構(gòu)的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物。
具體反應(yīng)式如下
(式n) (式m) (式i)
在式II中，X為氯原子，氟原子；R為氫、氟、氯、澳、碘、氰基、硝基、 酯基、羰基；R，為氰基、硝基、酯基、羰基；R!為氫、氟、氯、溴、碘、烷基； R2為氫、氟、氯、溴、碘、烷基；R3氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、酯基、羰基。
在式in中，疊氮化物包括疊氮化鈉、疊氮化鋇、三甲基疊氮硅等。
在式IV中，11=1，2或3; Z為O原子、S原子或NR"; R"為氫原子、曱基、 硝基、氰基、胺基、烷基、烷胺基、烷?；?、芳?；⒊矸减；?、芳基、稠芳 基、環(huán)烷基、芳烷基；R為烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基。
在式I中，11=1,2或3; Z為O原子、S原子或NR，； R，為氫原子、曱基、硝 基、氰基、胺基、C^烷基、d-8烷胺基、C,-8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳 基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜酰基、硫雜烷基、硫雜?；籖為烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基。
反應(yīng)中，對于i摩爾的式n化合物，疊氮化物(式m)用量為1~2摩爾， 式iv化合物用量為i摩爾。
反應(yīng)所用溶劑為非質(zhì)子性溶劑，使用溶劑可按需選擇，如N，N-二甲基甲酰 胺，N,N-二曱基乙酰胺，二曱亞^5風(fēng)、乙腈、1，4-二氧六環(huán)等；溶劑用量不做明確 規(guī)定， 一般是一份式II化合物用1-10份溶劑；溫度不作具體規(guī)定，常為室溫 (15~30°C);反應(yīng)時間不作具體規(guī)定，常為5 12小時；收率不作具體規(guī)定， 常為85%左右。
所合成的1，2,3-三唑并1,3-二氮雜環(huán)類化合物結(jié)構(gòu)通式為<formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明從易得原料(式n)出發(fā)，通過一鍋法合成一系列1,2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物。在整個合成過程中，具有原料易得、合成路線簡潔、操作 簡便、產(chǎn)率高等優(yōu)點。
下面結(jié)合具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行詳述。
實施例1: 4-乙?；?l，2,3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-A)的合成在25毫升圓 底燒瓶中依次加入干燥DMF 10毫升，2,4,5,6-四氯-1，3-間苯二曱腈0.53克(2 毫摩爾)，疊氮化鈉0.26克(4毫摩爾)，磁力攪拌器攪拌1小時，TLC檢測 2,4,5，6-1，3-間苯二甲腈反應(yīng)完全。再向該反應(yīng)瓶中加入0.25克(2毫摩爾)2-乙 酰基亞曱基四氫咪唑，繼續(xù)攪拌10小時后，TLC檢測2-乙酰基亞曱基四氬咪唑 反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，用20毫升水洗滌后用乙酸乙酯萃取，收集有機層用無水 硫酸鈉干燥后，減壓除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅膠、干法上柱，用洗脫劑(乙S復(fù)乙酯石油醚=1: 1 )洗脫得白色晶體，產(chǎn)率85-89%,熔點211.6-213.1°C。 核磁共振氬譜(氖代二甲亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 2.41 (s, 3H， CH3), 4.21 (m, 2H， NCH2), 4.41 (m, 2H, NCH2)， 7.27 (br， 1H,麗)。
核磁共振碳i普(氖代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)5 = 26.2, 44.6， 52.8, 126.0, 152.9，跳3。
實施例2: 4-乙?；?l，2，3-三唑[l，5e]并四氫咪唑(I-A)的合成在25毫升圓 底燒瓶中依次加入干燥DMF 10毫升，5-氯-2,4,6-三氟-1,3-間苯二曱腈0.43克(2 毫摩爾)，疊氮化鈉0.26克(4毫摩爾)，磁力攪拌器攪拌1小時，TLC檢測 2,4,5,6-1,3-間苯二曱腈反應(yīng)完全。再向該反應(yīng)瓶中加入0.25克(2毫摩爾)2-乙 ?；鶃喖谆臍溥溥?，繼續(xù)攪拌10小時后，TLC檢測2-乙?；鶃喖谆臍暹溥?反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，用20毫升水洗滌后用乙酸乙酯萃取，收集有機層用無水 硫酸鈉干燥后，減壓除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅膠、干法上柱，用洗脫劑 (乙酸乙酯石油醚=1: l)洗脫得白色晶體，產(chǎn)率80%。
實施例3: 4-乙?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-A)的合成在25毫升圓 底燒瓶中依次加入干燥DMF 10毫升，2,4，5,6-四氟-1,3-間苯二甲腈0.40克(2 毫摩爾)，疊氮化鈉0.26克(4毫摩爾)，磁力攪拌器攪拌1小時，TLC檢測 2，4，5，6-1,3-間苯二甲腈反應(yīng)完全。再向該反應(yīng)瓶中加入0.25克(2毫摩爾)2-乙 ?；鶃啎趸臍暹溥颍^續(xù)攪拌10小時后，TLC檢測2-乙?；鶃啎趸臍溥溥?反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，用20毫升水洗滌后用乙酸乙酯萃取，收集有機層用無水 硫酸鈉干燥后，減壓除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅膠、干法上柱，用洗脫劑 (乙酸乙酯石油醚=1: l)洗脫得白色晶體，產(chǎn)率87%。
實施例4: 4-對曱氧基苯甲?；?l,2,3-三唑[l，5e]并四氫咪唑(I-B)的合成用 2-對甲氧基苯曱酰基亞曱基咪唑啉咬代替實施例1中的2-乙?；鶃喖谆臍溥溥蜻M(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-B)。產(chǎn)率84%，熔點168.9-169.4°C。
核磁共振氫鐠(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 3.86 (s， 3H， CH30), 4.24-4.27 (m, 2H, NCH2)， 4.44-4.48 (m, 2H, NCH2)， 7.09 (d， /= 8.8 Hz, 2H PhH)， 7.34 ( br, 1H， NH), 8.42 (d， 《/= 8.8 Hz, 2H， PhH)。
核磁共振碳譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)5 = 44.6， 52.9, 55.8, 113.9， 126.0, 129.9， 132.3， 155.7， 163.0, 182.0。
該化合物的核磁共振氫語如圖1所示； 該化合物的核磁共振碳譜如圖2所示。
實施例5: 4-對曱氧基苯曱?；?l，2，3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-B)的合成用 2-對甲氧基苯甲?；鶃啎趸溥蜻ご鎸嵤├?中的2-乙酰基亞曱基四氫咪 唑進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-B)，產(chǎn)率89%。
實施例6: 4-對曱氧基苯曱?；?l,2,3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-B)的合成用 2-對曱氧基苯曱?；鶃啎趸溥蜻ご鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍溥?唑進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-B)，產(chǎn)率卯％。
實施例7: 4-對曱基苯曱?；?l,2,3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(1-C)的合成用2-對曱基苯曱?；鶃啎趸臍溥溥虼鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn) 行反應(yīng)可以得到化合物(I-C)，產(chǎn)率79%，熔點214.7-216.2。C。
核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 2.39 (s， 3H， CH3)， 4.26 (t, J = 8,3, 2H， NCH2), 4.46 (t, J = 8.25， 2H， NCH2)， 7.35 (d， /= 8.3 Hz, 2H, PhH), 7.40 ( br, 1H， NH), 8.27 (d, 8.8 Hz, 2H, PhH)。
核磁共振碳譜(氖代二甲亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 21.5， 44.6， 52.9， 125.9， 129.2, 130.1， 134.7， 143.0, 155.8， 183.1。實施例8: 4-對曱基苯曱?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-C)的合成用2-對曱基苯曱?；鶃啎趸臍溥溥虼鎸嵤├?中的2-乙?；鶃喖谆臍溥溥蜻M(jìn) 行反應(yīng)可以得到化合物(I-C)，產(chǎn)率84%。
實施例9: 4-對曱基苯曱?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氬咪唑(I-C)的合成用2-對曱基苯曱酰基亞甲基四氫咪唑代替實施例3中的2-乙?；鶃喖谆臍溥溥蜻M(jìn) 行反應(yīng)可以得到化合物(I-C)，產(chǎn)率86%。
實施例10: 4-苯曱?；?l，2,3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-D)的合成用2-苯曱 ?；鶃啎趸溥蜻ご鎸嵤├?中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑進(jìn)行反應(yīng)可以 得到化合物(I-D)。產(chǎn)率81%，熔點196.8-197.1°C。
核磁共振氫譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bmker AM 500儀)S = 4.26-4.29 (m, 2H, NCH2)， 4.44—4.47 (m， 2H， NCH2), 7.46—7.61 (m, 4H, PhH, NH), 7.52—8.35 (d， / =7.8 Hz, 2H， PhH)。
核磁共振碳i普(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 44.7， 53.0， 125.9, 128.6, 130.0, 132.6， 137.4， 155.8， 183.7。
實施例11:4-苯甲?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-D)的合成用2-苯甲酰 基亞甲基咪唑啉啶代替實施例2中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反應(yīng)可以得 到化合物(I-D),產(chǎn)率87%。
實施例12: 4-苯甲酰基-l,2，3-三唑[l，5e]并四氬咪唑(I-D)的合成:用2-苯曱酰 基亞甲基咪唑啉咬代替實施例3中的2-乙酰基亞甲基四氫咪唑進(jìn)行反應(yīng)可以得 到化合物(I-D)。產(chǎn)率86%。
實施例13: 4-對氯苯甲?；?l，2，3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-E)的合成用2-對氯苯曱?；鶃啎趸臍溥溥虼鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸碾催溥蜻M(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-E)，產(chǎn)率83%，熔點205.7-206.7°C。
核》茲共振氬i普(氖代二曱亞石風(fēng)為溶劑，Bruker AM 50(H義)S =4.26—4.29 (m, 2H， NCH2)， 4.45-4.49 (m， 2H, NCH2)， 7.55 (br， 1H, NH), 7.63 (d， / = 8.4 Hz, 2H,PhH)， 8,37 (d, /= 8.4 Hz, 2H，PhH).
核磁共振碳譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 44.2， 52.5, 125.2, 128.4， 131.4, 135.5, 137.2, 155.4, 181.6。
實施例14: 4-對氯苯曱?；?l，2,3-三唑[l，5e]并四氫咪唑(I-E)的合成用2-對氯苯曱?；鶃啎趸臍溥溥虼鎸嵤├?中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑進(jìn)行 反應(yīng)可以得到化合物(I-E)，產(chǎn)率89%。
實施例15: 4-對氯苯曱?；?l，2,3-三唑[l,5e]并四氫咪唑(I-E)的合成用2-對氯苯曱?；鶃啎趸臍溥溥虼鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行 反應(yīng)可以得到化合物(I-E),產(chǎn)率86%。
實施例16: 4-對曱氧基苯曱?；?l，2,3-三唑[l,5e]并六氫嘧啶(I-F)的合成 用2-對曱氧基苯曱?；鶃啎趸鶜溧奏ご鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍?咪唑進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-F)，產(chǎn)率83%,熔點168.9-169.4°C。
核磁共振碳譜(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)5 = 20.2, 38.6， 43.2, 55.8， 113.9, 128.1， 130.4,132.1， 145.9， 162.8, 182.5。
實施例17: 4-對曱氧基苯曱?；?l,2，3-三唑[l,5e]并六氫嘧啶(I-F)的合成 用2-對曱氧基苯曱?；鶃啎趸鶜溧奏ご鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍?咪唑進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-F),產(chǎn)率90%。
實施例18: 4-對曱氧基苯曱?；?l,2,3-三唑[l,5e]并六氫嘧啶(I-F)的合成 用2-對甲氧基苯曱酰基亞曱基六氫嘧啶代替實施例3中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-F)，產(chǎn)率92°/0。
實施例19: 4-對甲基苯甲酰基-l，2,3-三唑[l,5e]并六氫嘧啶(I-G)的合成用 2-對曱基苯曱?；鶃啎趸鶜溧奏ご鎸嵤├?中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑 進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-G)，產(chǎn)率79%。 157.2-158.1°C。
核磁共振氫i普(氖代二甲亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S =， 2.03-2.06 (m， 2H， CH2)， 2.39 (s， 3H, CH3), 3.38-3.40 (m, 2H, NCH2), 4.30-4.32 (m， 2H, NCH2)， 7.57 (br， 1H, NH)， 7.34 (d, J = 8.1 Hz， 2H, PhH)， 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H， PhH)。
核磁共振碳譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 20.2， 21.4, 38.6, 43.2， 128.1， 129.1, 130.0, 142.6, 146.0， 183.5。
實施例20: 4-對曱基苯曱?；?l,2,3-三唑[l，5e]并六氫嘧啶(I-G)的合成用 2-對曱基苯曱?；鶃啎趸鶜溧滓Т鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥?進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-G)，產(chǎn)率86%。
實施例21: 4-對曱基苯曱?；?l,2,3-三唑[l,5e]并六氫嘧啶(I-G)的合成用 2-對曱基苯曱?；鶃啎趸鶜溧奏ご鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥?進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-G)，產(chǎn)率85%。
實施例22: 4-苯曱?；?l,2,3-三唑[l，5e]并六氫嘧啶(I-H)的合成用2-苯曱 ?；鶃喖谆鶜遴?。定代替實施例1中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反應(yīng)可以 得到化合物(I-H)。產(chǎn)率79%，熔點159.5-160.1°C。
核磁共振氫譜(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 2.02-2.08 (m， 2H， CH2), 3.39-3.42 (m, 2H， NCH2), 4.29-4.31 (m， 2H, NCH2)， 7.52-7.61 (m， 4H, PhH, NH)， 8.35-8.37 (m， 2H， PhH)。
核磁共振碳譜(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 20.2, 38.6， 43.2，128.1,132.3， 137.9， 146.1， 184.0。
實施例23: 4-苯曱?；?l，2，3-三唑[l，5e]并六氫嘧啶(I-H)的合成用2-苯曱 ?；鶃啎趸鶜遴奏ご鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反應(yīng)可以 得到化合物(I-H)。產(chǎn)率87%。
實施例24: 4-苯曱?；?l,2,3-三唑[l,5e]并六氫嘧啶(I-H)的合成用2-苯曱 ?；鶃啎趸鶜溧奏替實施例3中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反應(yīng)可以 得到化合物(I-H)。產(chǎn)率85%。
實施例25: 4-對氯苯曱?；?l,2,3-三唑[l，5e]并六氫嘧啶(I-I)的合成用2-對氯苯曱?；鶃啎趸鶜溧奏ご鎸嵤├?中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行 反應(yīng)可以得到化合物(I-I)，產(chǎn)率75%。熔點170.7-171.2°C。
核磁共振碳譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 20.1， 38.6， 43.2, 127.9, 128.7， 131.7， 136.4， 137.3， 146.1， 182.2。
實施例26: 4-對氯苯曱酰基-l,2，3-三唑[l,5e]并六氫嘧啶(I-I)的合成用2-對氯苯曱?；鶃啎趸鶜溧奏ご鎸嵤├?中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑進(jìn)行 反應(yīng)可以得到化合物(I-I)，產(chǎn)率84%。
實施例27: 4-對氯苯曱?；?l,2,3-三唑[l,5e]并六氫嘧啶(I-I)的合成用2-對氯苯曱酰基亞曱基六氫嘧啶代替實施例3中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行 反應(yīng)可以得到化合物(I-I)，產(chǎn)率87%。
實施例28: 4-對曱氧基苯甲酰基-l，2,3-三唑[l，5e]并四氫噁唑(I-J)的合成2-對曱氧基苯曱?；鶃啎趸臍鋰f唑代替實施例1中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑 進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-J),產(chǎn)率87%,熔點148.5-149.0°C。
核磁共振氫譜(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 3.85 (s,3H，CH30), 4.64—4.68 (m， 2H, NCH2), 5.52—5.55 (m， 2H, OCH2)， 7.08 (d， /= 8.7 Hz, 2H, PhH)， 8.29 (d, /= 8.7 Hz, 2H， PhH)。
核磁共振碳譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bmker AM 500儀)5 = 44.6， 55.8, 82.6， 114.0， 123.2, 129.6， 132.4, 160.8， 163.4， 182.0。
該化合物的核磁共振氬譜如圖3所示； 該化合物的核,茲共振^碳譜如圖4所示。
實施例29: 4-對曱氧基苯曱酰基-l，2,3-三唑[l,5e]并四氫噁唑(I-J)的合成2-對曱氧基苯曱?；鶃啎趸臍鋰f唑代替實施例2中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑 進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-J)，產(chǎn)率89%。
實施例30: 4-對曱氧基苯曱?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氫噁唑(I-J)的合成2-對曱氧基苯曱?；鶃啎趸臍鋰f唑代替實施例3中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑 進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-J),產(chǎn)率87%。
高分辨質(zhì)譜Ci2HuN3Na03[(M+Na)+]，理論值268.0693;實測值，268.0697。
實施例31: 4-對曱基苯曱?；?l,2,3-三唑[l，5e]并四氫噁唑(I-K)的合成用 2-對曱基苯曱酰基亞曱基四氫噁唑代替實施例1中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥?進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-K)，產(chǎn)率80%，熔點141.8-143.5°C。
核石茲共振氬譜(氖代二甲亞石風(fēng)為溶劑，Bmker AM 50(H義)S = 1.94 (s, 3H, CH3), 4.19—4.22 (m， 2H, NCH2)， 5.06-5.09 (m, 2H， OCH2), 6.91 (d， J= 8.0 Hz, 2H， PhH)， 6.91 (d, /= 8.0 Hz， 2H， PhH)。
核磁共振碳譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)5 = 21.1, 44.2， 82.3， 122.6, 128.9， 129.7, 133.9， 143.2, 160.4, 182.8。
高分辨質(zhì)譜C,2HuN3Na02[(M+Na)+]，理論值252.0743;實測值，252.0748。實施例32: 4-對曱基苯曱?；?l，2，3-三唑[l，5e]并四氫噁唑(I-K)的合成用 2-對曱基苯曱?；鶃啎趸臍鋰f唑代替實施例2中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥?進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-K),產(chǎn)率85%。
實施例33: 4-對曱基苯曱?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氬噁唑(I-K)的合成用 2-對曱基苯曱?；鶃啎趸臍鋰f唑代替實施例3中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥?進(jìn)行反應(yīng)可以得到化合物(I-K)，產(chǎn)率84%。
實施例34: 4-苯曱?；?l,2,3-三唑[l,5e]并四氫噁唑(I-L)的合成2-苯曱酰 基亞曱基四氫噁唑代替實施例1中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反應(yīng)可以得 到化合物(I-L),產(chǎn)率85%，熔點135.1-136.9°C。
核磁共振氬譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 4.65-4.68 (m， 2H, NCH2)， 5.53-5.56 (m， 2H， OCH2)， 7.49-7.67 (m, 3H, PhH), 8.20-8.28 (m, 2H, PhH)。
核磁共振碳譜(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)5 = 44.6, 82.9, 123.0, 128,7, 129.9， 133.2, 137.0, 161.0, 183.7。
高分辨質(zhì)譜CnH9N3Na02[(M+Na)+]，理論值238.0587;實測值，235.0590。
實施例35: 4-苯甲?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氫噁唑(I-L)的合成2-苯曱?；?亞曱基四氫噁唑代替實施例2中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑進(jìn)行反應(yīng)可以得到 化合物(I-L),產(chǎn)率87%。
實施例36: 4-苯曱?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氫噁唑(I-L)的合成2-苯曱酰 基亞曱基四氬噁唑代替實施例3中的2-乙酰基亞曱基四氫咪唑進(jìn)行反應(yīng)可以得 到化合物(I-L),產(chǎn)率85%。
實施例37: 4-對氯苯曱?；?l，2，3-三唑[l,5e]并四氫噁唑(I-M)的合成用2-對氯曱酰基亞曱基四氫噁唑代替實施例1中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反
應(yīng)可以得到化合物(I-M)，產(chǎn)率80%，熔點145.2-146.8°C。
核磁共振氫譜(氖代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 4.66-4.69 (m， 2H, NCH2), 5.53-5.57 (m， 2H, OCH2), 7.65 (d, /= 8.3 Hz, 2H, PhH), 8.26 (d, /= 8.3 Hz， 2H, PhH)。
核磁共振碳譜(氘代二曱亞砜為溶劑，Bruker AM 500儀)S = 44.6， 55.8, 82.6， 114.0， 123.2, 129,6， 132.4,160.8, 163.4， 182.0。
實施例38: 4-對氯苯甲酰基-l，2，3-三唑[l,5e]并四氫噁唑(I-M)的合成用2-對氯曱酰基亞曱基四氫噁唑代替實施例2中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反 應(yīng)可以得到化合物(I-M),產(chǎn)率83%。
實施例39: 4-對氯苯曱?；?l,2，3-三唑[l,5e]并四氫噁唑(I-M)的合成用2-對氯甲酰基亞曱基四氫噁唑代替實施例3中的2-乙?；鶃啎趸臍溥溥蜻M(jìn)行反 應(yīng)可以得到化合物(I-M),產(chǎn)率84%。
權(quán)利要求
1、一類具有藥物活性的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物的合成新方法，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下所示(式I)其中，n＝1，2或3；Z為O原子、S原子或NR’；R’為氫原子、甲基、硝基、氰基、胺基、C1-8烷基、C1-8烷胺基、C1-8烷?；?、芳酰基、稠芳?；?、芳基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜?；⒘螂s烷基、硫雜酰基；R為烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基。這里，n＝1，2或3；Z為優(yōu)選為O原子、S原子或NH；R優(yōu)選為甲基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對甲氧基苯基。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物為<formula>formula see original document page 2</formula>
3、權(quán)利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于用疊氮化物、取代 由苯和雜環(huán)烯酮縮胺或其衍生物通過一鍋法合成1， 2， 3-三唑并1, 3-二氮雜環(huán)類 化合物(I)<formula>formula see original document page 3</formula>在式II中，當(dāng)X為氯原子，氟原子；R為氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝 基、酯基、羰基；R，為氰基、硝基、酯基、羰基；R,為氫、氟、氯、溴、碘、 烷基；R2為氫、氟、氯、溴、碘、烷基；R3氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、酉旨 基、羰基。在式in中，疊氮化物包括疊氮化鈉、疊氮化鋇、三曱基疊氮硅等。在式IV中，11=1,2或3; Z為O原子、S原子或NR"; R"為氫原子、甲基、 硝基、氰基、胺基、烷基、烷胺基、烷?；?、芳?；?、稠芳酰基、芳基、稠芳 基、環(huán)烷基、芳烷基；R為烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基。
4、根椐權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于式I化合物的合成路線為<formula>formula see original document page 3</formula>
5、根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的合成方法，疊氮化物、多取代鹵苯和雜環(huán)烯 酮縮胺或其衍生物通過一鍋法合成式I結(jié)構(gòu)的1, 2, 3-三唑并1， 3-二氮雜環(huán)類化 合物。
6、根椐權(quán)利要求3或4所述的合成方法，其特征在于反應(yīng)的溶劑為N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、二曱亞砜、乙腈、1,4-二氧六環(huán)等非質(zhì)子性溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類具有藥物活性的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物的合成新方法。本發(fā)明所提供的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物，結(jié)構(gòu)如式I，在式I中，n＝1，2或3；Z為O原子、S原子或NR′；R′為氫原子、甲基、硝基、氰基、胺基、C_1-8烷基、C_1-8烷胺基、C_1-8烷?；⒎减；?、稠芳酰基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜?；?、硫雜烷基、硫雜?；?；R為烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)芳基。這里，n＝1，2或3；Z為優(yōu)選為O原子、S原子或NH；R優(yōu)選為甲基、苯基、對甲苯基、對氯苯基、對甲氧基苯基。本發(fā)明用取代鹵苯、疊氮化物、和雜環(huán)烯酮縮胺或其衍生物通過一鍋法高產(chǎn)率地生成具有藥物活性的式I結(jié)構(gòu)的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)類化合物。該發(fā)明的合成工藝簡單，條件溫和，產(chǎn)率高。該發(fā)明實現(xiàn)了一鍋法平行高效合成雜環(huán)化合物庫，而且真正實現(xiàn)了分子多樣性。且具有產(chǎn)率高，路線簡單、條件溫和等特點。
文檔編號C07D487/04GK101544643SQ20081023371
公開日2009年9月30日 申請日期2008年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日
發(fā)明者嚴(yán)勝驕, 琳 劉, 劉永江, 軍 林, 陳育蘭 申請人:云南大學(xué)