專(zhuān)利名稱(chēng)：5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
含雜原子的二環(huán)(雜雙環(huán))化合物的制備越來(lái)越受到化學(xué)家們的關(guān)注。二環(huán)化合物 在抗氧化劑、有機(jī)堿催化劑、阻燃劑、香料、農(nóng)藥、高分子、高能量密度材料等方面都 有應(yīng)用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，二環(huán)化合物顯示出良好的抗癌、抗感染、抗病毒、抗驚厥、殺菌、 細(xì)胞抑制等活性。如(5i , 95)-3-(3, 5-二-(三氟甲基)-苯基)-9-(4-氟-苯基)-4，6-二氧-l-氮-二 環(huán)[3.3.1]壬烷(A)是合成速激肽受體物質(zhì)的關(guān)鍵中間體；70-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙?；被鵠-3-[⑧-3-(5-氮雜-l-甲基-2，8-二氧雙環(huán)[3,3,l]壬垸 -5-銨)-1-丙烯-1-基]-3-頭孢-4-羧酸鹽(B)對(duì)格蘭氏陽(yáng)性菌和格蘭氏陰性菌均具有優(yōu)異的 抗菌活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)5-芳基-9-垸基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸及其鹽酸鹽。
本發(fā)明的目的還在于提供5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷及其鹽 酸鹽的制備方法。
本發(fā)明的5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽具有如I所示的 化學(xué)結(jié)構(gòu)式其中，R選自C廣C5烴基；Ar選自苯環(huán)，取代苯環(huán)。
5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽制備是將l-芳基-2-溴烷酮溶 于溶劑中，升溫至5(TC 6(TC，加二乙醇胺，攪拌反應(yīng)得5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷，緩慢通入 干燥的氯化氫氣體，析出白色固體，過(guò)濾、干燥得5-芳基-9-垸基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán) [3.3.1]壬烷鹽酸鹽。制備反應(yīng)如下
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)
1.本發(fā)明在制備5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷及其鹽酸鹽的反應(yīng) 中，采用N-甲基吡咯烷酮和四氫呋喃等溶劑，該類(lèi)溶劑相對(duì)于以往反應(yīng)使用的有毒溶劑 苯、甲苯等能大大降低反應(yīng)所需時(shí)間，且提高了反應(yīng)收率。
2. 本發(fā)明確定了5-(4-(芐氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽 酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)，首次發(fā)現(xiàn)該化合物二環(huán)結(jié)構(gòu)中的(C3-C4-N1-C1-C2-01)嗎啉環(huán)為椅 式結(jié)構(gòu)，(C4-C3-02-C6-C5-Nl)嗎啉環(huán)為船式結(jié)構(gòu)，二環(huán)處于Boat-Chair (BC)構(gòu)象。
3. 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)在5-(4-(芐氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬 烷鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)中存在N—H"-C1和0—H--C1兩種氫鍵，這兩種氫鍵連接分子中游 離的氯原子和結(jié)晶水分子，使分子在晶格中排列成2D結(jié)構(gòu)。


圖1是5-(4-(節(jié)氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽的分
子結(jié)構(gòu)。
圖2是5-(4-(節(jié)氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽的晶 胞圖。
圖3是5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷的二環(huán)部分氫譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷的制備
0.01 mola-溴-3-氯苯丙酮，0.04mol二乙醇胺，15 mL7V-甲基吡咯烷酮，加熱至50。C， 反應(yīng)lh，反應(yīng)完后，冷卻，加入25mL水，沉淀析出，過(guò)濾、水洗、干燥得3-甲基陽(yáng)4-羥乙基-2-(3-氯苯基)-2-嗎啉醇，收率88肌熔點(diǎn)92 95°C。 IR (KBr) v/cm'1: 3336， 3221， 3043， 2897， 2789， 1631， 1572， 1469， 1419， 1398， 1240， 1142， 1074， 879， 789， 723; 'HNMR (CD3SOCD3， 400MHz) (5: 0.91， 1.04 (dd, J-6,8Hz， 6.8Hz, 3H， 89.1/10.9， 3-CH3)， 3.12， 3.15 (brd， ^12.4Hz， 1H，嗎啉環(huán)5-H)， 3.21 (br， 2H， NCH2)， 3.33， 3.36， 3.39 (ddd， 《/=4Hz， 12,4 Hz， 12.4 Hz， 1H,嗎啉環(huán)5-H)， 3.78 (br， 2H， CH20)， 3.86 (q， ^6.8Hz， 1H，嗎啉環(huán)3-H)， 3.98， 4.01 (dd， J-4Hz， 12.4 Hz， 1H，嗎啉環(huán)6-H)， 4.35， 4.38， 4.41 (ddd， J-2.8Hz， 12.4 Hz， 12.4 Hz， 1H， 嗎啉環(huán)6-H)， 5.56 (s， 1H， OH)， 7.46 7.55 (m， 4H, (36職)，7.79 (s， 1H， OH)， 9.52 (brs， 1H， HC1); ESI-MS (w/z): 274 (M++2—HC1), 273 (M十+1—HC1)， 272 (M+ 一HC1)， 254 (M+—HC1—H20)。
取3-甲基-4-羥乙基-2-(3-氯苯基)-2-嗎啉醇0.01 mol (2.71 g)，溶于100 mL四氫呋喃 中，加對(duì)甲苯磺酸0.001 mol，回流攪拌30h，柱層析，環(huán)己烷:丙酮:甲醇(40:20:3)洗脫， 得無(wú)色透明液體5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷。^NMR (CDC13， 400MHz) (5: 1.02 (d， J-6.8Hz， 3H， CH3)， 2.58 (dd， J-14.8Hz， J二3.2Hz， 1H， 7誦Ha) ，3.15~3.22 (m， 2H， 8-H) , 3.53~3.62 (m， 2H， 2-H) ，3.82 (q， J-6.8Hz， 1H， 9-H) ,3.96~4.02 (tt， J-6.4Hz， 《/=6.4Hz， 1H， 7-He) ，4.29~4.36 (tt, J=6.8Hz， / = 6.8 Hz， 1H， 3-Ha), 4.43~4.50 (ddd， 《/= 12 Hz， 《/= 12 Hz, J= 4.8 Hz， 1H， 3-He)， 7,23 7.25 (m， 2H，苯環(huán)5，6-H)， 7.32 7.35 (m， 1H，苯環(huán)4-H), 7.47 (d， / = 0.8 Hz,苯 環(huán)2-H)。
實(shí)施例2 5-(4-(芐氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽的制備
PhCH20'
0.01 mol l-(4-芐氧基苯基)-2-溴戊酮溶于10 mL 7V-甲基吡咯垸酮溶劑中，升溫至 6(TC，加0.02mol二乙醇胺，攪拌反應(yīng)1 h,加入25mL水，沉淀析出，過(guò)濾、水洗滌、 千燥得5-(4-(芐氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)『3.3.1]壬烷。用乙醚溶解 5-(4-(節(jié)氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸，緩慢通入干燥的氯化氫 氣體，析出白色固體，過(guò)濾、干燥得5-(4-(節(jié)氧基苯基傳基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二 環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽，收率94.3%，熔點(diǎn)148 150°C。 'HNMR (CD3SOCD3， 400 MHz) & 0.53 (t， J=7.2Hz， 3H， CH3)， 0.78 1.61 (m， 4H， CH2CH2)， 3.12 3.94 (m， 8H， 二環(huán)2,3,7，8-H)， 4.38 (tt， J-3.6Hz， 12 Hz， 1H， 二環(huán)9-H)， 5.15 (s， 2H， OCH2)， 7.04 7.47 (m， 9H)， 9,09 (br s， 1H， N+H)。 IR (KBr) v/cm": 3445， 3206， 3141， 2958， 2872， 2550， 2495， 1609， 1513, 1459， 1381, 1250， 1102， 834， 735， 698; ESI-MS (岫)387， 386， 373， 372， 354。
實(shí)施例3 5-(4-(芐氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽的
晶體結(jié)構(gòu)
5-(4-(節(jié)氧基苯基傳基)-9-丙基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽的分子結(jié)構(gòu)如 圖1所示；5-(4-(芐氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽的晶胞
圖如圖2所示。
在5-(4-(節(jié)氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽的晶體結(jié) 構(gòu)中，兩個(gè)分子共同占有一個(gè)結(jié)晶水分子，5-(4-(節(jié)氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮 雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸鹽酸鹽以半水合物的形式結(jié)晶。二環(huán)結(jié)構(gòu)中的(C3-C4-N1-C1-C2-01) 嗎啉環(huán)為椅式結(jié)構(gòu)，(C4-C3-02-C6-C5-NI)嗎啦環(huán)為船式結(jié)構(gòu)，二環(huán)處于Boat-Chair(BC)構(gòu)象。
晶體結(jié)構(gòu)中存在N—H"-Cl和0~H—-C1兩種氫鍵，這兩種氫鍵連接分子中游離的氯 原子和結(jié)晶水分子，使分子在晶格中排列成2D結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例4 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷的二環(huán)氫原子歸屬 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸進(jìn)行二環(huán)氫原子歸屬分析如下
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬垸的二環(huán)2，3,7,8-氫a鍵上的氫(H。) 與e鍵上的氫(He)的化學(xué)環(huán)境不同，在核磁共振譜中出現(xiàn)相鄰偶合和同碳偶合。H。和H^ 的屏蔽情況不同，在不同位置出現(xiàn)多重峰。二環(huán)2-氫與8-氫化學(xué)環(huán)境不同，在核磁共振 譜中屏蔽情況不同，在不同位置出現(xiàn)多重峰。二環(huán)3-氫與7-氫化學(xué)環(huán)境不同，同樣在不 同位置出現(xiàn)多重峰。He的處于去屏蔽區(qū)，共振信號(hào)出現(xiàn)在低場(chǎng)。
由核磁共振二環(huán)部分圖譜來(lái)看，化合物5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán) [3.3.1]壬烷3位氫原子和7位氫原子的化學(xué)位移并不一致，推測(cè)其處于不同的構(gòu)象二 環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)嗎啉環(huán)(Nl-C2-C3-04-C5-C9)處于船式結(jié)構(gòu)，另外一個(gè)嗎啉環(huán) (Nl-C8-C7-06-C5-C9)處于椅式結(jié)構(gòu)。椅式嗎啉環(huán)中7位氫原子受范德華效應(yīng)的影響 較船式嗎啉環(huán)中3位氫原子的小，故7位氫原子化學(xué)位移向低場(chǎng)移動(dòng)的幅度也較小。因 此，5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷的二環(huán)上各氫原子的歸屬如圖3 所示。
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-
氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷
權(quán)利要求
1、一類(lèi)5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷及其鹽酸鹽，5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽其特征在于具有如I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷其特征在于具有如II所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式其中，R選自C1～C5烴基；Ar選自苯環(huán)，取代苯環(huán)。
2、 權(quán)利要求1所述5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽制備是將 l-芳基-2-溴垸酮溶于溶劑中，升溫至5(TC 6(TC，加二乙醇胺，攪拌反應(yīng)得5-芳基-9-垸 基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán) [3.3.1]壬烷，緩慢通入干燥的氯化氫氣體，析出白色固體，過(guò)濾、干燥得5-芳基-9-垸基-4,6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于反應(yīng)溫度為5(TC 60'C。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于溶劑為四氫呋喃和iV-甲基吡咯烷酮等 中的一種或幾種。
5、 權(quán)利要求1所述5-(4-(節(jié)氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷 鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)，其特征在于二環(huán)結(jié)構(gòu)中的(C3-C4-N1-C1-C2-01)嗎啉環(huán)為椅式結(jié) 構(gòu)，(C4-C3-02-C6-C5-Nl)嗎啉環(huán)為船式結(jié)構(gòu)，二環(huán)處于Boat-Chair (BC)構(gòu)象。
6、 權(quán)利要求1所述5-(4-(卡氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-l-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷 鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)，其特征在于晶體結(jié)構(gòu)中存在N—H-—Cl和0~H—-C1兩種氫鍵，這 兩種氫鍵連接分子中游離的氯原子和結(jié)晶水分子，使分子在晶格中排列成2D結(jié)構(gòu)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽，其具有如右化學(xué)結(jié)構(gòu)式，5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽制備是將1-芳基-2-溴烷酮溶于溶劑中，升溫至50℃～60℃，加二乙醇胺，攪拌反應(yīng)得5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷，緩慢通入干燥的氯化氫氣體，析出白色固體，過(guò)濾、干燥得5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽。
文檔編號(hào)C07D498/00GK101418003SQ200810143848
公開(kāi)日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2008年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者姣 葉, 高 曹, 胡艾希, 董敏宇, 謝艷麗 申請(qǐng)人:湖南大學(xué)