專利名稱：一種基于離子液體催化的綠色硝化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物制造技術(shù)領(lǐng)域，具體為一 種基于離子液體催化的綠色硝化方法。(二)
背景技術(shù)：
奧美拉唑(omeprazole)化學(xué)名為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基—3，5-二甲基-2-吡啶基)-亞甲基]-亞砜HH-苯并咪唑，是瑞典Astra 公司研制開發(fā)的第一代苯并咪唑類胃酸質(zhì)子泵抑制劑，用于治療消化性 胃潰瘍和反食性胃炎等疾病。自1988年首次上市以來,奧美拉唑銷售額迅 速增長，僅2000年就突破46億美元,在所有藥品中名列前矛。拉唑類化 合物的合成由多步組成，其中硝化反應(yīng)對環(huán)境的污染最大。硝化反應(yīng)最常 用的是混酸法，由硫酸提供質(zhì)子使HN03產(chǎn)生硝基正離子(N02+)，進(jìn)而 N02+與底物發(fā)生芳香烴親電取代反應(yīng)生成相應(yīng)的硝基化合物。反應(yīng)后的 廢酸處理復(fù)雜，需用氫氧化鈉等堿類中和，因此，造成大量的廢水并污染 環(huán)境。隨著綠色化學(xué)的興起，新型硝化方法研究得到了廣泛的重視與研究。 目前對硝化方法的研究主要集中在以下兩個(gè)方面。第一硝化劑的選擇。目前生產(chǎn)中常用的硝化劑有硝酸、氮氧化物、 有機(jī)硝酸酯、硝酸與磺酸離子交換樹脂等。最常用的硝化劑是硝酸，其最大的特點(diǎn)就是價(jià)格便宜，適于工業(yè)化大 生產(chǎn)。但是硝酸作為硝化劑最大的問題就是要使用大量的濃硫酸，對環(huán)境 污染大，反應(yīng)后有大量未反應(yīng)的廢酸要處理，需用大量的堿中和，同時(shí)造 成大量的廢水并污染環(huán)境。隨著國家環(huán)保力度的加強(qiáng)，其使用越來越受到 限制。氮氧化物作為硝化劑是指氮氧化物在沸石類催化劑上氣相硝化，由于 原料廉價(jià)與選擇性好等優(yōu)點(diǎn)，近年來國外對這一硝化方法的理論及工藝研 究十分活躍。但是由于采用的是氣相硝化，使得反應(yīng)操作困難，剩余氣體難以處理，對大氣污染大，還有一定的危險(xiǎn)性，不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。有機(jī)硝酸酯作為硝化劑進(jìn)行硝化，用H-Beta沸石作為催化劑，其特 點(diǎn)是只需加入等摩爾量的硝酸酯，便可獲得高選擇性的接近定量收率的硝 化產(chǎn)物。催化劑可以循環(huán)使用，不需使用溶劑，因此不存在廢水處理的問 題。缺點(diǎn)是使用的H-Beta沸石價(jià)格昂貴，活性受活化溫度的影響較大。 且催化劑為粉末狀固體，回收再利用有一定的難度。而硝酸與磺酸離子交換樹脂的方法可以得到純度較高的產(chǎn)品，但是其 成本過高，不利于規(guī)?；a(chǎn)。第二催化劑的選擇，目前常用的催化劑有濃硫酸、乙酸、沸石、固 體超強(qiáng)酸、離子液體等。工業(yè)上最常用的催化劑是濃硫酸，它既作為反應(yīng)的介質(zhì)，又作反應(yīng)的 催化劑。其催化效果好，但對環(huán)境的污染大，硝化反應(yīng)后產(chǎn)生大量的廢酸 要處理。用固體超強(qiáng)酸GPFe203/S042、 Zr02/S042\ HZSM-5等)，雖然 制備方便，價(jià)格便宜，但是其催化效果與濃硫酸相比，還是有一定差距。 而沸石分子篩價(jià)格昂貴，不利于回收，在工業(yè)上的應(yīng)用受到了很大的局限 性。近年來，有機(jī)化學(xué)專家研究了多種較為環(huán)境友好的催化硝化法，特別 是離子液體中芳香化合物的硝化反應(yīng)受到了很大的關(guān)注。離子液體催化劑 用于拉唑類中間體的硝化反應(yīng)尚未見報(bào)道。利用離子液體較強(qiáng)的極性和對 有機(jī)物、無機(jī)物廣泛的溶解能力和可調(diào)節(jié)的Bronsted/Lewis酸性，以離子 液體為溶劑和催化劑進(jìn)行硝化反應(yīng)，可能會成為一種對更加環(huán)境友好的綠 色硝化方法。傳統(tǒng)的咪唑類離子液體毒性高，價(jià)格昂貴，不宜于大規(guī)模使 用。而基于內(nèi)酰胺，尤其是己內(nèi)酰胺(CapI)的離子液體，原料易得，毒性 低，適合綠色工業(yè)化的要求。并且基于己內(nèi)酰胺的Brosted酸性離子液體 的合成方法簡單，通過酸堿中和反應(yīng)即可完成。而且在離子液體分子中引 入芳香基團(tuán)可以增加離子液體對芳香化合物的溶解能力，所以本發(fā)明使用 對甲苯磺酸根(pTSO—)和苯磺酸根(BSO—)形成共軛，合成了新的離子液體 [Cap I]pTSO和[Cap I] BSO。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種以兼價(jià)易得的離子液體 為催化劑的拉唑類中間體的綠色硝化方法。 本發(fā)明是采取如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明方法以乙酰硝酸酯為硝化劑，離子液體為催化劑，在室溫?cái)嚢?下加入拉唑類中間體，乙酰硝酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為1~3 : 1， 離子液體與拉唑類中間體的質(zhì)量比為0.1 0.4: 1 (g/g)，在0 100。C下反 應(yīng)0.5 5小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間過長對反應(yīng)無幫助，還有副產(chǎn)物生成；反應(yīng)結(jié)束 后，濾液倒入到冰水中，加堿溶液調(diào)節(jié)pH值，萃取后干燥，水相中回收 離子液體重復(fù)使用，油相抽干溶劑得到產(chǎn)物；所述的離子液體催化劑為含 己內(nèi)酰胺陽離子與對甲苯磺酸根或苯磺酸根共軛形成的。離子液體與拉唑類中間體的優(yōu)選質(zhì)量比0.1 0.3: 1 (g/g);乙酰硝酸 酯與拉唑類中間體的優(yōu)選摩爾比為1~2 : 1。本發(fā)明所述的拉唑類中間體為奧美拉唑。本發(fā)明所述的離子液體催化劑為[Cap I]pTSO或[Cap I]BSO，其中 [Cap I]pTSO是基于己內(nèi)酰胺陽離子與對甲苯磺酸根反應(yīng)形成的共軛物 質(zhì)；[Cap I] BSO是基于己內(nèi)酰胺陽離子與苯磺酸根反應(yīng)形成的共軛物質(zhì)。本發(fā)明用常規(guī)的高效液相色譜法(HPLC)對硝化反應(yīng)進(jìn)行跟蹤、以 及對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率及硝化產(chǎn)物的分析，其流動相為CH3CN， CH3OH， H20 按一定的比例配制，再加入一定量的三氟乙酸。本發(fā)明在硝化反應(yīng)結(jié)束后要迅速倒入冰水中吹滅反應(yīng)，用堿液如氫氧 化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，使pH值大于7。本發(fā)明為了避免使用大量的濃硫酸，采用離子液體作催化劑，對環(huán)境 保護(hù)有積極意義。離子液體催化劑可以回收循環(huán)使用，在使用4到5次后 由于質(zhì)量損失，效果才會有所下降，不需要頻繁更換催化劑，大大節(jié)約了 生產(chǎn)成本。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了離子液體的催化硝化，避免使用了大量的濃硫酸，離子 液體催化劑可以回收循環(huán)使用，而且回收簡單，可以大量節(jié)約成本，提高
勞動生產(chǎn)率。又使用乙酰硝酸酯替代了硝酸使用，避免了未反應(yīng)的硝酸對 環(huán)境的二次污染。使用合理的實(shí)驗(yàn)方法與投料比例，該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，轉(zhuǎn) 化率達(dá)95%，可以在生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用。在反應(yīng)中不使用任何的溶劑，節(jié)約 了溶劑的消耗，既降低了成本，又避免了溶劑對環(huán)境的污染。因此，可以 說本發(fā)明的反應(yīng)是一種高效、節(jié)能、無污染的適用于綠色化學(xué)工業(yè)應(yīng)用的 新方法。(四)具體實(shí)施方案通過實(shí)施例可以進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1: [Cap I] pTSO離子液體催化劑的制備在100毫升的反應(yīng)瓶中，稱取U.32g己內(nèi)酰胺加入瓶中，再加入10ml 去離子水，攪拌使之溶解，冰水浴冷卻至0"C;然后慢慢加入19.52g對甲 苯磺酸，恢復(fù)到室溫，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)；減壓蒸餾除去溶劑，用甲苯和乙 醚反復(fù)洗滌兩次，除去未離子化的原料，并進(jìn)一步干燥5小時(shí)(65°C)， 即得到產(chǎn)物白色固體27.4g。實(shí)施例2: [Cap I] BSO離子液體催化劑的制備在100毫升的反應(yīng)瓶中，稱取11.32g己內(nèi)酰胺加入瓶中，再加入10ml 去離子水，攪拌使之溶解，冰水浴冷卻至0'C;慢慢加入15.82g苯磺酸， 恢復(fù)到室溫，攪拌過夜。減壓蒸餾除去溶劑，用乙醚洗滌兩次，并進(jìn)一步 干燥，即得到產(chǎn)物黃色油狀液體26.1g。實(shí)施例3:硝化劑乙酰硝酸酯的制備在100毫升的反應(yīng)瓶中，加入乙酸酐(18.9ml， 0.2mmo1)，在冰水浴 條件下攪拌加入發(fā)煙硝酸(7g， 4.8ml， O.lmmol)，攪拌0.5小時(shí)，生成 乙酰硝酸酯，約O.lmmol。
實(shí)施例4:制備硝化產(chǎn)物取0.01mmol硝化劑乙酰硝酸酯，加入反應(yīng)瓶中，再 加入0.3g離子液體[Cap I]pTSO，在室溫?cái)嚢柘录尤?,3，5-三甲基吡啶-^ 氧化物(1.37g， O.Olmmol)，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時(shí)間控制在0.5 小時(shí)；取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為87%;將反應(yīng)液 直接倒入到冰水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8;用乙酸乙酯 萃取，干燥后旋干溶劑得到產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為85%。實(shí)施例5制備硝化產(chǎn)物取0.02mmol硝化劑乙酰硝酸酯加入反應(yīng)瓶中，再加 入0.29g離子液體[Cap I] BSO，在室溫?cái)嚢柘录尤?，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(0.91g， 0.0067mmo1)，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時(shí)間控制在 5小時(shí)；取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為83%;將反應(yīng) 液直接倒入到冰水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8;用乙酸乙 酯萃取，干燥后旋干溶劑得到產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為82%。制備硝化產(chǎn)物取0.012mmol硝化劑乙酰硝酸酯加入反應(yīng)瓶中，在室 溫?cái)嚢柘录尤?,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(1.37g， O.Olmmol)，反應(yīng)相對 平穩(wěn)，有放熱現(xiàn)象，反應(yīng)時(shí)間控制在2小時(shí)；取小樣用高效液相色譜法測 定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為52%;將反應(yīng)液直接倒入到冰水中，用30%氫氧 化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8;用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到產(chǎn)物， 轉(zhuǎn)化率為52%。本實(shí)施例中未使用本發(fā)明涉及的離子液體催化劑，用以體現(xiàn)本發(fā)明的 優(yōu)越性。
實(shí)施例7制備硝化產(chǎn)物取0.015mmol硝化劑乙酰硝酸酯加入反應(yīng)瓶中，再加 入0.55g離子液體[Cap I] pTSO，在室溫?cái)嚢柘录尤?,3，5-三甲基吡啶-N-氧化物 (1.37g， O.Olmmol)，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時(shí)間控制在2 小時(shí)；取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為95%;將反應(yīng)液 直接倒入到冰水中，用30。/。氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8;用乙酸乙酯 萃取，干燥后旋干溶劑得到產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為93%。實(shí)施例8制備硝化產(chǎn)物取0.015mmol硝化劑乙酰硝酸酯加入反應(yīng)瓶中，再加 入0.137g離子液體[Cap I] BSO，在室溫?cái)嚢柘录尤?,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物 (1.37g， O.Olmmol)，反應(yīng)劇烈，有大量放熱，反應(yīng)時(shí)間控制在2 小時(shí)；取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn)化率為89%;將反應(yīng)液 直接倒入到冰水中，用30%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到8;用乙酸乙酯 萃取，干燥后旋干溶劑得到產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為88%。實(shí)施例9制備硝化產(chǎn)物在冰水浴條件下，取0.015mmol硝化劑乙酰硝酸酯加 入反應(yīng)瓶中，再加入0.3g離子液體[CapI]pTSO，在冰水浴冷卻下攪拌加 入2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(1.37g， O.Olmmol)，反正反應(yīng)，有輕微放 熱，反應(yīng)時(shí)間控制在2小時(shí)；取小樣用高效液相色譜法測定其轉(zhuǎn)化率，轉(zhuǎn) 化率為61.3%;將反應(yīng)液直接倒入到冰水中，用30%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié) pH值到8;用乙酸乙酯萃取，干燥后旋干溶劑得到產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率為60%。本實(shí)施例為了說明反應(yīng)溫度對硝化反應(yīng)結(jié)果即轉(zhuǎn)化率的影響。
權(quán)利要求
1. 一種基于離子液體催化的綠色硝化方法，其特征在于該方法步驟如下以乙酰硝酸酯為硝化劑，離子液體為催化劑，在室溫?cái)嚢柘录尤肜蝾愔虚g體，離子液體與拉唑類中間體的質(zhì)量比0.1～0.4∶1，在0～100℃下反應(yīng)0.5～5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，濾液加入到冰水中，加堿溶液調(diào)節(jié)pH值，萃取后干燥，水相中回收離子液體，油相抽干溶劑得到硝化產(chǎn)物；所述的離子液體催化劑為含己內(nèi)酰胺陽離子與對甲苯磺酸根或苯磺酸根共軛形成的共軛物質(zhì)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色硝化方法，其特征在于所使用的乙酰硝酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為1~3: 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的綠色硝化方法，其特征在于所述的拉唑 類中間體為奧美拉唑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的綠色硝化方法，其特征在于所述的萃取用有 機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開一種基于離子液體催化的綠色硝化方法，以乙酰硝酸酯為硝化劑，離子液體為催化劑，在室溫?cái)嚢柘录尤肜蝾愔虚g體，乙酰硝酸酯與拉唑類中間體的摩爾比為1～3∶1，離子液體與拉唑類中間體的質(zhì)量比0.1～0.4∶1，在0～100℃下反應(yīng)0.5～5小時(shí)，反應(yīng)濾液倒入到冰水中，加堿溶液調(diào)節(jié)pH值，用有機(jī)溶劑萃取，水相回收離子液體，可重復(fù)循環(huán)使用；油相干燥，抽干溶劑得到本發(fā)明的硝化產(chǎn)物。本發(fā)明操作簡單，反應(yīng)時(shí)間短，溫度低，產(chǎn)物易于分離，適合工業(yè)化生產(chǎn)，是一種高效、節(jié)能、無污染的適用于綠色化學(xué)工業(yè)應(yīng)用的新方法。
文檔編號C07D401/00GK101397293SQ200810121979
公開日2009年4月1日 申請日期2008年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月25日
發(fā)明者任中煒, 萍 呂, 鄭國榮, 金旭虎, 饒新堂 申請人:浙江華義醫(yī)藥有限公司