專利名稱：一種7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的新合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成第三代新型的非典型抗精神病藥物阿立哌 唑的重要中間體一一7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的新合成方法。
(二)
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)報道，7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成主要有以下兩種方法 一種是以2-硝基4-甲氧基苯胺為原料，先制得2-硝基-4-甲氧基苯甲 醛，再經(jīng)縮合，酯化，氫化環(huán)合，去甲基5步反應(yīng)得到。該法反應(yīng)步 驟多，總收率低于20%。另一種方法是以間氨基苯甲醚為原料，經(jīng) 與3-氯丙酰氯進(jìn)行氨基的?；?，再經(jīng)分子內(nèi)傅一克烴化反應(yīng)制得。該 方法收率較高，但是采用了大量A1C13為催化劑，對環(huán)境污染比較大， 而且目前該工藝仍然在專利保護(hù)期。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述工藝中反應(yīng)收率低、污染較大等問題，本發(fā)明提供了 一種工藝合理、操作簡便、三廢排放量少的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的
合成方法。
為達(dá)到發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是 一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法，所述方法如下如式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺在固體酸催化劑
的催化下，于132 20(TC下進(jìn)行分子內(nèi)傅一克烴化反應(yīng)，反應(yīng)完畢加 入溶劑洗脫，過濾，濾餅回收催化劑，濾液冷卻析晶得到7-羥基-3,4-二氫喹諾酮①；
所述的N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺可以按照如下方法制備于 -10~30°CT，在水溶劑中，原料3-羥基苯胺在縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑 存在下，與3-氯丙酰氯進(jìn)行胺基的酰化制得N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯 胺，所述的縛酸劑為弱的無機(jī)堿，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽。
所述的固體酸催化劑一般為沸石分子篩，優(yōu)選為HZSM-5型分子 篩。所述的N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺與固體酸催化劑的質(zhì)量之比優(yōu)選 為1: 0.5~3，更優(yōu)選h 1~2。
所述的洗脫溶劑為下列之一水、甲醇、四氫呋喃、乙醇。 進(jìn)一步，所述的分子內(nèi)傅一克烴化反應(yīng)溫度優(yōu)選為140~180°C。 分子內(nèi)傅一克烴化反應(yīng)時間一般在0.5~2小時，優(yōu)選0.8 1.5小時。
所述的胺基?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為5~10°C。胺基酰化反應(yīng) 時間一般在0.5 4小時，優(yōu)選1 2小時。
所述縛酸劑優(yōu)選為碳酸氫鈉；所述相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為四丁基氯 化銨、四丁基溴化銨。所述3-羥基苯胺、3-氯丙酰氯、碳酸氫鈉和四丁基氯化銨的物質(zhì) 的量之比l: 1 2: 1 1.5: 0.002 1;本發(fā)明中水溶劑的用量沒有特別 要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)具體加料情況進(jìn)行調(diào)整。
N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺進(jìn)行分子內(nèi)傅—克烴化反應(yīng)完畢后，冷
卻析晶得到晶體，為了得到純度更好的晶體，可以將得到的晶體進(jìn)行
重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為水、甲醇或乙醇。
具體推薦所述7-羥基-3，4-二氫喹諾酮的合成方法按照如下步驟
進(jìn)行
(1) 在水溶劑中，將3-羥基苯胺、碳酸氫鈉和四丁基氯化銨加入反 應(yīng)瓶中，攪拌并冷卻反應(yīng)液至5~10°C，緩慢滴加3-氯丙酰氯，滴加 完畢后在5 1(TC下保溫反應(yīng)1 2小時，減壓過濾，濾餅用清水洗滌， 再經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸干制得式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺；所述3-羥 基苯胺、3-氯丙酰氯、碳酸氫鈉和四丁基氯化銨的物質(zhì)的量之比h
1 2: 1 1.5: 0.002~1;
(2) 將步驟(1)所得N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺與HZSM-5型分子篩 置于反應(yīng)瓶中，升溫使反應(yīng)物熔化，于140 180。C下保溫攪拌反應(yīng)約 0.8 1.5小時，稍冷卻后往反應(yīng)瓶中緩慢加入洗脫溶劑，回流攪拌約 1 2小時，趁熱過濾回收分子篩，濾液冷卻析晶，得到式(I)所示的7-羥基_3,4-二氫喹諾酮，所述N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺與HZSM-5型分 子篩的質(zhì)量之比為l: 0.5 3，所述洗脫溶劑為下列之一水、甲醇、 四氫呋喃、乙醇。
總體反應(yīng)方程式如下本發(fā)明所述7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法的有益效果主要
體現(xiàn)在
a) 本發(fā)明采用固體酸催化劑，產(chǎn)物羥基在7位的選擇性更好， 使得收率較好，且催化劑易分離回收，可多次反復(fù)使用，對環(huán)境友好， 是綠色環(huán)保的的催化劑，避免了傳統(tǒng)工藝中大量使用對環(huán)境污染嚴(yán)重 的A1C13;
b) 本發(fā)明以3-羥基苯胺為原料制備中間體N-(3-氯丙酰)-3-羥基 苯胺，以水作溶劑，不僅避免了有機(jī)溶劑的使用，減少了對環(huán)境的污 染；而且反應(yīng)簡單，操作更方便。
綜上，本發(fā)明所述7-羥基-3，4-二氫喹諾酮的合成方法工藝合理、 操作簡便、收率較高、三廢排放量少，具有較好的應(yīng)用價值。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)
范圍并不僅限于此
實施例1:合成N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺
將25.0g C0.229mo1) 3-羥基苯胺、19.3g (0.230mol)碳酸氫鈉、 0.25g四丁基氯化銨和200ml水加入到500ml三頸瓶中，攪拌并冰水冷卻反應(yīng)液至5 10。C，緩慢滴加29.3g (0.230mol) 3-氯丙酰氯，滴 加完畢后在5 1(TC下保溫反應(yīng)約1.5小時，減壓過濾，濾餅用清水 洗滌，再經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸干制得41.2g白色固體，即N-(3-氯丙酰)-3-羥基 苯胺，收率90.2%， mp:132。C， HPLC檢測純度為99.4%。
實施例2:合成7-羥基-3,4-二氫喹諾酮
將15.0g (0.075mol) N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺與15.0gHZSM-5
分子篩置于反應(yīng)瓶中，升溫使反應(yīng)物熔化，于16(TC左右保溫攪拌 反應(yīng)約1小時，TLC跟蹤反應(yīng)完全，稍冷卻后往反應(yīng)瓶中加入300ml 水，回流攪拌約1小時，趁熱過濾回收分子篩，濾液冷卻析晶，晶 體再用300ml水重結(jié)晶，制得8.6g白色晶體產(chǎn)物，即7-羥基-3,4-二 氫喹諾酮，收率70.3%， mp:233°C~235°C， HPLC檢測純度為99.0%。
實施例3:合成N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺
將32.7g (0.300mol) 3-羥基苯胺、27g (0.321mol)碳酸氫鈉、 0.33g四丁基氯化銨和250ml水加入到500ml三頸瓶中，攪拌并用冰 水冷卻反應(yīng)液至5 1(TC，緩慢滴加41.9g (0.330mol) 3-氯丙酰氯， 滴加完畢后在5 1(TC下保溫反應(yīng)約2小時，減壓過濾，濾餅用清水 洗滌，再經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸干制得54.0g白色固體，即N-(3-氯丙酰)-3-羥基 苯胺，收率90.2%。
實施例4:合成7-羥基-3,4-二氫喹諾酮
將15.0g (0.075mol) N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺與15gHZSM-5分子篩置于反應(yīng)瓶中，升溫使反應(yīng)物熔化，于16(TC左右保溫攪拌
反應(yīng)約1小時，TLC跟蹤反應(yīng)完全后，稍冷卻后往反應(yīng)瓶中緩慢加 入甲醇50ml，回流攪拌約l小時，趁熱過濾回收分子篩，濾液冷卻 析晶，晶體再用300ml水重結(jié)晶，制得白色晶體產(chǎn)物8.8g，即7-羥 基-3，4-二氫喹諾酮，收率72.0%。
實施例5:合成7-羥基-3,4-二氫喹諾酮
將洗脫劑甲醇改為四氫呋喃，其他條件同實施例4，收率71.2%。
實施例6:合成7-羥基-3,4-二氫喹諾酮
將洗脫劑甲醇改為乙醇，其他條件同實施例4，收率70.3%。
實施例7:合成7-羥基-3,4-二氫喹諾酮
將8.0g (0.04mol) N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺與16gHZSM-5分 子篩置于反應(yīng)瓶中，升溫使反應(yīng)物熔化，于18(TC左右保溫攪拌反 應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)完全后，冷卻，往反應(yīng)瓶中緩慢加入甲醇25ml， 回流攪拌約l小時，趁熱過濾回收分子篩，濾液冷卻析晶，晶體再 用25ml甲醇重結(jié)晶，制得白色晶體產(chǎn)物4.7g，即7-羥基-3,4-二氫喹 諾酮，收率72.1%。
實施例8:合成N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺
將5.45g (0.050mol) 3-羥基苯胺、5g (O扁mol)碳酸氫鈉、 0.06g四丁基溴化銨和60ml水加入到三頸瓶中，攪拌并用冰水冷卻反應(yīng)液至5 10。C，緩慢滴加7.62g (0.060mol) 3-氯丙酰氯，滴加完 畢后在5 1(TC下保溫反應(yīng)約1小時，減壓過濾，濾餅用清水洗滌， 再經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸干制得8.9g白色固體，即N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺，收 率89.2%。
實施例9:合成7-羥基-3,4-二氫喹諾酮
將8.0g (0.04mol) N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺與5gHZSM-5分子 篩置于反應(yīng)瓶中，升溫使反應(yīng)物熔化，于180。C左右保溫攪拌反應(yīng)， TLC跟蹤反應(yīng)完全后，冷卻，往反應(yīng)瓶中緩慢加入甲醇25ml，回流 攪拌約1小時，趁熱過濾回收分子篩，濾液冷卻析晶，晶體再用25ml 甲醇重結(jié)晶，制得白色晶體產(chǎn)物4.5g，即7-羥基-3,4-二氫喹諾酮， 收率69.0%。
權(quán)利要求
1、一種如式(I)所示的7-羥基-3，4-二氫喹諾酮的合成方法，所述方法如下如式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺在固體酸催化劑的催化下，于132～200℃下進(jìn)行分子內(nèi)傅-克烴化反應(yīng)，反應(yīng)完畢加入溶劑洗脫，過濾回收催化劑，濾液冷卻析晶得到7-羥基-3，4-二氫喹諾酮(I)；所述的N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺與固體酸催化劑的質(zhì)量之比為1∶0.5～3；
2、 如權(quán)利要求l所述的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法，其特征在 于所述的N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺按照如下方法制備于-10 3(TC下， 在水溶劑中，原料3-羥基苯胺在縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，與3-氯丙酰氯進(jìn)行胺基的?；频肗-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺，所述的縛酸 劑為弱的無機(jī)堿，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽。
3、 如權(quán)利要求1所述的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法，其特征 在于所述的固體酸催化劑為沸石分子篩。
4、 如權(quán)利要求3所述的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法，其特征 在于所述的固體酸催化劑為HZSM-5型分子篩。
5、 如權(quán)利要求1所述的7-羥基-3，4-二氫喹諾酮的合成方法，其特征 在于所述的洗脫溶劑為下列之一水、甲醇、四氫呋喃、乙醇。
6、 如權(quán)利要求1所述的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法，其特征在于所述的分子內(nèi)傅一克烴化反應(yīng)溫度為140~180°C，反應(yīng)時間為 0.8 1.5小時。
7、 如權(quán)利要求2所述的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法，其特征 在于所述的胺基酰化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為5 10°C，反應(yīng)時間為1~2小 時。
8、 如權(quán)利要求2所述的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法，其特征 在于所述的縛酸劑為碳酸氫鈉，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨 或四丁基溴化銨。
9、 如權(quán)利要求8所述的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法，其特征 在于所述3-羥基苯胺、3-氯丙酰氯、縛酸劑和相轉(zhuǎn)移催化劑的物質(zhì)的量之比為l: 1~2: 1~1.5: 0.002 1 。
10、 如權(quán)利要求1 9之一所述的7-羥基-3,4-二氫喹諾酮的合成方法， 其特征在于冷卻析晶得到的晶體經(jīng)重結(jié)晶得到最終產(chǎn)物7-羥基-3,4-二氫喹諾酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種7-羥基-3，4-二氫喹諾酮的新合成方法，所述方法如下如式(II)所示的N-(3-氯丙酰)-3-羥基苯胺在固體酸催化劑的催化下，于132～200℃下進(jìn)行分子內(nèi)傅—克烴化反應(yīng)，反應(yīng)完畢加入溶劑洗脫，過濾回收催化劑，濾液冷卻析晶得到如式(I)所示的7-羥基-3，4-二氫喹諾酮。本發(fā)明所述7-羥基-3，4-二氫喹諾酮的合成方法工藝合理、操作簡便、收率較高、三廢排放量少，具有較好的應(yīng)用價值。
文檔編號C07D215/00GK101302195SQ20081006252
公開日2008年11月12日 申請日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月13日
發(fā)明者張習(xí)坤, 李小玲, 汪勁松, 顧海寧 申請人:杭州廣林生物醫(yī)藥有限公司