專利名稱：：毛萼乙素結(jié)晶、其制備方法及含有其的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的二萜化合物毛萼乙素(英文命名為eriocalyxinB)結(jié)晶、其制備方法、含有其的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有抗腫瘤藥物多為通過(guò)有機(jī)合成的化合物，但具有藥效有限且毒副作用大的缺陷。眾所周知，以紫杉醇為代表的天然來(lái)源的抗腫瘤藥物雖然在臨床上取得了巨大成功，但其只能從天然植物紅豆杉的樹(shù)皮中提取分離得到，不僅成本極高，而且由于使用樹(shù)皮，對(duì)植物資源造成的破壞難以在短期內(nèi)得到恢復(fù)。因此需要從天然原料中尋找藥效確定，對(duì)資源破壞小的抗腫瘤藥物。本發(fā)明人長(zhǎng)期致力于從植物中尋找更有效的抗腫瘤藥物的研究，從唇形科植物毛萼香茶菜(/sofottm'oca^(Dunn)Hara)中分離得到的具有優(yōu)異抗腫瘤活性的二萜化合物毛萼乙素，由于香茶菜屬植物可快速再生，因此不會(huì)造成資源破壞。毛萼乙素被發(fā)現(xiàn)之后，引起了廣泛關(guān)注。例如中國(guó)專利CN1S68468A中公開(kāi)毛萼乙素在制藥中的應(yīng)用，其中涉及毛萼乙素在制備治療急性白血病藥物中的應(yīng)用和毛萼乙素在制備治療伯基特淋巴瘤藥物中的應(yīng)用。中國(guó)專利CN1101848A公開(kāi)了一種以植物提取物為有效成分的治療皮膚病的外用藥品，其組成包括毛萼總二萜。《化學(xué)學(xué)報(bào)》1990年第48巻第1185頁(yè)公開(kāi)了一種毛萼乙素及其衍生物的化學(xué)選擇性合成方法，包括從冬凌草甲素經(jīng)6步或7步改造成毛萼乙素的方法?！吨袊?guó)藥學(xué)雜志》2007年第42巻第14期第1063頁(yè)公開(kāi)了三種冬凌草素和毛萼乙素體外對(duì)人血管生成的影響，記載了4種二萜化合物(冬凌草甲素、信陽(yáng)冬凌草甲素、冬凌草乙素、毛萼乙素)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系血管形成均有不同程度的抑制作用。但是現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的毛萼乙素多為無(wú)定形粉末，而且易吸濕，儲(chǔ)存穩(wěn)定性差，難以干燥，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容為了解決毛萼乙素不穩(wěn)定，尋找更具大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)性能的藥物，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，發(fā)現(xiàn)了毛萼乙素三種新的結(jié)晶形態(tài)，分別為i型結(jié)晶、n型結(jié)晶和m型結(jié)晶，三種新的結(jié)晶形態(tài)具有優(yōu)異的理化性質(zhì)，更有利于大規(guī)模生產(chǎn)藥物。本發(fā)明的主要目的是提供毛萼乙素的新結(jié)晶形態(tài)，其不易吸濕，是一種耐儲(chǔ)藏型毛萼乙素，具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。將本發(fā)明的毛萼乙素i型、n型和m型結(jié)晶分別至于濕度70^的環(huán)境中于6(TC放置30天后，結(jié)晶依然保持原有狀態(tài)，沒(méi)有吸濕、變色現(xiàn)象發(fā)生。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種容易過(guò)濾和干燥的毛萼乙素，使大規(guī)模配制含有毛萼乙素的藥物變得容易。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種容易在體內(nèi)吸收，能快速達(dá)到所需血槳濃度并能保持穩(wěn)定的血漿濃度的毛萼乙素。其口服后在生物體內(nèi)的良好吸收、增強(qiáng)了生物體內(nèi)血藥濃度從而達(dá)到提高藥物臨床療效作用。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種純度可達(dá)到95%(w/w)以上的(較好的是97%以上)的高純度毛萼乙素。本發(fā)明還提供上述毛萼乙素新晶型的制備方法以及含有上述新晶型的藥物組合物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了毛萼乙素口服以后血液中該物質(zhì)的檢測(cè)方法和血藥濃度的變化特征。本發(fā)明還提供含有毛萼乙素i型、n型和in型結(jié)晶的藥物組合物。該組合物中毛萼乙素結(jié)晶的含量為0.1~1000mg，優(yōu)選為0.5800mg，更優(yōu)選為1500mg。換句話說(shuō)，本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選每單位劑量藥物中含有0.11000mg，進(jìn)一步優(yōu)選0.5800mg，最優(yōu)選1500mg毛萼乙素結(jié)晶?？梢詫⒈景l(fā)明的藥物制成任何藥物制劑形式，例如片劑、膠囊，丸劑，注射劑(例如針劑或輸液)等，也可以將本發(fā)明藥物制成緩釋制劑或控釋制劑。本發(fā)明還涉及將毛萼乙素新晶型用于制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。作為該用途，優(yōu)選毛萼乙素結(jié)晶對(duì)人體的每日劑量為0.1~1000mg，優(yōu)選l800mg，更優(yōu)選5200mg。本發(fā)明目的通過(guò)將如下所示的毛萼乙素制備具有上述優(yōu)異特性的三種結(jié)晶形式I型，II型和III型結(jié)晶本發(fā)明的毛萼乙素晶I型結(jié)晶不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，通常其純度均大于95%，優(yōu)選大于97%。用粉末X射線衍射分析，采用Cu^a輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置26值(°)或d值(A)、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示特征。表i為毛萼乙素晶I型樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖1是毛萼乙素晶I型樣品的粉末X射線衍射圖譜。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>其中位于約8.5，10.5，13.3，15.2，18.4，19.9，21.6，24.2，31.2，34.6和40.5°29處的峰為毛萼乙素晶I型X—射線粉末衍射圖中的特征峰，由于上述數(shù)值存在一定誤差，因此上述數(shù)值在土O.l的范圍內(nèi)均屬于正常誤差范圍。本發(fā)明的毛萼乙素晶I型晶體，在使用KBr壓片進(jìn)行紅外光譜分析時(shí)在3314、3243、2987、2964、2933、2885、1710、1663、1644、1494、1379、1078、1059和816cm"處的特征吸收峰。附圖2是毛萼乙素晶I型晶體的紅外吸收光譜圖。本發(fā)明的毛萼乙素I型晶體的熔點(diǎn)為約222223。C，其存在士2。C范圍的正常誤差。本發(fā)明的毛萼乙素晶II型結(jié)晶，不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，純度高于95%(w/w)，使用粉末X射線衍射分析采用Cui:。輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置29值(°)或d值(A)、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Heights)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表2給出毛萼乙素晶II型結(jié)晶樣品的粉末X射線衍射峰值表，附圖3是毛萼乙素晶II型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖表2毛萼乙素晶II型樣品的粉末X射線衍射峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其中位于約8.5，10.5，13.3，15.2，16.4,18.4，19.9，21.7，24.1和30.7。26處的峰為毛萼乙素晶II型X—射線粉末衍射圖中的特征峰，由于上述數(shù)值存在一定誤差，因此上述數(shù)值在±0.1的范圍內(nèi)均屬于正常誤差范圍。毛萼乙素晶II型結(jié)晶使用KBr壓片進(jìn)行紅外光譜分析時(shí)在3322、3246、2986、2964、2933、2885、1709、1663、1644、1494、1378、1079、1058和816cm"呈現(xiàn)毛萼乙素的晶II型結(jié)晶的特征吸收峰。附圖4為毛萼乙素晶II結(jié)晶的紅外吸收光譜圖。毛萼乙素II型結(jié)晶的熔點(diǎn)為約在223224。C，其存在土2。C范圍的正常誤差。本發(fā)明的毛萼乙素晶III型結(jié)晶，基本不含結(jié)晶水或其它結(jié)晶溶劑成分，純度大于95%(w/w)。.當(dāng)使用粉末X射線衍射分析采用Cu^a輻射實(shí)驗(yàn)條件時(shí)衍射峰位置29值(°)或d值(A)、衍射峰相對(duì)強(qiáng)度峰高值(Height%)或峰面積值(Area%)具有如下表示。表3給出毛萼乙素晶III型結(jié)晶的粉末X射線衍射峰值表，附圖5是毛萼乙素晶III型結(jié)晶的粉末X射線衍射圖譜。表3毛萼乙素晶III型樣品的粉末X射線衍射峰值<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明的毛萼乙素晶III型結(jié)晶，在使用紅外光譜的KBr壓片分析時(shí)3438、2937、2876、1728、1664、1463、1377、1081和1059cnf1處呈現(xiàn)毛萼乙素的晶III型結(jié)晶的特征吸收峰。附圖6為毛萼乙素晶III型結(jié)晶的紅外吸收光譜圖。本發(fā)明的毛萼乙素m型結(jié)晶為熔融態(tài)結(jié)晶，其熔點(diǎn)為約21021ieC，其存在士2。C范圍的正常誤差。本發(fā)明毛萼乙素I型結(jié)晶可以通過(guò)下列制備方法制備得到在15°C~80°C的溫度下，優(yōu)選3060°C，將毛萼乙素樣品完全溶解在有機(jī)溶劑中，在4。C80。C的溫度下(優(yōu)選430°C)、環(huán)境濕度10%75%、常壓或真空實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾并洗滌所得結(jié)晶，室溫干燥或真空干燥，得到毛萼乙素I型結(jié)晶。重結(jié)晶所用溶劑可以是極性或非劑型溶劑，例如可選自乙腈、DMF、二氧六環(huán)、正丁醇、異丙醇、無(wú)水乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或正丙醇，丙酮等中的一種或多種溶劑的混和溶劑。也可以使用80%95%乙醇進(jìn)行重結(jié)晶。本發(fā)明的n型毛萼乙素結(jié)晶可以采用物理力學(xué)晶格破壞和分子重排轉(zhuǎn)晶方法制備得到。也可以通過(guò)改變物理的壓力條件、溫度條件制備得到。本發(fā)明的毛萼乙素晶n型結(jié)晶也可以通過(guò)在單一或混合有機(jī)溶劑系統(tǒng)中在15°C~80°C溫度下將毛萼乙素晶I型結(jié)晶完全溶解再采用冷噴霧方法快速制備而得。溶劑選自乙腈、DMF、二氧六環(huán)、正丁醇、異丙醇、無(wú)水乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或正丙醇，丙酮等中的一種或多種溶劑的混和溶劑。本發(fā)明得毛萼乙素III型結(jié)晶可以通過(guò)將毛萼乙素I型結(jié)晶放置在210~230°C的恒溫箱中經(jīng)530分鐘轉(zhuǎn)晶后獲得。本發(fā)明的含有毛萼乙素晶型的藥物組合物，可以是僅含有其晶型I型結(jié)晶作為活性成分的藥物組合物、或僅含有II結(jié)晶型作為活性成分的藥物組合物、或者僅含有III型結(jié)晶的藥物組合物，也可以是含有這三種結(jié)晶中任意兩種或這三種結(jié)晶的混和結(jié)晶作為活性成分的藥物組合物。其每日用藥劑量為l~1000mg，優(yōu)選5200mg，如果藥物組合物含有單一結(jié)晶形態(tài)，則該劑量是指該單一結(jié)晶的劑量，如果藥物組合物中含有混和結(jié)晶，則該劑量是指混和結(jié)晶的總量。本發(fā)明的毛萼乙素三種晶型口服藥物制劑在生物體內(nèi)存在及其血液中給藥物質(zhì)濃度的檢測(cè)方法，該方法是用毛萼乙素i型結(jié)晶、n型結(jié)晶或in型結(jié)晶，或者毛萼乙素混合晶型作為藥物有效成分并經(jīng)口服給藥后在生物體內(nèi)濃度的檢測(cè)，在對(duì)血液進(jìn)行簡(jiǎn)便處理后采用HPLC方法進(jìn)行分離并用紫外檢測(cè)器于230nm波長(zhǎng)處進(jìn)行檢測(cè)，為毛萼乙素新晶體的體內(nèi)含量測(cè)定提供了方法。本發(fā)明涉及毛萼乙素I型、II型和III結(jié)晶在生物體內(nèi)吸收后血液中濃度以及隨時(shí)間變化的特征，其藥效學(xué)特征是大鼠經(jīng)口給予毛萼乙素I晶型后吸收迅速，血液中濃度持續(xù)時(shí)間可達(dá)10小時(shí)以上，如圖7所示；大鼠經(jīng)口給予毛萼乙素n晶型后吸收迅速，血液中濃度持續(xù)時(shí)間可達(dá)20小時(shí)以上，如圖8所示；大鼠經(jīng)口給予毛萼乙素m晶型后吸收非常緩慢，血液中濃度在數(shù)小時(shí)后達(dá)到較高濃度，持續(xù)時(shí)間較短，給藥后24小時(shí)血藥濃度即降低到檢測(cè)范圍下，如圖9所示。本發(fā)明涉及使用如權(quán)利要求20所述的毛萼乙素晶型口服藥物制劑在生物體內(nèi)存在有吸收與最大血藥濃度持續(xù)周期的特征，其血藥濃度特征是使用如權(quán)利要求1中所述的毛萼乙素晶I型成分、使用了如權(quán)利要求5中所述的晶II型成分或含有權(quán)利要求9中所述的晶III型成分或使用了如權(quán)利要求17中所述的毛萼乙素混合晶型固體樣品作為藥物有效成分并經(jīng)口服給藥途徑后在生物體內(nèi)具有明顯的吸收優(yōu)勢(shì)，毛萼乙素I、II晶型吸收迅速并有肝腸吸收效應(yīng)，使血液中毛萼乙素成分含量快速達(dá)到有效防治疾病的濃度要求并維持較長(zhǎng)時(shí)間，不同晶型固體物質(zhì)在給藥后吸收速度和維持時(shí)間方面存在差異，如表4所示，吸收數(shù)據(jù)為利用毛萼乙素晶型固體成分作為口服給藥途徑的固體藥物劑型應(yīng)用提供了生物機(jī)體吸收的支持?jǐn)?shù)據(jù)。表4.大鼠灌胃給予毛萼乙素i、n或m晶型血液中檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>以本發(fā)明的毛萼乙素晶型或毛萼乙素混合晶型作為藥物活性成分在防治腫瘤疾病中發(fā)揮的臨床優(yōu)勢(shì)作用，其特征是晶型影響了藥物有效成分在生物體內(nèi)的吸收速度、增強(qiáng)了生物體內(nèi)血藥濃度、延長(zhǎng)了血藥濃度平臺(tái)持續(xù)周期從而達(dá)到提高藥物在臨床中的防治作用。圖1毛萼乙素晶I型樣品的粉末X射線衍射圖譜；圖2毛萼乙素晶I型樣品的紅外吸收光譜圖3毛萼乙素晶II型樣品的粉末X射線衍射圖譜；圖4毛萼乙素晶II型樣品的紅外吸收光譜圖5毛萼乙素晶III型樣品的粉末X射線衍射圖譜；圖6毛萼乙素晶III型樣品的紅外吸收光譜圖7.大鼠口服毛萼乙素晶I型樣品(400mg/kg)血中濃度；圖8大鼠口服毛萼乙素晶II型樣品(400mg/kg)血中濃度；圖9大鼠口服毛萼乙素晶III型樣品(400mg/kg)血中濃度。為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下面給出本發(fā)明的具體實(shí)施例，但這些實(shí)施例的目的在于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)當(dāng)理解為是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限制。實(shí)施例1.毛萼乙素晶I型樣品的制備方法1:取毛萼乙素樣品100mg，在40。C下加熱完全溶解于50mL甲醇溶液中，常溫常壓條件下放置96小時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾并洗滌所得結(jié)晶，在真空條件下干燥2小時(shí)，制備獲得晶I型毛萼乙素固體物質(zhì)82mg。毛萼乙素晶I型樣品的制備方法2:取毛萼乙素樣品100mg，在45。C下加熱完全溶解于50mL乙醇丙酮=1:l溶液中，常溫常壓條件下放置72小時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶，過(guò)濾并洗滌所得結(jié)晶，在真空條件下干燥2小時(shí)，制備獲得晶I型毛萼乙素固體物質(zhì)84mg。需要說(shuō)明的問(wèn)題由于可用于制備晶型毛萼乙素樣品的單一有機(jī)溶劑共有12種，兩種或兩種以上的溶劑組合有上百種，每種有機(jī)溶劑沸點(diǎn)值不同、對(duì)毛萼乙素樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備晶型毛萼乙素樣品時(shí)其實(shí)驗(yàn)的環(huán)境溫度、濕度、時(shí)間等變量值均存在一定差異性和變化區(qū)問(wèn)范圍。實(shí)施例2毛萼乙素晶II型樣品的制備方法1:取毛萼乙素樣品200mg,在1030。C溫度狀態(tài)下，使用晶I型固體樣品作為制備原料，采用物理力學(xué)晶格破壞和分子重排轉(zhuǎn)晶方法制備獲得毛萼乙素晶型固體物質(zhì)1S5mg、或通過(guò)改變物理的壓力條件、溫度條件制備獲得毛萼乙素晶II型固體物質(zhì)1S8mg。毛萼乙素晶II型樣品的制備方法2:取毛萼乙素樣品200mg，先使用丙酮溶劑在15~25°C常溫狀態(tài)下將毛萼乙素樣品完全溶解，再采用冷噴霧方法快速制備獲得晶II型毛萼乙素固體物質(zhì)193mg。需要說(shuō)明的問(wèn)題由于可用于制備晶型毛萼乙素樣品的單一有機(jī)溶劑共有12種，兩種或兩種以上的溶劑組合有上百種，每種有機(jī)溶劑沸點(diǎn)值不同、對(duì)毛萼乙素樣品溶解度不同，造成在使用不同溶劑條件下制備晶型毛萼乙素樣品時(shí)其實(shí)驗(yàn)的環(huán)境溫度、濕度、時(shí)間等變量值均存在一定差異性和變化區(qū)間范圍。實(shí)施例3毛萼乙素晶III型樣品的制備方法-取毛萼乙素100mg，在40。C下加熱完全溶解于50mL甲醇中，再利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在溫度為45°C的真空條件下將溶劑快速蒸出而制備獲得晶I型毛萼乙素固體物質(zhì)97mg，再將所得樣品放置在225。C恒溫箱內(nèi)經(jīng)30分鐘的加熱轉(zhuǎn)晶后即獲得毛萼乙素的晶III型固體樣品95mg。實(shí)施例4毛萼乙素晶型固體物質(zhì)在大鼠口服后在血液中濃度檢測(cè)方法大鼠口服毛萼乙素晶型固體物質(zhì)后血液中濃度的檢測(cè)方法如下取適量血槳，加入5—10倍溶劑乙酸乙酯，漩渦振蕩3min，13400rpm離心15min。取上層有機(jī)相，氮?dú)獯蹈?，用適量甲醇溶解殘留物，漩渦振蕩0.5min后，13400rpm離心lmin。取上清進(jìn)樣HPLC檢測(cè)。用TC-C18柱(250x4.6mm,5pm)，流動(dòng)相甲醇水=60:40，流速1mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)230腿。實(shí)施例5毛萼乙素晶型與晶型固體藥物在大鼠體內(nèi)吸收特征和血藥濃度特征毛萼乙素晶I，晶III，晶III以適當(dāng)溶液(生理鹽水)配制成50mg/mL混懸液；采用體重195±10g的SD大鼠常規(guī)詞養(yǎng)條件飼養(yǎng)，自由飲水，禁食12h后，按400mg/kg灌胃給予藥物，于給藥前及給藥后0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4,5，7，9，11，24小時(shí)。眼眶取血約0.25-0.5mL，按照實(shí)施例4方法，檢測(cè)毛萼乙素濃度。檢測(cè)結(jié)果表明，毛萼乙素I、II晶型給藥后吸收迅速，3小時(shí)可達(dá)最大濃度，給藥后12小時(shí)仍維持較高水平，晶型II血藥濃度維持時(shí)間達(dá)24小時(shí)；晶m吸收緩慢，給藥5小時(shí)后可有吸收，維持時(shí)間較短。實(shí)施例6毛萼乙素晶型組合藥物的給藥劑量1:使用晶型毛萼乙素樣品作為藥物活性成分制備開(kāi)發(fā)的藥物組合物，其特征是使用晶I或II型毛萼乙素作為藥物的活性成分，每日給藥劑量為60mg，可分別制備成每日3次/每次1片20mg普通片劑，每日2次/每次1片30mg普通片劑或每日1次/每次1片60mg的片劑類型。毛萼乙素晶型組合藥物的給藥劑量2:使用晶I、II、III型毛萼乙素樣品作為藥物活性成分制備開(kāi)發(fā)的藥物組合物，其特征是使用混晶毛萼乙素樣品作為藥物的活性成分，其中晶I或晶II型占毛萼乙素成分總量的50%以上，每日給藥劑量為90mg，可制備成每日3^每次1片30mg普通片劑、每日2次/每次1片45mg普通片劑或每日1W每次1片90mg的緩控式片劑類型。需要說(shuō)明的問(wèn)題本發(fā)明涉及的毛萼乙素晶型藥物組合物在有效成分的給藥劑量上存在有許多因素影響，例如用于預(yù)防和治療的用途不同而造成每日用藥劑量的不同；患病性質(zhì)與患病嚴(yán)重程度不同而造成每日用藥劑量的不同；患者性別、年齡、體表面積的不同，給藥途徑、給藥次數(shù)、治療目的不同而造成每日用藥劑量的不同；此外，晶型樣品間存在的吸收和血藥濃度不同等，亦造成本發(fā)明在使用晶型毛萼乙素成分的每日合適劑量范圍為0.0l-150mg/kg體重，優(yōu)選為l-100mg/kg體重。使用時(shí)應(yīng)根據(jù)實(shí)際的預(yù)防與治療不同情況需求制定不同的晶i、n型毛萼乙素有效成分總劑量方案，并可分為多次或一次給藥方式完成。實(shí)施例7毛萼乙素晶I或II型組合藥物劑型一片劑的制備方法1:一種如權(quán)利要求1或5中所述的含有毛萼乙素晶I或II型作為有效成分的藥物組合片劑制備方法，其特征是使用毛萼乙素晶？型樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定比例配比制成每片含有毛萼乙素晶I或II型藥物成分5~60mg的片劑樣品，表5給出普通片劑的配方比例表5毛萼乙素晶I或II型組合藥物片劑的原料藥和輔料配方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>將一定數(shù)量的毛萼乙素晶？型與賦形劑輔料制備成不同劑量片劑制劑的方法是將幾種賦形劑輔料與原料藥均勻混合，加入1°/。羥甲基纖維素鈉溶液適量制成軟料，過(guò)篩制粒，濕粒烘干并過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻后壓片即得。毛萼乙素晶I或II型組合藥物劑型一膠囊的制備方法2:一種如權(quán)利要求1或5中所述的含有毛萼乙素晶I或II型作為有效成分的藥物組合膠囊制劑制備方法，其特征是使用毛萼乙素晶I或II型樣品作為藥物活性成分、使用幾種賦形劑作為制備組合藥物片劑的輔料成分，按照一定比例配比制成每粒膠囊中含有毛萼乙素晶I或II型藥物成分5~50mg的膠囊制劑，表6給出普通膠囊制劑的配方比例-表6毛萼乙素晶？型組合藥物膠囊制劑的原料藥和輔料配方<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將一定數(shù)量的毛萼乙素晶I或II型樣品與賦形劑輔料制備成膠囊制劑的方法是將幾種賦形劑輔料與毛萼乙素晶I或II型原料藥混合均勻，加入1°/。羥甲基纖維素鈉溶液適量，制成濕粒烘千過(guò)篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，插入膠囊制得；或不使用制粒步驟，而直接將毛萼乙素晶I或II型原料藥與幾種賦形劑輔料混合均勻，過(guò)篩后，直接裝入膠囊制得。權(quán)利要求1.一種毛萼乙素I型結(jié)晶，該結(jié)晶具有約8.5，10.5，13.3，15.2，18.4，19.9，21.6，24.2，31.2，34.6和40.5°2θ峰的X-射線粉末衍射特征峰，且其熔點(diǎn)為約222～223℃。2.根據(jù)權(quán)利要求1的毛萼乙素I型結(jié)晶，其特征在于該結(jié)晶的紅外光譜具有約3314、3243、2987、2964、2933、2885、1710、1663、1644、1494、1379、1078、1059和816cm"處的特征峰。3.權(quán)利要求1或2的毛萼乙素I型結(jié)晶，其具有基本如圖1所示的粉末X射線衍射圖型。4.權(quán)利要求l至3中任意一項(xiàng)的毛萼乙素結(jié)晶的化合物，具有基本如圖2所示的紅外光譜圖。5.一種毛萼乙素II型結(jié)晶，該結(jié)晶具有約8.5，10.5，13.3，15.2,16.4，18.4，19.9，21.7，24.1和30.7°29峰的X—射線粉末衍射特征峰，且其熔點(diǎn)為約223~224°C。6.根據(jù)權(quán)利要求5的毛萼乙素n型結(jié)晶，其特征在于該結(jié)晶的紅外光譜具有約3322、3246、2986、2964、2933、2885、1709、1663、1644、1494、1378、1079、1058和816cm"處的特征峰。7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的毛萼乙素II型結(jié)晶，其具有基本如圖3所示的粉末X射線衍射圖型。8.根據(jù)權(quán)利要求5、6或7的毛萼乙素II型結(jié)晶，其具有基本如圖4所示的紅外光譜圖。9.一種毛萼乙素III型結(jié)晶，該結(jié)晶于約14.2°26處具有X—射線粉末衍射特征峰，且其熔融態(tài)結(jié)晶熔點(diǎn)為約在2102U。C。10.根據(jù)權(quán)利要求9的毛萼乙素III型結(jié)晶，其具有約3438、2937、2876、1728、1664、1463、1377、1081和1059cm"處峰的紅外光譜特征峰。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的毛萼乙素III型結(jié)晶，其具有基本如圖5所示的粉末X射線衍射圖型。12.根據(jù)權(quán)利要求9、10或II的毛萼乙素III型結(jié)晶，其具有基本如圖6所示的紅外光譜圖。13.—種如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的毛萼乙素晶I型結(jié)晶的制備方法，該方法包括將毛萼乙素在15°C~80°C溫度下完全溶解在有機(jī)溶劑中，然后在4。C80。C的溫度下，并在環(huán)境濕度10%~75%下重結(jié)晶，其中有機(jī)溶劑選自乙腈、DMF、二氧六.環(huán)、正丁醇、異丙醇、無(wú)水乙醇、甲醇、四氫呋喃、95%乙醇、乙酸乙酯、二氯甲垸、正丙醇或者丙酮中的一種或兩種以上的混和溶劑。14.一種如權(quán)利要求5至8中任意一項(xiàng)的毛萼乙素晶II型結(jié)晶的制備方法，其特征是采用物理力學(xué)晶格破壞和分子重排轉(zhuǎn)晶方法制備獲得毛萼乙素的晶II型結(jié)晶、或者通過(guò)改變物理的壓力條件、溫度條件制得毛萼乙素II型結(jié)晶。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，該方法包括先把毛萼乙素I型結(jié)晶于15。C80。C溫度下溶解在選自乙腈、DMF、二氧六環(huán)、正丁醇、異丙醇、無(wú)水乙醇、甲醇、四氫呋喃、95%乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或正丙醇的一種或兩種以上的混和溶劑中，然后采用冷噴霧方法快速制備得到毛萼乙素的晶II型結(jié)晶。16.—種權(quán)利要求9一12中任意一項(xiàng)的毛萼乙素III型結(jié)晶的制備方法，該方法包括將毛萼乙素I型結(jié)晶放置在210~230°C恒溫箱中經(jīng)5~30分鐘轉(zhuǎn)晶后制備得到毛萼乙素III型結(jié)晶。17.含有毛萼乙素I型結(jié)晶、11型結(jié)晶和III型結(jié)晶中的任意兩種或者三種的混合結(jié)晶。18.—種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1一12和17中任意一項(xiàng)中的毛萼乙素結(jié)晶和/或藥用輔料。19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其為片劑、膠囊，丸劑，注射劑，緩釋制劑或控釋制劑。20.—種使用含有如權(quán)利要求l一4中所述的毛萼乙素的晶I型結(jié)晶作為藥物活性成分、或含有如權(quán)利要求5—8中所述的毛萼乙素的晶II型結(jié)晶作為藥物活性成分、或含有如權(quán)利要求9一12中所述的毛萼乙素的晶III型結(jié)晶作為藥物活性成分或含有如權(quán)利要求17的混合結(jié)晶作為藥物活性成分，或使用含有權(quán)利要求18中的藥物組合物的給藥途徑，其特征在于口服給藥，在生物體內(nèi)具有明顯的吸收和血藥濃度優(yōu)勢(shì)，使血液中毛萼乙素成分含量快速達(dá)到有效防治疾病的濃度要求。21.毛萼乙素三種晶型口服藥物制劑在生物體內(nèi)存在及其血液中物質(zhì)濃度的檢測(cè)方法，其特征是用毛萼乙素晶I型成分、晶II型成分或晶III型成分或毛萼乙素混合晶型固體樣品作為藥物有效成分并經(jīng)口服給藥途徑后在生物體內(nèi)濃度的檢測(cè)，對(duì)血液進(jìn)行簡(jiǎn)便處理后釆用HPLC方法進(jìn)行分離并用紫外檢測(cè)器于230nm波長(zhǎng)處進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定毛萼乙素晶型固體成分的體內(nèi)含量。22.權(quán)利要求1一12和17任意一項(xiàng)的毛萼乙素結(jié)晶在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。23.權(quán)利要求18藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。24.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其對(duì)人的日劑量為5200mg。全文摘要本發(fā)明提供一種具有如下結(jié)構(gòu)式的毛萼乙素化合物的新晶型，毛萼乙素的英文名稱為eriocalyxinB。本發(fā)明還提供毛萼乙素新晶型的制備方法，以及含有該毛萼乙素新晶型為活性成分的藥物組合物；本發(fā)明的毛萼乙素新晶型以及含有該新晶型的藥物組合物具有優(yōu)異的生物利用度，能夠在預(yù)防或治療癌癥中發(fā)揮更好的臨床作用。文檔編號(hào)C07D493/08GK101318965SQ20081005870公開(kāi)日2008年12月10日申請(qǐng)日期2008年7月18日優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日發(fā)明者揚(yáng)呂,孫漢董,穎常,強(qiáng)桂芬,普建新,朱兆云,杜冠華,王京昆,肖偉烈申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所