專利名稱：2-甲氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-甲氧基-5如-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
, 血拴可使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞，也可引起水腫和靜脈功能不全，從而引發(fā)各種機能 障礙。目前用于臨床的抗血栓代表藥物為氯吡格雷、阿司匹林和阿西單抗。氯吡格雷的作用 強度比阿司匹林強、副作用小，臨床用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動脈綜合癥、預(yù) 防冠狀動脈呢支架植入術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。普拉格雷是與氯吡格雷類似 的四氫噻吩并吡啶類化合物，臨床三期顯示出優(yōu)于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望 成為一個良好的抗血栓藥物。中國專利92111584公開了一種5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的合成方法，其合成路線如下(X)該方法是用2-氧-2,4,5，6,7,7o六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式1化合物)和a-溴代鄰氟芐基環(huán) 丙基酮(式2化合物)為原料，在堿性條件下反應(yīng)得到5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧 -2，4，5,6,7，7&-六氫噻吩并[3,2-0|吡啶(式3化合物)。但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作為制備普拉格雷的重要原料，目前在市場上并 沒有廉價的工業(yè)品可買。而且，在公開的現(xiàn)有技術(shù)美國專利US470510中，其合成方法是由 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶在低溫下與正丁基鋰、硼酸三丁酯反應(yīng)，得到5-三苯甲基-2-氧 -2,4,5,6, 7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶，最后與甲酸反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。其反應(yīng)條件非常苛刻，需 要-4(TC的低溫，同時正丁基鋰易燃易爆，會給大規(guī)模生產(chǎn)帶來危險。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過已知化合物2-甲氧基-5-^-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫 噻吩并[3,2-c]吡啶(其結(jié)構(gòu)式如下式VD1)就能很方便的制備出普拉格雷，但現(xiàn)有的制備2-甲氧基-5-(ci-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的方 法不適于大工業(yè)化生產(chǎn)，其是通過上述的化合物(3)來制備的，而化合物(3)的制備方法 也是通過化合物(1)和化合物(2)反應(yīng)得到的目標(biāo)產(chǎn)物。因此需要研究出一種經(jīng)濟、安全， 適于大生產(chǎn)的制備2-甲氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5,6,7-四氫噻吩辨3,2-c]吡啶的方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種新的2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩 并[3,2-cj吡啶的制備方法，該方法克服了現(xiàn)有合成2-甲氧基-5-(^環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶技術(shù)的上述缺陷，非常適于工業(yè)大生產(chǎn)，且收率比現(xiàn)有的方法高。本申請的發(fā)明人經(jīng)過大量實驗，驚奇的發(fā)現(xiàn)，可直接利用現(xiàn)有的化合物，通過一步反應(yīng) 即可制備出2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，不僅反應(yīng)穩(wěn)定、收率高，而且反應(yīng)條件溫和。其采取的具體技術(shù)方案如下所示-2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的制備方法，該方法 是將下式的化合物VI與化合物W進行縮合反應(yīng)其中R代表垸基，X代表Br或Cl。 R優(yōu)選l 20個碳原子的垸基，特別優(yōu)選1 3個碳原 子的垸基。上述式Vr化合物和式VD化合物在堿性條件下反應(yīng)得到式Vffl化合物，所用的堿可以是三乙 胺、二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等。在此縮合反應(yīng)過程中，還可 以加入催化劑，如碘化鈉或碘化鉀。較佳的方案是式VI化合物是通過如下步驟制備的步驟一式I化合物和式II化合物在堿性條件下反應(yīng)步驟二式m化合物卣化得到式iv化合物，(IV)步驟三式1V化合物與醇鈉或醇鉀在催化劑條件下反應(yīng)得到式V化合物,步驟四式V化合物脫芐基即得到目標(biāo)化合物VI其中X代表Br或Cl， R代表烷基，優(yōu)選1 20個碳原子的垸基，特別優(yōu)選1 3個碳原子的烷基。上述的步驟一，反應(yīng)時所用的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括醇、酯類、二氯甲烷、 四氫呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，優(yōu)選乙腈和DMF，更優(yōu)選的是DMF。反應(yīng)溫度根據(jù) 所用的溶劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選定最佳的溫度范圍?？梢允褂玫膲A包括無機堿和有機堿， 如如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺等，優(yōu)選無機堿如碳酸 鈉、碳酸鉀等。另外還可以加入催化劑如碘化鈉、碘化鉀等。上述的步驟二，鹵化反應(yīng)時鹵化劑優(yōu)選使用氫溴酸溶液和雙氧水，也可以使用溴。 上述的步驟三，反應(yīng)時所用的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的，包括甲醇、四氫呋喃、二 氧六環(huán)、甲苯、二甲亞砜，優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán)，最優(yōu)選為二氧六環(huán)。卣化反應(yīng)時所用 的催化劑包括亞銅鹽或亞銅鹽與碘化物的混合物，亞銅鹽包括氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞 銅或碘化亞銅，優(yōu)選溴化亞銅或碘化亞銅；碘化物包括碘化鈉、碘化鉀。所用的醇鈉或醇鉀 包括甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、芐醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等，優(yōu)選為甲醇鈉或乙醇鈉。 上述的步驟四，式(V)化合物先與氯甲酸酯反應(yīng)，再在堿性條件下反應(yīng)得到式(VI) 化合物。氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯 乙酯、氯甲酸a-氯；基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯等，優(yōu)選氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯 酯。在堿性條件下反應(yīng)時，pH優(yōu)選的范圍是大于12。本發(fā)明新的普拉格雷的制備方法，其中步驟三和四目標(biāo)化合物如果需要的話，可以轉(zhuǎn)化 為對應(yīng)的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽等。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種全新的合成路線來制備2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基 -2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，從現(xiàn)有的化合物到目標(biāo)化合物只需一步反應(yīng)，且反 應(yīng)條件溫和，不需要低溫，不涉及易燃易爆的原料，收率突出，是一種經(jīng)濟有效的方法，適 于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
優(yōu)選的實施方式和具體操作參考下面的實施例。 實施例1 25-節(jié)基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式III)的制備將4,5,6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0g)、碳酸鉀(7.2g)與乙腈(50ml)混合，加入氯 化節(jié)(6.1g)，攪拌0.5小時后回流3小時。冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)，分液，水層用乙酸乙酯G0mlX2)提取，合并有機層，水洗，干燥，濃縮至 干得到標(biāo)題化合物5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶8.3g,收率卯.8% 。4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(18.0g)、碳酸鉀(18.6g)、氯化芐(15.0g)、碘化鈉(0.8g) 于DMF (100ml)中攪拌0.5小時后于8(TC反應(yīng)3小時，冷卻，加入水(150ml)和乙酸乙酯 (100ml)，分液，水層用乙酸乙酯(50mlX2)提取。合并有機層，水洗，干燥，濃縮至干得 標(biāo)題化合物23.2g，收率98.7%。 實施例32-溴-5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV)的制備將實施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、40^氫溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml) 中，冰水浴冷卻下滴加30%雙氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液，室溫攪拌3小時。滴加 硫代硫酸鈉溶液(150ml)，再滴加飽和碳酸鈉溶液至pH為9, 二氯甲烷(100mlX3)提取， 合并有機層，水洗，干燥，濃縮至干得淺黃色固體30.5g，收率97.8%。實施例4 62-甲氧基-5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式V)的制備將鈉(0.43g)溶于甲醇(20ml)，加入2-溴-5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(3.88g)、 溴化亞銅(0.17g)，攪拌回流12小時。冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯(30ml) 和水(50ml)，分液，水層用乙酸乙酯(30mlX2)提取，合并有機層，水洗，干燥，濃縮至 干得油狀物3.3g，柱分離得到標(biāo)題化合物1.3g，收率39.8%。將鈉(5.6g)溶于甲醇(120ml)，濃縮至干，加入四氫呋喃(100ml)、 2-溴-5-芐基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(7.5g)、溴化亞銅(0.34g)和碘化鈉(0.15g)，攪拌回流24小時。冷 卻，過濾并用乙酸乙酯洗錄，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液， 水層用乙酸乙酯(50mlX2)提取，合并有機層，乙二胺四乙酸二鈉溶液(50ml)、水(50ml X2)洗，干燥，濃縮至干得油狀物5.7g，柱分離得到標(biāo)題化合物3.8g，收率60.2%。將鈉(24.0g)溶于甲醇(350ml)，濃縮至干，加入二氧六環(huán)G00ml)、 2-溴-5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶G0.5g)、溴化亞銅(1.5g)和碘化鈉(0.8g)，攪拌回流16小時。冷 卻，過濾并用甲醇洗滌，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液'水層 用乙酸乙酯(100mlX2)提取，合并有機層，乙二胺四乙酸二鈉溶液(100mlX2)、鹽水(100ml X3)洗，干燥，濃縮至干得油狀物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml)，滴加氯化氫的乙醇溶液 pH為l，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙酸乙酯洗，烘干得淺黃色固體24.0g，收率82.2%。實施例72-甲氧基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡錠鹽酸鹽(式VI)的制備將2-甲氧基-5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(20.0g)加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 為12，用乙酸乙酯(150mlX3)提取，合并有機層，水(100mlX3)洗，干燥，濃縮至干得 油狀物。加入甲苯(240ml)、 二異丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml), 70。C攪拌反應(yīng) 2小時。冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液(180ml)，分層，有機層用飽和碳酸氫鈉(120mlX2) 洗滌，再用鹽水(120ml)洗滌。有機層濃縮至干，加入二甲亞楓(120ml)、氫氧化鈉(12g) 和水(18ml)， 70'C攪拌反應(yīng)12小時。冷卻，加入冰水(350ml)，加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 9。用二氯甲垸(150mlX3)提取，水洗，干燥，濃縮至干得油狀物27.5g。加乙醚(200ml) 溶解，滴加氯化氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得淺 黃色固體11.2g,收率80.3%。實施例8 92-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(式Vffl)的制備將2-甲氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(0.40g)加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為12， 用二氯甲烷(10mlX3)提取，合并有機層，水(10mlX2)洗，干燥，濃縮至干得油狀物。 加式(VD)化合物(0.45g)、碳酸鉀(0.32g)和乙腈(30ml),回流3小時，冷卻，過濾并用 乙腈洗滌。濾液濃縮至干，加水(30ml),用乙酸乙酯(20mlX3)提取，合并有機層，水洗， 干燥，濃縮至干得油狀物0.75g。加乙醚(30ml)溶解，滴加氯化氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3， 冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得淺黃色固體0.65g,收率87.5%。將2-甲氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(1.25g)加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為12， 用二氯甲烷(15mlX3)提取，合并有機層，水(10mlX2)洗，干燥，濃縮至干得油狀物。 加式(Vn)化合物(L42g)、碳酸鉀(l.Olg)、碘化鈉(O.lg)和乙腈(30ml)，回流3小時， 冷卻'過濾并用乙腈洗漆。濾液濃縮至干，加水(50ml),用乙酸乙酯(30mlX3)提取，合 并有機層，水洗，干燥，濃縮至干得油狀物2.5g。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氫的乙醚 溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得淺黃色固體2.15g，收率92.6 %。實施例105-((1-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7&-六氫噻吩并[3,2《]吡啶鹽酸鹽(式漢)的制備 2-甲氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(2.15g)、 1M 鹽酸(20ml)于80。C反應(yīng)3小時。冷卻，用碳酸鈉溶液中和，乙酸乙酯(30mlX3)提取，合并有機層，水(10mlX2)洗，千燥，濃縮至干。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氫的乙醚溶 液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得淺黃色固體1.55g，收率74.8%。實施例112-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(即普拉格 雷)的制備5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(0.3g)，加碳 酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7 8，用乙酸乙酯(15mlX3)提取，合并有機層，水(10mlX2)洗、 干燥，濃縮至干。加N,N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(lml)，冰水冷去P，加入60%鈉氫(0.1 g), 室溫攪拌3小時。加入乙酸乙酯(40ml),鹽水(10mlX3)洗，干燥，濃縮至干。加乙醚(20ml) 溶解，滴加氯化氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得白 色固體0.22g,收率65.8%。
權(quán)利要求
1.2-甲氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法，該方法是將下式的化合物VI與化合物VII進行縮合反應(yīng)id="icf0001" file="S2008100353008C00011.gif" wi="112" he="32" top= "43" left = "60" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R代表烷基，X代表Br或Cl。
2. 如權(quán)利要求1所述的2-甲氧基-5-0-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于R為1 20個碳原子的烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩射3,2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于R為1 3個碳原子的烷基。
4. 如權(quán)利要求1 3所述的任一 2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-4,5,6,7-四氫噻吩并 [3,2-c]吡啶的的制備方法，其特征在于該反應(yīng)還可以加入催化劑碘化鈉或碘化鉀。
5. 如權(quán)利要求1 3所述的任一 2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并 [3,2-c]吡啶的的制備方法，其特征在于該反應(yīng)在堿性條件下進行，所用的堿包括三乙胺、 二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀。
6. 如權(quán)利要求1 3所述的任一 2-甲氧基-5-(<1-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5，6,7-四氫噻吩并 [3,2-c]吡啶的的制備方法，其特征在于式VI化合物是通過如下步驟制備的<formula>formula see original document page 2</formula>步驟一式I化合物和式II化合物在堿性條件下反應(yīng)步驟三式IV化合物與醇鈉或醇鉀在催化劑條件下反應(yīng)得到式V化合物,步驟四式V化合物脫芐基即得到目標(biāo)化合物W 其中X代表Br或Cl， R代表垸基。
7. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-0環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于步驟一還可以加入催化劑如碘化鈉或碘化鉀。
8. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于步驟一反應(yīng)時所用的溶劑是乙腈或DMF。
9. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氛噻吩并[3,2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于步驟一反應(yīng)時使用的堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧 化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺。
10. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基> 4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]卩比啶 的制備方法，其特征在于步驟二鹵化反應(yīng)時鹵化劑為氫溴酸溶液和雙氧水。
11. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-(00-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]卩比啶 的制備方法，其特征在于步驟三反應(yīng)時所用的溶劑是四氫呋喃或二氧六環(huán)。
12. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-((1-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩射3,2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于步驟三反應(yīng)時所用的催化劑包括亞銅鹽或亞銅鹽與碘化物的混 合物。
13. 如權(quán)利要求12所述的2-甲氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]fl比 啶的制備方法，其特征在于所說的亞銅鹽包括氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞 銅；碘化物包括碘化鈉、碘化鉀。
14. 如權(quán)利要求13所述的2-甲氧基-5-(<>環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶的制備方法，其特征在于所說的亞銅鹽包括溴化亞銅或碘化亞銅。
15. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的制備方法，其特征在于步驟三所說的醇鈉或醇鉀包括甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、芐醇 鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。
16. 如權(quán)利要求15所述的2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]卩比 啶的制備方法，其特征在于步驟三所說的醇鈉或醇鉀為甲醇鈉或乙醇鈉。
17. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩射3，2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于步驟四，式(V)化合物先與氯甲酸酯反應(yīng)，再在堿性條件下 反應(yīng)得到式(VI)化合物。
18. 如權(quán)利要求17所述的2-甲氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶的制備方法，其特征在于所說的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、 氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸a-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯。
19. 如權(quán)利要求18所述的2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5，6,7-四氫噻吩射3,2-c]吡 啶的制備方法，其特征在于所說的氯甲酸酯為氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯酯。
20. 如權(quán)利要求6所述的2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡P定的制備方法，其特征在于步驟三和步驟四目標(biāo)化合物如果需要的話，可以轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的±卜 皿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的制備2-甲氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的方法，該方法通過2-甲氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶與α-鹵代鄰氟芐基環(huán)丙基酮縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物，只需一步反應(yīng)，且反應(yīng)條件溫和，不需要低溫，不涉及易燃易爆的原料，收率突出，是一種經(jīng)濟有效的方法，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/00GK101250193SQ200810035300
公開日2008年8月27日 申請日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月28日
發(fā)明者吳雪松, 岑均達(dá), 珩 郭 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院