專利名稱：：一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法及其制劑。這對(duì)化合物的名稱為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3p，12卩，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3P，12P，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-dammarane-3P，120，20-triol(簡(jiǎn)稱25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxyl-dammarane-30，120，20-triol(簡(jiǎn)稱25Smdt)]。25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)具有顯著的抗腫瘤作用，并可被制成用于不同癌癥治療的任何藥用及保健品劑型，主要應(yīng)用于惡性腫瘤的防治，具有廣闊的應(yīng)用前景。
背景技術(shù)：
：許多學(xué)者的研究表明人參皂苷具有明顯的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用、改善微循環(huán)作用、提高生命質(zhì)量等多種生物活性。但是由于天然人參皂苷較難吸收，而由天然皂苷轉(zhuǎn)化而來(lái)的低極性皂苷、苷元或二者的衍生物是天然人參皂苷發(fā)揮其藥效的原型。因此，有關(guān)低極性皂苷、苷元或二者的衍生物的制備與抗腫瘤活性的研究非?；钴S，已發(fā)現(xiàn)它們?cè)诰哂卸喾N抗腫瘤活性的同時(shí)，基本無(wú)毒副作用。至今發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的低極性皂苷、苷元或二者的衍生物有人參皂苷-Rg3、Rh2、C-K、Mc、PPD以及3P,12P-二羥-20(22)，24(25)-二烯達(dá)瑪烷和3P，6a,123-三羥-20(22)，24(25)-二烯達(dá)瑪烷等。已經(jīng)上巿的抗腫瘤藥物參一膠囊(人參皂苷-Rg3)、正在用于臨床實(shí)驗(yàn)研究的抗腫瘤藥物有人參皂苷-Rh2和人參皂苷-C-K。25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)是PPD的衍生物，至今未發(fā)現(xiàn)該兩種化合物及其混合體及其制備方法的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體(外消旋體)的制備方法和含有該化合物作為活性成分的新型抗腫瘤制劑。這對(duì)化合物的名稱為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3P，12p,20-三醇和20(S)-25-甲氧金-達(dá)瑪k-3P,12P，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-dammarane-3P，12P20-triol(簡(jiǎn)稱25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxyl-dammarane-3P,120，20-lriol(簡(jiǎn)稱25Smdt)]。一對(duì)新的人參皂苷元25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)具有顯著的抗腫瘤作用，具有廣闊的應(yīng)用前景，它們的結(jié)構(gòu)式如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>25Rmdt25Smdt25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)的制備方法如下A:酸水解I法人參總皂苷溶解于酸性有機(jī)溶液中進(jìn)行超聲酸解，然后經(jīng)過(guò)堿中和，有機(jī)溶劑萃取及硅膠柱層析分離后得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)；B、酸水解II法即人參總皂苷溶解于酸性有機(jī)溶液中進(jìn)行超聲酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀經(jīng)硅膠柱層析分離后得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)；C、采用化學(xué)合成的方法，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)是采用20(R)和20(S)-25-羥基-達(dá)瑪烷-3P，12P，20-三醇(20(R)和20(S)-25-OH-PPD)或它們的混合體(混合體(外消旋體))在堿催化下與碘甲烷/無(wú)水四氫吹喃溶劑中進(jìn)行甲基化反應(yīng)而得。D、合成法2,25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)是釆用20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它們的混合體(混合體(外消旋體))在堿催化下與硫酸二甲酯/無(wú)水丙酮溶劑中反應(yīng)而得。E、釆用核磁共振光譜法對(duì)所得25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。所述的人參總皂苷，是指來(lái)自五加科人參屬具有達(dá)瑪垸四環(huán)三路結(jié)構(gòu)骨架的所有植物的根、莖、葉、花(蕾)、果實(shí)(漿)、種子中及絞股藍(lán)中含有的皂苷類化合物。所述的20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它們的混合體可由人參總皂苷通過(guò)酸、堿、酶和微生物水解或轉(zhuǎn)化制得，也可由20(R)和20(S)-原人參二醇經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造制得。人參總皂苷是采用硅膠層析法用10-99%乙醇提取、大孔吸附樹脂純化后得到的本發(fā)明采用堿解法即以人參總龜苦溶解于低級(jí)醇溶液中，用堿金屬氫氧化物作為水解試劑進(jìn)行堿水解，然后經(jīng)過(guò)酸中和、有機(jī)溶劑萃取、硅膠柱層析分離后得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體或釆用酸解法即人參總皂苷溶解于低級(jí)醇中在超聲條件下進(jìn)行酸水解，然后經(jīng)過(guò)堿金屬氫氧化物中和，有機(jī)溶劑萃取及硅膠柱層析分離得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體。所說(shuō)的低級(jí)醇為甲醇；有機(jī)溶劑為石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇之一種或其中2-3種任意比例的混合物；所說(shuō)的堿金屬氫氧化物包括鈉、鉀和鉤的氫氧化物；堿金屬氫氧化物的濃度為0.02-9%W/V。'酸水解為人參總皂苷的水解在酸性水溶液和有機(jī)溶劑中在超聲條件下進(jìn)行；其條件如下人參總皂苷的用量10-800g/L;低級(jí)醇為甲醇，濃度為1-95%V/V;酸為鹽酸、硫酸、高氯酸、磷酸、草酸、冰乙酸、甲酸，濃度為0.2-9mol/L和它們的飽和酸；超聲條件頻率20-70kHz;功率2.4-6KW;時(shí)間1-120分鐘；水溫15-100。C;水解后的反應(yīng)液用氫氧化鈉或氫氧化鉀中和，使用濃度為0.2-9mol/L;萃取用的有機(jī)溶劑為石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇；柱層析用硅膠粒度為100-400目；水解溫度為4-100。C，時(shí)間lmin-5d。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，以25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)為有效成分，其總有效劑量為l-100mg/kg/d。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)可與任何法定藥用配合劑和賦形劑制成各種藥用劑型的制劑。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)可與目前市場(chǎng)上的任何化療藥、生物制劑，包括激素類、烷化劑類、鉑類、抗代謝類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類、抗微絲微管類、誘導(dǎo)分化類、抗腫瘤生長(zhǎng)類、提高機(jī)體免疫類及其他藥物，制備成復(fù)方制劑。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，制劑劑型為口服、注射或局部用藥劑型。'本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，口服劑型包括片劑、粉劑、懸濁液、乳濁液、膠囊、顆粒劑、糖衣片、藥丸、液體、糖漿和杼檬水劑等。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，注射劑型包括水劑、凍干粉針、靜脈乳劑、多相質(zhì)脂體制劑、靜脈微乳劑、懸濁液等。本發(fā)明所提供的新型抗腫瘤制劑中，局部用藥劑型包括軟膏、固體、懸濁液、水劑、粉劑、糊劑、栓劑、氣溶膠、泥敷劑、涂抹劑、灌腸劑和乳劑等。本發(fā)明提供了25Rmdt和25Smdt化合物及它們的混合體的，并可使該兩種化合物及其混合體在抗腫瘤制劑中應(yīng)用。為抗腫瘤提供了新的途徑。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:氫氧化鈉水解法制備25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)稱取人參果總皂苷10g，溶于1000ml氫氧化鈉濃度為2.5mol/L、濃度為,80%的甲醇水溶液中加熱回流水解24h,用2.5mol/L鹽酸中和反應(yīng)液，減壓回收甲醇，用氯仿萃取反應(yīng)液，氯仿相經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物，經(jīng)硅膠柱層析分離、石油醚乙酸乙酯(10:1-1:1)梯度洗脫得86個(gè)流分，流分52-55經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分56-58經(jīng)TLC檢查后合并，除去溶劑后乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt和25Smdt的混合體(外消旋體)；流分59-62經(jīng)經(jīng)TLC檢查后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25—Smdt。實(shí)施例2:鹽酸水解法制備得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)稱取西洋參葉總皂苷10g,溶于lOOOml鹽酸濃度為2.5mol/L、濃度為80%的甲醇水溶液中超聲。超聲條件頻率50kHz;功率3KW;時(shí)間30分鐘；在溫度4(TC水解12h，用2.5mol/L氫氧化鈉中和反應(yīng)液，減壓回收甲醇，用氯仿萃取反應(yīng)液，氯仿相經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物，經(jīng)硅膠柱層析分離、氯仿乙酸乙酯(15:1-l:l)梯度洗脫得58個(gè)流分，流分30-35經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分36-38經(jīng)TLC檢查后合并，除去溶劑后乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt和25Smdt的混合體(外消旋體)；流分38-41經(jīng)經(jīng)TLC檢查后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Smdt。實(shí)施例3:酸解法制備得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)稱取三七葉總皂苷10g，溶于1000ml濃鹽酸和1000ml甲醇混合溶液中超聲，超聲條件頻率50kHz;功率3KW;時(shí)間IO分鐘；在溫度40'C水解12h，用5mol/L氫氧化鈉中和反應(yīng)液，減壓回收甲醇，用乙醚萃取反應(yīng)液，萃取液經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物，經(jīng)硅膠柱層析分離，氯仿甲醇(30:1-5:1)梯度洗脫得58個(gè)流分，流分30-35經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分36-38經(jīng)TLC檢查后合并，除去溶劑后乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt和25Smdt的混合體(外消旋體)；流分38-41經(jīng)經(jīng)TLC檢查后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Smdt。實(shí)施例4:硫酸水解法制備25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)-稱取人參總皂苷10g,溶于1000ml硫酸濃度為3.0ipol/L、濃度為80%的甲醇水溶液中超聲，超聲條件頻率50kHz;功率3KW;時(shí)間60分鐘；在溫度4(TC水解8h,然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀經(jīng)硅膠柱層析分離，氯仿甲醇(30:1-5:1)梯度洗脫得58個(gè)流分，流分30-35經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分36-38經(jīng)TLC檢查后合并，除去溶劑后乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt和25Smdt的混合體(外消旋體)；流分38-41經(jīng)經(jīng)TLC檢查后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Smdt。實(shí)施例6:磷酸水解法制備25Rmdt和25Smdt及它們的混合體稱取人參總皂苷10g,溶于1000ml磷酸濃度為8.5mol/L、濃度為80%的甲醇水溶液中超聲，超聲條件頻率50kHz;功率3KW;時(shí)間60分鐘；，在溫度4(TC24h，用2.5mol/L氫氧化鈉中和反應(yīng)液，減壓回收甲醇，用氯仿萃取反應(yīng)液，氯仿相經(jīng)水洗、無(wú)水硫酸鈉干燥、蒸干收集殘余物，經(jīng)硅膠柱層析分離、氯仿甲醇(30:1-5:1)梯度洗脫得39個(gè)流分，流分10-14經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分15-18經(jīng)TLC檢查后合并，除去溶劑后乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt和25Smdt的混合體；流分19-23經(jīng)經(jīng)TLC檢查后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Smdt。實(shí)施例7:半合成制備25Rmdt和25Smdt0.3g20(R)-25-OH-PPD用15mlDMF溶解，加入0.3g氫化鈉(60%)溶解后加入0.2ml碘甲烷，加熱至70'C，回流8小時(shí)。反應(yīng)液中加適量水，析出白色固體。取干燥后的固體進(jìn)行硅膠柱層析，用石油醚乙酸乙酯(2:1)洗脫，TLC檢査后合并流分22-28，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分29-38經(jīng)TLC檢查后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Smdt。實(shí)施例8:半合成制備25Rmdt和25Smdt0.3g20(S)-25-0H-PPD用20mlDMF溶解，加入O.4g碳酸鉀后加入0.2ml硫酸二甲酯，加熱至7(TC,回流5小時(shí)。反應(yīng)液中加適量水，析出白色固體。取干燥后的固體進(jìn)行硅膠柱層析，用石油醚乙酸乙酯(2:1)洗脫，TLC檢查后合并流分22-28,經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Rmdt;流分29-38經(jīng)TLC檢查后合并，乙酸乙酯重結(jié)晶后得25Smdt。實(shí)施例9:25Rmdt和25Smdt及它們的混合體在體外抑制人癌細(xì)胞生長(zhǎng)使用6種人惡性腫瘤(人白血病細(xì)胞HL-60,人前列腺癌細(xì)胞Dul45，人乳腺癌細(xì)胞MCF-7，人結(jié)腸癌細(xì)胞Colon205,人肺癌細(xì)胞A549和人肝癌細(xì)胞H印3B/H印G2)細(xì)胞系，采用MTT法測(cè)定了25Rmdt和25Smdt及它們的混合體體外抗癌活性，測(cè)定濃度為0-500]liM，處理時(shí)間為72小時(shí)。不同的細(xì)胞系之間觀察到對(duì)這些化合物敏感性的明顯不同。對(duì)于25Rmdt和25Smdt及它們的混合體，大多數(shù)細(xì)胞系的IC50值在較低的^M水平。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例10:25Rmdt和25Smdt及它們的混合體抑制S-180腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，健康昆明種小白鼠50只，體重19-24克，雄性，由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供。所有動(dòng)物均在同樣環(huán)境下飲水、攝食、保持自然光照。溫度25°C,濕度60-70%。動(dòng)物全價(jià)顆粒詞料由沈陽(yáng)巿實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料廣提供。實(shí)驗(yàn)共分7組荷瘤對(duì)照組(ig蒸餾水10mL/kg);B:25Rmdt組(ig10mg/kg/d);25Smdt組;25Rmdt:25Smdt(l:1)組(ig10mg/kg/d);人參皂苷-Rg3組(ig10mg/kg/d);原人參二醇組(ig10mg/kg/d);E:紫杉醇組(ip10mg/kg/d)。選取移植腫瘤7天，腫瘤生長(zhǎng)良好，腹部膨隆明顯的小鼠，接種癌細(xì)胞混懸液O.2mL/只。接種后小鼠按體重隨機(jī)共分成5組，每組10只，分別為于接種后次日開(kāi)始給藥，每曰l次，連續(xù)給藥12天。給藥結(jié)束次曰，將動(dòng)物稱體重后脫臼處死，剝離出皮下腫塊稱重，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)算抑瘤率。25Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)S-180荷瘤小鼠抑瘤作用的結(jié)果見(jiàn)表2。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間"t"檢驗(yàn)。抑瘤率(%)=[(荷瘤對(duì)照組瘤重-實(shí)驗(yàn)組瘤重)/荷瘤對(duì)照組瘤重]x100%表225Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)S-180荷瘤小鼠抑瘤作用的結(jié)果組別劑量動(dòng)物數(shù)動(dòng)物體重(g)瘤重抑瘤率mg/kg/d(n)給藥前給藥后(g)(%)荷瘤對(duì)照組A1020.2±2.2522.10±2.280.99±0.36■—25Smdt1020.7±1.8921.89±2.120.46±0.22*53.525Rmdt101020.1±2.09.21.42±1.080.44±0.12*55.425Rmdt:25Smdt(l:l)101020.9±1.6221.68±2,300.45±0.46*54.4人參皂苷-Rg3101020.0±2.1821.36±2.250.60±0.28*39.4原人參二醇101020.8±1.8221,89±1.690.55±0.20*44.4紫杉醇101020.6±1.9821.90±2.070.47±0.36*52.5備注l,給藥量為0.1mg/10g;2,與荷瘤對(duì)照組比較*P<0.01。實(shí)施例11:25Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)艾氏腹水癌小鼠生存影響實(shí)驗(yàn)將實(shí)驗(yàn)小鼠飼養(yǎng)3天，選取生長(zhǎng)狀態(tài)良好，腹部膨隆明顯的接種2周艾氏腹水癌的小鼠，腹部皮膚消毒，在無(wú)菌條件下給每只實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔注射癌細(xì)胞混懸液0.2mL/只。接種后小鼠按體重隨機(jī)分租，共分成7組，每組10只，分別為于接種后次日開(kāi)始灌胃給藥，每日l(shuí)次，連續(xù)給藥12天。觀察小鼠死亡情況并記錄，25Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)艾氏腹水癌小鼠的生存期影響見(jiàn)表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明與艾氏腹水癌對(duì)照組相比，25Rmdt和25Smdt及25Rmdt:25Smdt(1:1)對(duì)艾氏腹水癌小鼠生存期有明顯延長(zhǎng)作用。表325Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)艾氏腹水癌小鼠生存期的影響組別劑量mg/kg/d給藥量mL/g動(dòng)物數(shù)(n)平均存活期(d)延長(zhǎng)存活期(d)荷瘤對(duì)照組A_0.011015.0—25Smdt100.011022,47,425Rmdt100.011022.67.625Rmdt:25Smdt(l:l)100.011022,07.0人參皂苷-Rg3100.011020.25.2原人參二醇100.011020.85.8紫杉醇100.011021.96.9實(shí)施例12:25Rmdt和25Smdt及它們的混合體抑制小鼠Lewis肺癌生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)共分7組荷瘤對(duì)照組(ig蒸餾水10mL/kg);B:25Rmdt組(ig10mg/kg/d);25Smdt組；25Rmdt:25Smdt(1:1)組(ig10mg/kg/d);人參皂苷-Rg3組(ig10mg/kg/d);原人參二醇組(ig10mg/kg/d);E:紫杉醇組(ip10mg/kg/d)。取接種后第15天生長(zhǎng)良好的Lewis荷瘤小鼠腹水，以無(wú)菌鹽水1:3稀釋后，昆明種小鼠前肢右腋下sc接種0.2mL/只，接種后小鼠按體重隨機(jī)共分成5組，每組10只，分別為于接種后次曰開(kāi)始給藥，每曰1次，連續(xù)給藥12天。給藥結(jié)束次日，將動(dòng)物稱體重后脫臼處死，剝離出皮下腫塊稱重，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)算抑瘤率。25Rmdt組(ig10mg/Kg/d);25Smdt組；25Rmdt:25Smdt(1:1)組對(duì)小鼠Lewis肺癌的影響見(jiàn)表4。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用組間"t"檢驗(yàn)。表425Rmdt和25Smdt及它們的混合體對(duì)小鼠Lewis肺癌抑瘤作用的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1、一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體，其特征在于所述的人參皂苷元為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇，簡(jiǎn)稱25Rmdt和25Smdt，所述的混合體為25Rmdt和25Smdt外消旋體的混合體；25Rmdt和25Smdt的結(jié)構(gòu)如下所示2、如權(quán)利要求1所述的一對(duì)新的人參阜苷元和其混合體的制備方法，其特征在于包括如下方法A:酸水解I法人參總皂苷溶解于酸性有機(jī)溶液中進(jìn)行超聲酸解，然后經(jīng)過(guò)堿中和，有機(jī)溶劑萃取及硅膠柱層析分離后得到；B、酸水解II法即人參總皂苷溶解于酸性有機(jī)溶液中進(jìn)行超聲酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀經(jīng)硅膠柱層析分離后得到；C、釆用化學(xué)合成的方法，釆用20(R)和20(S)-25-羥基-達(dá)瑪烷-3p，12卩，20-三醇(20(R)和20(S)-25-OH-PPD)或它們的混合體在堿催化下與碘甲烷/無(wú)水四氫吹喃溶劑中進(jìn)行甲基化反應(yīng)而得；D、合成法2,釆用20(R)和20(S)-25-OH-PPD或它們的混合體在堿催化下與硫酸二甲酯/無(wú)水丙酮溶劑中反應(yīng)而得；E、釆用核磁共振光譜法對(duì)所得化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法，其特征在于所述的人參總皂苷，是指來(lái)自五加科人參屬具有達(dá)瑪烷四環(huán)三萜結(jié)構(gòu)骨架的所有植物的根、莖、葉、花或稱蕾、果實(shí)及漿、種子中及絞股藍(lán)中含有的皂苷類化合物；所述的20(R)和20(S)-25-0H-PPD或它們的混合體可由人參總皂苷通過(guò)酸、堿、酶和微生物水解或轉(zhuǎn)化制得，也可由20(R)和20(S)-原人參二醇經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造制得。4、根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法，其特征在于人參總阜苷是釆用硅膠層析法用10-99%乙醇提取、大孔吸附樹脂純化后得到的。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法，其特征在于它是釆用堿解法即以人參總皂苷溶解于低級(jí)醇溶液中，用堿金屬氫氧化物作為水解試劑進(jìn)行堿水解，然后經(jīng)過(guò)酸中和、有機(jī)溶劑萃取、硅膠柱層析分離后得到25Rmdt和"Smdt及它們的混合體或釆用酸解法即人參總皂苷溶解于低級(jí)醇中在超聲條件下進(jìn)行酸水解，然后經(jīng)過(guò)堿金屬氫氧化物中和，有機(jī)溶劑萃取及硅膠柱層析分離得到25Rmdt和25Smdt及它們的混合體。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法，其特征在于所說(shuō)的低級(jí)醇為甲醇；有機(jī)溶劑為石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇之一種或其中2-3種任意比例的混合物；所說(shuō)的堿金屬氫氧化物包括鈉、鉀和鈣的氫氧化物，堿金屬氫氧化物的濃度為0.02-9%W/V。7、根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制備方法，其特征在于人參總皂苷的水解在酸性水溶液和有機(jī)溶劑中在超聲條件下進(jìn)行；酸水解的條件為人參總皂苷的用量10-800g/L;低級(jí)醇為甲醇，濃度為1_95%V/V;酸為鹽酸、硫酸、高氯酸、磷酸、草酸、冰乙酸、甲酸，濃度為0.2-9mol/L和它們的飽和酸；超聲條件頻率20-70kHz;功率2.4-6KW;時(shí)間1-120分鐘；水溫15-100°C;水解后的反應(yīng)液用氫氧化鈉或氫氧化鉀中和，使用濃度為0.2-9mol/L;萃取用的有機(jī)溶劑為石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲垸、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇；柱層析用硅膠粒度為100-400目；水解溫度為4-100°C,時(shí)間lmin-5d。8、一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制劑，其特征在于25Rmdt和25Smdt及它們?nèi)魏伪壤幕旌象w可以與任何法定藥用配合劑和賦形劑制成各種藥用劑型的制劑，用于不同癌癥的輔助治療。9、根據(jù)權(quán)利要求8所述的一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制劑，其特征在于25Rmdt和25Smdt及它們的混合體與目前巿場(chǎng)上的任何化療藥、生物制劑，包括激素類、烷化劑類、鉑類、抗代謝類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類、抗微絲微管類、誘導(dǎo)分化類、抗腫瘤生長(zhǎng)類、提高機(jī)體免疫類及其他藥物，制備成復(fù)方制劑。10、根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的一對(duì)新的人參皂苷元和其混合體的制劑，其特征在于所述的制劑包括片劑、粉劑、懸濁液、乳濁液、膠囊、顆粒劑、糖衣片、藥丸、液體、糖漿和檸檬水劑；水劑、凍干粉針、靜脈乳劑、多相質(zhì)脂體制劑、靜脈微乳劑、懸濁液；軟膏、固體、懸濁液、水劑、粉劑、糊劑、栓劑、氣溶膠、泥敷劑、涂抹劑、灌腸劑和乳劑。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一對(duì)新的人參皂苷元和它們的混合體(外消旋體)的制備方法和含有該化合物作為活性成分的新型抗腫瘤制劑。這對(duì)化合物的名稱為20(R)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇和20(S)-25-甲氧基-達(dá)瑪烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-methoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(簡(jiǎn)稱25Rmdt)和20(S)-25-me-thoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(簡(jiǎn)稱25Smdt)]。本發(fā)明的化合物可以采用酸水解法、堿水解法和合成法制備而成，制備方法簡(jiǎn)單可行。25Rmdt和25Smdt及它們的混合體(外消旋體)可與藥學(xué)上可接受的載體制成臨床可行的各種劑型，經(jīng)研究證明該化合物及其制劑具有顯著的抗腫瘤作用，并可被制成用于不同癌癥治療的任何藥用及保健品劑型，主要應(yīng)用于惡性腫瘤的防治，應(yīng)用前景廣闊。文檔編號(hào)C07J9/00GK101245089SQ200810010440公開(kāi)日2008年8月20日申請(qǐng)日期2008年2月20日優(yōu)先權(quán)日2008年2月20日發(fā)明者孫寶山,趙余慶,趙駿銘,凌韓申請(qǐng)人:遼寧新中現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司