專利名稱：：作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的吡唑啉類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括一類具有式I或式II結(jié)構(gòu)的吡唑啉化合物，以及包含式I或式II化合物的藥物組合物。本發(fā)明也包括通過將治療上有效量的式i或式n化合物給予受試者治療該受試者的方法。本發(fā)明進(jìn)一步包括制備式i或式ii化合物以及相應(yīng)中間產(chǎn)物的方法。
背景技術(shù)：
：高血壓在發(fā)達(dá)國家中影響約20。/。的成年人口。在年齡為60歲或更年長的成年人口中，此百分比增加到約60%至70%。高血壓也伴隨著其它生理并發(fā)癥增加的危險(xiǎn)，所述并發(fā)癥包括中風(fēng)、心肌梗塞、心房纖維顫動、心力衰竭、外周血管疾病及腎損傷。雖然在多種藥理學(xué)分類中可以得到許多抗高血壓藥物，但此種藥物的功效與安全性可隨著受試者而改變。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑是一種可用于治療高血壓和/或相關(guān)生理并發(fā)癥的藥物(Jewell，C.W.等人，藥物化學(xué)中的心血管與血液學(xué)藥劑(Cardiovascular&HematologicalAgentsinMedicinalChemistry)(2006)第4巻，第129-153頁)。鹽皮質(zhì)激素(例如醛固酮)，涉及調(diào)節(jié)哺乳動物中的鹽與水平衡。鹽皮質(zhì)激素受體的活化可引致高血壓，且造成其它有害的心血管與生理作用。兩種鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，螺內(nèi)酯(ALDACTONETM)與依普利酮(INSPRATM),是目前可得到的，并且是治療高血壓與心力衰竭所需要(Baxter，J.D.等人，分子與細(xì)胞內(nèi)分泌學(xué)(MocularandCellularEndocrinology)(2004)第217巻，第151-165頁)。作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的其它化合物的鑒別是合乎需要的。這種化合物可用于治療患有或容易感染高血壓和/或相關(guān)生理問題的受試者，并且進(jìn)一步擴(kuò)大可用于這種受試者的治療選擇的范圍。螺內(nèi)酯與依普利酮兩者均具有甾體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明特別涉及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，其是非類固醇化合物。非類固醇鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的使用潛在地提供某些相對于類固醇鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的優(yōu)點(diǎn)，其包括例如關(guān)于性激素受體的選擇性上的進(jìn)一步改良；較不復(fù)雜且較不昂責(zé)的化學(xué)合成等。三環(huán)吡唑類化合物已被報(bào)道于文獻(xiàn)中。例如WO06/086358(2006年8月17日公告)報(bào)道了一種作為有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑的三環(huán)吡唑類化合物。適用作鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的非類固醇化合物已被報(bào)道了于文獻(xiàn)中。例如WO06/076202(2006年7月20日公告)報(bào)道了一類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的咪唑甲酰胺類化合物。WO06/012642(2006年2月2日公告)報(bào)道了一類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的吡咯甲酰胺類化合物。WO04/052847(2004年6月24日公告)報(bào)道了一類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的二苯并環(huán)庚烷類化合物。WO05/066161(2005年7月21日公告)報(bào)道了一類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的二苯并環(huán)庚烷類化合物。WO03/078394(2003年9月25日公告)報(bào)道了一類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的3，3-雙芳基羥吲哚類化合物。WO05/097118(2005年10月20日公告)報(bào)道了一類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的4-芳基-l，4-二氫吡啶類化合物。WO04/067529(2004年8月12日公告)報(bào)道了一類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的3-節(jié)基吲哚類化合物。WO06/077821(2006年7月27日公告)報(bào)道了數(shù)類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的苯并噁溱硫酮類與四氫喹啉類化合物。WO06/010142(2006年1月26日公告)報(bào)道了一類作為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的芳基苯并喁溱酮類/硫酮類化合物。
發(fā)明內(nèi)容在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一類具有式I結(jié)構(gòu)的化合物:及其可藥用的鹽；其中r1、r2、r3A、r3B、r4、r5、r6、r7、r8,及X均如發(fā)明詳述中所定義。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包含具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽；以及可藥用的栽體。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包含具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽；一種或多種其它藥物活性化合物；以及可藥用的載體。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過對受試者給予治療上有效量的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物來治療受試者中病況的方法。可根據(jù)本發(fā)明治療的病況包括心血管病況(包括高血壓與心力衰竭)、腎病況、肝病況、血管病況、一見網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(包括外周神經(jīng)病)、胰島素病、水腫、內(nèi)皮機(jī)能障礙、壓力感受器機(jī)能障礙等。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過給予具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，聯(lián)合另一種藥物活性化合物來在治療受試者中病況的方法?？筛鶕?jù)本發(fā)明治療的病況包括心血管病況(包括高血壓與心力衰竭)、腎病況、肝病況、血管病況、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(包括外周神經(jīng)病)、胰島素病、水腫、內(nèi)皮機(jī)能障礙、壓力感受器機(jī)能障礙等。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療受試者中病況的藥物中的用途?？筛鶕?jù)本發(fā)明治療的病況包括心血管病況(包括高血壓與心力衰竭)、腎病況、肝病況、血管病況、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(包括外周神經(jīng)病)、胰島素病、水肺、內(nèi)皮機(jī)能障礙、壓力感受器機(jī)能障礙等。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括用于制備具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽的方法。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括中間產(chǎn)物，其可用于制備具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用的鹽。發(fā)明詳述實(shí)施方案的該詳細(xì)說明僅意欲使其它本領(lǐng)域技術(shù)人員了解申請人的發(fā)明、其原理及其實(shí)際應(yīng)用，以致其它本領(lǐng)域技術(shù)人員可以其許多形式修改與應(yīng)用本發(fā)明，當(dāng)其可最好地適合特定用途的需求時(shí)。因此，這些發(fā)明并不限于本專利說明書中所述的實(shí)施方案，并且可進(jìn)行各種改變。A.縮寫與定義當(dāng)用于指稱iHNMR時(shí)，符號"5"是指iHNMR化學(xué)位移。當(dāng)用于指稱iHNMR時(shí)，縮寫"br"是指寬廣iHNMR信號。當(dāng)用于指稱iHNMR時(shí)，縮寫"d，，是指二重iHNMR峰。當(dāng)用于指稱iHNMR時(shí)，縮寫"dd"是指二重111NMR峰的二重峰?？s寫"HRMS"是指高分辨質(zhì)譜法(電噴霧電離作用正掃描)。縮寫"m/z"是指質(zhì)鐠峰。當(dāng)用于指稱iHNMR時(shí)，縮寫"m"是指多重！HNMR峰。當(dāng)用于指稱iHNMR時(shí)，縮寫"q"是指四重iHNMR峰。當(dāng)用于指稱iHNMR時(shí)，縮寫"s"是指單iHNMR峰。當(dāng)用于指稱！HNMR時(shí)，縮寫"t，，是指三重iHNMR峰。術(shù)語"烷基"是指支鏈或支鏈飽和烴基取代基(即僅含有碳與氫的取代基)，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約一至約二十個碳原子；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約一至約十二個碳原子；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約一至約十個碳原子；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約一至約八個碳原子；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約一至約六個碳原子；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約三至約六個碳；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約一至約4個碳；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約一至約三個碳；而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約一至約兩個碳原子。這種取代基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基(包括正-丙基和異丙基)、丁基(包括正-丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、異戊基、己基等。術(shù)語"烯基"是指支鏈或支鏈烴基取代基，其含有一個或多個雙鍵及約二至約二十個碳原子；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約二至約十二個碳原子；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，約二至約六個碳原子；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約三至約六個碳；而在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述取代基含有約二至約四個碳原子。烯基的實(shí)例包括乙烯基(也稱為亞乙基)、烯丙基、丙烯基(包括1-丙烯基和2-丙烯基)以及丁烯基(包括l-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基)。術(shù)語"烯基"包含具有"順式"與"反式"取向，或者"E"與"Z"取向的取代基。術(shù)語"節(jié)基"是指被苯基取代的甲基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和碳環(huán)族取代基，其具有三至約十四個碳原子。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)烷基取代基具有三至約八個碳原子。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)烷基取代基具有三至約六個碳；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，環(huán)烷基取代基具有三至約四個碳。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"芳基"是指碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其含有一個、二個或三個環(huán)，其中這種環(huán)可以側(cè)掛方式連接在一起，或可稠合。"芳基"術(shù)語是指芳族取代基，例如苯基、萘基和蒽基。術(shù)語"芳烷基"是指被芳基取代的烷基。在一些情況中，在烴基取代基(例如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基等)中的碳原子數(shù)通過前綴"Cx-Cy-"表示，其中x是在取代基中的最低碳原子數(shù)，而y是最高碳原子數(shù)。因此，例如"CrC6-烷基"是指含有1至6個碳原子的烷基取代基。進(jìn)一步說明，C3-C6-環(huán)烷基是指含有3至6個碳環(huán)原子的飽和碳環(huán)基。術(shù)語"羥，，與"羥基，，各指-OH。羥基可單獨(dú)使用，以表示如在"羥基"中的取代基。當(dāng)與另一個術(shù)語合并使用時(shí)，前綴"羥基"表示前綴所連接的取代基被一個或多個羥基取代基取代。帶有一個或多個羥基取代基所連接碳的化合物，其包括例如醇類、烯醇類及酚。術(shù)語"幾烷基"是指被至少一個羥基取代基取代的烷基。羥烷基的實(shí)例包括羥曱基、羥乙基、羥丙基和羥丁基。術(shù)語"烷氨基"是指氨基，其中至少一個烷基鏈結(jié)合至氨基氮，替代氫原子。烷氨基取代基的實(shí)例包括單烷氨基，例如曱氨基(實(shí)例為式-NH(CH3)),與二烷氨基，例如二甲氨基(實(shí)例為式-N((CH3)2)。術(shù)語"氨基羰基"是指-C(0)-NH2。術(shù)語"鹵素，，是指氟、氯、溴或碘(其可被描述是-I)。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，卣素為氯。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，鹵素為氟。前綴"卣代"表示前綴所連接的取代基被一個或多個獨(dú)立選擇的鹵素取代基取代。例如，卣代烷基是指被至少一個卣素取代基取代的烷基。在含有超過一個氫被卣素置換的情況下，囟素替代物可以相同或不同。囟代烷基的實(shí)例包括氯甲基、二氯曱基、二氟氯甲基、二氯氟曱基、三氯甲基、l-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。進(jìn)一步說明，"閨代烷氧基"是指被至少一個卣素取代基取代的烷氧基。卣代烷氧基取代基的實(shí)例包括氯曱氧基、l-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基(也稱為"全氟曱氧基")以及2，2，2-三氟乙氧基。應(yīng)理解的是，如果取代基被超過一個卣素取代基取代，那么所述卣素取代基可以相同或不同(除非另有說明)。術(shù)語"氧代"是指-O。術(shù)語"氧基"是指醚取代基，并且可被描述是-O-。術(shù)語"烷氧基"是指經(jīng)連接至氧原子的烷基，其也可被表示是-O-R，其中R表示烷基。烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。術(shù)語"烷基羰基"是指-C(O)-烷基。例如"乙基羰基"。其它烷基羰基的實(shí)例包括曱基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。術(shù)語"氨基烷基羰基"是指-C(0)-烷基-NH2。例如"氨基甲基羰基，，。術(shù)語"烷氧羰基"是指-C(O)-O-烷基。例如"乙氧羰基"。其它烷氧羰基的實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，在羰基的碳原子被連接至第二個烷基的碳原子的情況下，所形成的官能團(tuán)為酯。術(shù)語"硫基"與"硫雜"是指二價(jià)硫原子，并且這種取代基可被描述是-S-。例如，以"烷基-硫代-烷基"或者烷基-S-烷基表示硫醚。術(shù)語"巰基"是指氫硫代取代基，并且可被描述是-SH。術(shù)語"磺?；?是指-S(0)2-。因此，例如"烷基-磺酰基-烷基"是指烷基-S(0)2-烷基。烷磺?；膶?shí)例包括曱磺?；?、乙磺?；捅酋；?。術(shù)語"氨磺?；?是指-S(0)2-NH2。術(shù)語"亞磺?；?，，是指-S(O)-。因此，例如"烷基亞磺酰基烷基，，或"烷基亞砜基烷基，，是指烷基-S(O)-烷基。舉例的烷基亞磺?；谆鶃喕酋；⒁一鶃喕酋；?、丁基亞磺酰基和己基亞磺?；?。術(shù)語"螺狀化合物"是指僅具有一個共享原子的二個或三個環(huán)，并且該二個或三個環(huán)并未通過橋基連接。此共享環(huán)原子被稱為螺原子。螺狀化合物可包含一個或多個雜原子；這種化合物落在下文雜環(huán)基的定義內(nèi)。術(shù)語"雜環(huán)基"是指飽和、部分飽和或完全不飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，含有總計(jì)3至14個環(huán)原子。至少一個環(huán)原子為雜原子(即氧、氮或硫)，其中其余環(huán)原子獨(dú)立地選自碳、氧、氮及硫。雜環(huán)基可以是單環(huán)，其典型地含有3至7個環(huán)原子，更典型地含有3至6個環(huán)原子，而且又更典型地含有5至6個環(huán)原子。單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、硫代呋喃基、二氫硫代呋喃基、四氫硫代呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噴、唑基、異噴、唑基、瘞唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、噁噻唑基、噁二唑基、呋咱基、噁三唑基(包括1，2，3，4-噴、三唑基或1，2，3，5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1,2，4-二嗜、唑基、1，3，2-二喁唑基或1，3，4-二噁唑基)、氧硫雜環(huán)戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基(包括l，2-吡喃基或l，4-吡喃基)、二氫吡喃基、吡啶基(也稱為"吡啶基")、哌啶基、噠溱基、嗜啶基(也稱為"嘧啶基")、吡嗪基、哌溱基、三溱基、噴、溱基、哺、唑烷基、異嗝唑烷基、喁噻噪基、噍二溱基、嗎啉基、氮雜萆基、氧雜萆基、硫雜革基和二氮^革基。雜環(huán)基也可包含2或3個稠合在一起的環(huán)，其中至少一個這類環(huán)含有至少一個雜原子作為環(huán)原子(例如氮、氧或硫)。2-稠合環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于p引,基、4H-喹溱基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、異巧1哚基、假巧l哚基、呔嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯并二溱基、苯并吡喃基、苯并嚷喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧環(huán)戊烯基、苯并二氧六環(huán)基、苯并嗜二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁噪基、四氫異喹啉基、呻唑基、卩占噸基和吖啶基。稠合環(huán)雜環(huán)基的其它實(shí)例包括四氫二氧環(huán)戊烯并吡咯基和四氫三唑并吡嗪基。"雜芳基"術(shù)語意指芳族雜環(huán)基，其含有5至14個環(huán)原子。雜芳基可以是單環(huán)或2或3個稠合環(huán)。雜芳基取代基的實(shí)例包括6-元環(huán)取代基，例如吡啶基(也稱為"吡啶基")、吡溱基、嘧啶基(也稱為"嘧啶基")以及噠溱基；5-元環(huán)取代基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、硫代呋喃基、吡唑基、噁唑基、異，惡唑基、噻唑基、噁二唑基和異噻唑基；6/5-元稠合環(huán)取代基，例如苯并硫代呋喃基、苯并異嗜.唑基、苯并嗜、唑基和嘌呤基；以及6/6-元稠合環(huán)，例如喹啉基、異喹啉基、噌啉基和喹哇啉基。術(shù)語"雜環(huán)基烷基"意指被雜環(huán)基取代的烷基。術(shù)語"雜環(huán)烷基"意指完全飽和雜環(huán)基。如果取代基包含至少一個與一個或多個氫原子結(jié)合的碳、硫、氧或氮原子，那么所述取代基是"可取代的"。因此，例如氫、卣素和氰基并未落在這定義內(nèi)。如果取代基被描述為"取代的"，那么非氫取代基替代在取代基的碳或氮上的氬取代基。因此，例如取代的烷基取代基是一種烷基取代基，其中至少一個非氫取代基替代在烷基取代基上的氫取代基。為了說明，單氟烷基被一個氟取代基取代的烷基，而二氟烷基被兩個氟取代基取代的烷基。應(yīng)理解的是，如果在取代基上有超過一個取代，那么各非氫取代基可以相同或不同(除非另有說明)。如果取代基被描述為"任選取代的"，那么取代基可以是(l)未取代的，或(2)取代的。如果取代基的碳被描述為任選被所列出的若干取代基的一個或多個取代，那么在碳上的一個或多個氫(就所含有的程度而論)可個別地和/或一起被獨(dú)立地選擇的任選取代基置換。如果取代基的氮被描述為任選被所列出的若干取代基的一個或多個取代，那么在氮上的一個或多個氫(就所含有的程度而論)可各被獨(dú)立地經(jīng)選擇的選用取代基置換。本專利說明書可交換地使用"取代基"、"基團(tuán)"和"基"術(shù)語。如果一組取代基被概括地描述為任選被取代基清單的一個或多個取代，那么該組取代基可包括(l)不可取代的取代基，(2)可取代的取代基，其并未被選用的取代基取代，和/或(3)可取代的取代基，其被一個或多個選用的取代基取代。如果取代基被描述為任選被至高達(dá)特定數(shù)目的非氫取代基取代，那么該取代基可以是(l)未取代的；或(2)被至高達(dá)該特定數(shù)目的非氫取代基，或被達(dá)到取代基上的可取代位置最高數(shù)目的取代基取代，以較小的數(shù)目為準(zhǔn)。因此，例如如果取代基被描述為任選被至高3個非氫取代基取代的雜芳基，那么具有低于3個可取代位置的任何雜芳基任選被至高僅如該雜芳基所具有可取代位置一樣多的非氫取代基取代。為了說明，四唑基(其僅具有一個可取代位置)任選被至高一個非氫取代基取代。為進(jìn)一步說明，如果氨基氮被描述為任選被至高2個非氫取代基取代，那么如果該氨基氮為一級氮，那么該氮將任選被至高2個非氫取代基取代，然而如果該氨基氮為仲氮，那么該氨基氮將任選被至高僅l個非氫取代基取代。經(jīng)連接至多部分取代基的前綴，僅適用于第一個部分。為了說明，術(shù)語"烷基環(huán)烷基，，含有兩個部分烷基和環(huán)烷基。因此，在CrC6-烷基環(huán)烷基上的CpC6-前綴，意指烷基環(huán)烷基的烷基部分含有1至6個碳原子；Ci-C6-前綴并未描述環(huán)烷基部分。為進(jìn)一步說明，在鹵代烷氧基烷基上的前綴"卣代"表示只有烷氧烷基取代基的烷氧基部分被一個或多個卣素取代基取代。如果卣素取代可替代或附加地存在于烷基部分上，那么取代基替代地被描述為"卣素取代的烷氧烷基"，而非"卣代烷氧基烷基"。最后，如果卣素取代僅可發(fā)生于烷基部分上，那么取代基替代地被描述為"烷氧基面代烷基，，。當(dāng)取代基包含多個部分時(shí)，除非另有說明，否則是意圖使最后部分作為對這個分子的其余部分的連接點(diǎn)。例如，在取代基A-B-C中，部分C連接至這個分子的其余部分。在取代基A-B-C-D中，部分D連接至這個分子的其余部分。同樣地，在取代基氨基羰基甲基中，甲基部分連接至這個分子的其余部分。在取代基三氟甲基氨基羰基中，羰基部分連接至這個分子的其余部分。括號可用于說明當(dāng)多個第一個部分意欲取代單一第二個部分時(shí)的取代基。在取代基(羥曱基)(乙基)哌啶基中，羥甲基部分與乙基部分兩者均直接連接至哌啶基部分。或者，如果取代基是不可取代的，那么括號是不必要的。例如，"氟氯甲烷"說明直接結(jié)合至一個氯、一個氟和兩個氫原子的碳原子。如果取代基被描述為"獨(dú)立地選自"，那么各取代基是獨(dú)立于其它取代基被選擇。因此，各取代基與其它取代基可相同或不同。術(shù)語"可藥用的載體"意指可與組合物的其它成分配伍，并且對受試者無害的載體。這種載體可以是可藥用物質(zhì)、組合物或介質(zhì)，例如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包嚢物質(zhì)，涉及運(yùn)送或輸送化學(xué)劑。優(yōu)選組合物取決于給藥的方法。術(shù)語"預(yù)防"、"防止"或"阻止"意指在受試者中完全預(yù)防臨床前顯著癥狀的發(fā)展，或預(yù)防癥狀的臨床前顯著階段的發(fā)展。預(yù)防包括但不限于預(yù)防治療處于發(fā)展癥狀危險(xiǎn)下的受試者。術(shù)語"治療上有效量"意指藥物或藥劑誘導(dǎo)組織、系統(tǒng)或動物產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，其是正被研究人員或臨床醫(yī)師所尋找者。術(shù)語"治療"(及相應(yīng)術(shù)語"治療"與"處理")包括對受試者的姑息、恢復(fù)和預(yù)防治療。術(shù)語"姑息治療"意指在受試者中減輕或降低癥狀的作用或強(qiáng)度而不會治愈該癥狀的治療。術(shù)語"預(yù)防治療"(及其相應(yīng)術(shù)語"預(yù)防性治療，，)意指在受試者中防止癥狀發(fā)生的治療。術(shù)浯"恢復(fù)治療，，意指在受試者中停止癥狀的發(fā)展，降低癥狀的病理學(xué)現(xiàn)象，或完全消除癥狀的治療。B.化合物本發(fā)明涉及一類化合物(包括所述化合物的可藥用的鹽與互變異構(gòu)體)，其中所述化合物具有式I的結(jié)構(gòu)其中X選自-<:112-和-0-;Ri選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基和雜環(huán)基；其中雜環(huán)基取代基是五元或六元環(huán)雜環(huán)基，其包含至少一個選自氧、硫及氮的環(huán)雜原子；并且其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基和雜環(huán)基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、卣素、烷基和卣代烷基；R2選自氫和烷基；r3A和r3B獨(dú)立地逸自氫和烷基；R4、一和R獨(dú)立地選自氫、卣素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基和烷氧基；R5選自氫、-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(0)R50、-(CH2)mC(0)OR50、-(CH2)mC(0)NR51R52、-(CH2)mNR51R52、-(CH2)mN(R51)C(0)R52和-(CH2)mS(O)nR50;m是0、1、2、3、4、5或6;n是0、l或2;R50選自氫和烷基；r51和r52獨(dú)立地逸自氬和烷基；或r51和r52和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；其中R50、R"和R"烷基取代基，以及R"/RS2雜環(huán)基取代基，可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、四氫吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-S(O)pR53和-S(0)pNR54R55;p是0、l或2;R53選自氬、烷基、卣代烷基、羥烷基和羧基烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、烷基、囟代烷基、羥坑基和羧基烷基；或RS4和R5S和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；R56選自氫和烷基；并且R8選自苯基、吡啶基和嘧啶基；其中苯基、吡啶基和嘧啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、烷基、卣代烷基、氰基烷基、羥烷基、羧基烷基、烷氧基、iS代烷氧基、氰基烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和烷氧羰基。在式i化合物的一項(xiàng)實(shí)施方案中，r3a、r3b、r4、r6和R各是氫。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氫。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-CH2-;并且R2、R3A、R3B、R4、R6和R各是氫。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-O-;并且R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氫。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、一和R〒各是氫；并且I^選自環(huán)烷基和苯基；其中Ri環(huán)烷基和苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自卣素、烷基和卣代烷基的取代基取代。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氫；并且R8為苯基；其中R8苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、烷基、卣代烷基、氰基烷基、羥烷基、羧基烷基、烷氧基、囟代烷氧基、氰基烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R8苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自卣素、氰基和烷基的取代基取代。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氫；并且R8為吡啶基；其中R8吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、烷基、卣代烷基、氰基烷基、羥烷基、羧基烷基、烷氧基、面代烷氧基、氰基烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，RS吡啶基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、氰基和烷基的取代基取代。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、一和R7各是氫；并且R5選自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(0)OR50和-(CH2)mC(0)NR51R52;其中m是0、1、2、3、4、5或6;議50選自氫和烷基；R^和R52獨(dú)立地選自氫和烷基；或R^和R52和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；其中R50、1151和1152烷基取代基，以及1151/1152雜環(huán)基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、四氫吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(。)R53;-S(O)pR53和-S(0)pNR54R55;p是0、l或2;1153選自氫、烷基、卣代烷基、羥烷基和羧基烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、烷基、卣代烷基、羥烷基和羧基烷基；或R54和R55和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；并且R56選自氫和烷基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，尺5是-(CH2)mC(0)OR50;m是0;并且1150選自氫和烷基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50;m是0;并且只50是氫。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氫；Ri選自(C3-0/)-環(huán)烷基和苯基；其中R、C;3-C7)-環(huán)烷基和苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(Ci-C6)-烷基和鹵代-(Ci-C6)-烷基;R5選自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR"R52;其中m是0、1、2、3、4、5或6;1150選自氫與(Ci-C6)-烷基；1151和1152獨(dú)立地選自氫與(Ci-C6)-烷基；或R"和R52和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；其中R50、R"和R"(CpC6)-烷基取代基，以及R"/R"雜環(huán)基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自卣素、四氫他咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-8(0)1>1^53和-8(0)1^議541155;p是0、l或2;1153選自氫、(q-C6)-烷基、鹵代-(Q-C6)-烷基、羥基-(q畫C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、(Ci-C6)-烷基、卣代-(C!-C6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基和羧基-(CpC6)-烷基；或R54和R55和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；并且RS6選自氫與(Ci-C6)-烷基；以及R8選自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、(CpC6)-烷基、鹵代-(C;t-C6)-烷基、氰基-(q-C6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基、羧基-(Ci-C6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(C^C6)-烷氧基、氰基-(q-C6)-烷氧基、氨基、(Ci-C6)-烷氨基、二-(q-C6)-烷氨基和-(CiC6)-烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-CH2-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-O-。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、議6和R7各是氫；Ri為(C3-C力-環(huán)烷基；其中R、C3-C7)-環(huán)烷基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、(Ci-C6)-烷基和鹵代-(Ci-C6)-烷基；R5選自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(0)NR"R52;其中m是0、1、2、3、4、5或6;1150選自氫與(Ci-C6)-烷基；R"和r52獨(dú)立地逸自氫與(q-C6)-烷基；或R51和R"和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；其中R50、RSl和R"(d-C6)-烷基取代基，以及議51/尺52雜環(huán)基取代基，可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自卣素、四氫吡咯、畫OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-S(0)pR53和國S(0)pNr54r55;p是0、l或2;R53選自氫、(Ci-C6)-烷基、卣代-(Ci-C6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(Cl-C6)-烷基；1154和1155獨(dú)立地選自氫、(Q-C6)-烷基、鹵代一(d-C6)-烷基、羥基-(Q-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；或R54和R55和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；并且R56選自氫與(CrC6)-烷基；以及RS選自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自閨素、氰基、羥基、羧基、(C^C6)-烷基、鹵代-(Ci-C6)-烷基、氰基-(Ci-C6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基、羧基-(Ci-C6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(CpC6)-烷氧基、氰基-(CrC6)-烷氧基、氨基、(Ci-C6)-烷氨基、二-(Cl-C6)-烷氨基和-(Ci-C6)-烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-CH2-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-O-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri選自環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基和環(huán)丙基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為環(huán)戊基。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和尺7各是氫；Ri為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(CrC6)-烷基和鹵代-(Ci-C6)-烷基；R5選自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(0)OR50和-(CH2)mC(0)NR51R52;其中m是0、1、2、3、4、5或6;議50選自氫與(Cl-C6)-烷基；R"和R52獨(dú)立地選自氫與(Ci-C6)-烷基；或R^和R"和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；其中R50、R51和R52(Ci-C6)-烷基取代基，以及R5"R52雜環(huán)基取代基，可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自卣素、四氫吡咯、-OR53、畫C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-S(0)pR53和-S(0)pNr54r55;p是0、l或2;1153選自氫、(Ci-C6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、(d-C6)-烷基、鹵代-(Ci-C6)-烷基、羥基-(d-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；或R54和R55和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；并且R"選自氫與(Ci-C6)-烷基；以及R8選自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、(CpC6)-烷基、鹵代-(Ci-C6)-烷基、氰基-(Ci-C6)-烷基、羥基-(CrC6)-烷基、羧基-(Ci-C6)-烷基、(C衛(wèi)-C6)-烷氧基、鹵代-(C尸C6)-烷氧基、氰基-(CpC6)-烷氧基、氨基、(Ci-C6)-烷氨基、二-(CpC6)-烷氨基和-(CpC6)-烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(CpC6)-烷基和卣代-(d-C6)-烷基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri苯基取代基被一個或多個卣素取代基取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自氯和氟的取代基取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，！^苯基取代基被一個或多個氟取代。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、議6和R7各是氫；Ri選自(C3-C7)-環(huán)烷基和苯基；其中Ri(C3-C7)-環(huán)烷基和苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(Ci-C6)-烷基和卣代-(CH^)-烷基；R5選自羅(CH2)mOR50、-(12)1<:(0)01150和-(<:112)111<:(0)11511152;其中m是0、1、2、3、4、5或6;1150選自氫與(CpC6)-烷基；議51和1152獨(dú)立地選自氫與(CpC6)-烷基；或R5i和R52和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；其中R50、R^和R52(CpC6)-烷基取代基，以及議51/1152雜環(huán)基取代基，可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、四氫吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、nr54r55、_n(R56)C(0)R53;-8(0){)議53和-8(0&~11541155;p是0、l或2;R53選自氫、(CpC6)-烷基、卣代-(CpC6)-烷基、歸-(Ci-C6)-烷基和羧基-(CpC6)-烷基；R"和R"獨(dú)立地選自氫、(CpC6)-烷基、卣代-(CpC6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；或R54和R55和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；并且R56選自氫與(CpC6)-烷基；以及rs為苯基；其中rS笨基取代基被一個或多個氰基取代基取代，并且可任選被一個或多個取代基進(jìn)一步取代，取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、羧基、(Ci-C6)-烷基、鹵代-(q-C6)-烷基、氰基-(CpC6)-烷基、羥基-(Ci-Q)-烷基、羧基-(Ci-C6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(CpC6)-烷氧基、氰基-(Q-C6)-烷氧基、氨基、(Ci-C6)-烷氨基、二-(Ci-C6)-烷氨基和(Ci-C6)-烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，RS苯基取代基被一個或多個氰基取代基取代，并且可任選被一個或多個獨(dú)立地選自閨素、(Ci-C6)-烷基和(CpC6)-烷氧基的取代基進(jìn)一步取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，RS苯基取代基被一個或多個氰基取代基取代，并且可任選被一個或多個卣素取代基進(jìn)一步取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R8苯基取代基被一個或多個氰基取代基取代，并且可任選被一個或多個獨(dú)立地選自氯和氟的取代基進(jìn)一步取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，RS苯基取代基被一個或多個氰基取代基取代，并且可任選被一個或多個氯進(jìn)一步取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R8苯基取代基被一個或多個氰基取代基取代，并且可任選被一個或多個(CpC6)-烷基取代基進(jìn)一步取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，rS笨基取代基被一個或多個氰基取代基取代，并且可任選被一個或多個(CpC4)-烷基取代基進(jìn)一步取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，118苯基取代基被一個或多個氰基取代基取代，并且可任選被一個或多個甲基取代基進(jìn)一步取代。在式i化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，r2、r3a、r3B、r4、R6和R7各是氫；W選自(C3-C7)-環(huán)烷基和苯基；其中Ri(C;-C7)-環(huán)烷基和苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、(Ci-C6)-烷基和鹵代-(Ci-C6)-烷基的取代基取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0、1、2、3、4、5或6;議50選自氫與(Ci-C6)-烷基；其中R50(Ci-C6)醫(yī)烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自國OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(r56)C(0)r53;-S(0)pR53和-S(0)pNR54r55;p是0、l或2;r53選自氫、(Ci-C6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；1154和1155獨(dú)立地選自氫、(Ci-C6)-烷基、鹵代《d-C6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(CpC6)-烷基；或R54和R55和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；并且R^選自氫與(CpC6)-烷基；以及R8選自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自囟素、氰基、羥基、羧基、(q-C6)-烷基、鹵代-(Ci-C6)-烷基、氰基-(C"C6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基、羧基-(C衛(wèi)-C6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(Ci-C6)-烷氧基、氰基-(Q-C6)-烷氧基、氨基、(CpC6)-烷氨基、二-(Ci-C6)-烷氨基和-(CpC6)-烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，m是0。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，1150是氫。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，m是0，并且RS0是氫。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、W和R7各是氫；Ri選自(C3-C7)-環(huán)烷基和苯基；其中1^((:3-<:7)-環(huán)烷基和苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、(Ci-C6)-烷基和鹵代-(Ci-C6)-烷基的取代基取代；R5是-(CH2)mC(0)NR"R52;其中m是0、1、2、3、4、5或6;1151和1152獨(dú)立地選自氫與(Ci-C6)-烷基；或R^和R"和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；其中RSl和RS2(CpC6)-烷基取代基，以及RS1/RS2雜環(huán)基取代基，可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自閨素、四氫吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-S(0)pR53和-S(0)pNr54r55;p是0、l或2;R53選自氫、(CpC6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；r54和r55獨(dú)立地逸自氫、(Ci-C6)-烷基、鹵代《d-C6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；或r54和R55和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；并且R"選自氫與(CpC6)-烷基；以及R8選自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、(CpC6)-烷基、鹵代-(Ci-Q)-烷基、氰基-(Ci-C6)-烷基、羥基-(C衛(wèi)-C6)-烷基、羧基-(C衛(wèi)-C6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(Ci-C6)-烷氧基、氰基-(C〗-C6)-烷氧基、氨基、(CpC6)-烷氨基、二-(Cl-C6)-烷氨基和-(C^-C6)-烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，m是0。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，RS0是氫。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，m是0;并且R^和R"獨(dú)立地選自氫與(Ci-C6)-烷基。在又再另一項(xiàng)實(shí)fefe方案中，m是0;并且R5i和R"獨(dú)立地選自氫與(CpC6)-烷基；其中R51和R52(cpC6)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個選自-OR53和-S(0)pR53的取代基取代；p是0、l或2;并且R53選自氫與(Ci-C6)-烷基。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、議6和R7各是氫；！^選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中I^環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自卣素、(Ci-C6)-烷基和鹵代烷基的取代基取代；R5選自-(CH2)mOR50、-(^12)111(:(0)0議50和-((:112)111<:(0)11511152;其中m是0、1、2或3;R50選自氫與(q-C6)-烷基；R"和R52獨(dú)立地選自氫與(Ci-C6)-烷基；其中R50、R^和R52(Ci-C6)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-S(O)pR53和-S(0)pNR54RS5;p是0、l或2;R53選自氫、(CpC6)陽烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、(CpC6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；并且R"選自氫與(Ci-C6)-烷基；以及R8選自苯基和吡啶基；其中RS苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所迷取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、(CpC6)-烷基、鹵代-(q-C6)-烷基、氰基-(CpC6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基、29羧基-(CkC6)-烷基、(Q-C6)-烷氧基、鹵代-(CpC6)-烷氧基、氰基-(CpC6)-烷氧基、氨基、(CpC6)-烷氨基、二-(C^C6)-烷氨基和-(Ci-C6)-烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-CH2-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-O-。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氫；F^選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中I^環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(CpC6)-烷基和鹵代-(CpC6)-烷基；R5選自-(CH2)mOR50、-(<^112)111<:(0)01150和-(<:112)111€(0)1^51議52;其中m是0、1、2或3;議50選自氫與(C^-C6)-烷基；1151和1152獨(dú)立地選自氫與(CpC6)-烷基；其中R50、R51和R"(CpC6)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R5、-N(R56)C(0)R53;誦S(O)pR53和-S(0)pNR54R55;p是0、l或2;1153選自氫、(CpC6)-烷基、鹵代-(Cl-C6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基和羧基-(CpC6)-烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、(CpC6)-烷基、鹵代-(Ci-C6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基和羧基-(CpC6)-烷基；并且R56選自氫與(q-C6)-烷基；以及RS選自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所迷取代基獨(dú)立地選自囟素、氰基、羥基、羧基、(Ci-C6)-烷基、鹵代-(q-C6)-烷基、氰基-(Ci-C6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基、羧基-(Ci-C6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(C^-C6)-烷氧基、氰基-(CpC6)-烷氧基、氨基、(Ci-C6)-烷氨基、二-(CpC6)-烷氨基和-(Cl-C6)-烷氧羰基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-CH2-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-O-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為環(huán)戊基；其中I^環(huán)戊基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)-烷基和卣代-(Ci-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R1為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、(ChC4)-烷基和鹵代-(Q-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50;m是0;并且議50選自氬和烷基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50;m是0;并且R50是氫。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，RS為苯基；其中RS苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、(Ci-C6)-烷基、卣代-(CpC6)-烷基、氰基-(Ci-C6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基、羧基-(CpC6)-烷基、(CpC6)-烷氧基、鹵代-(Cl-C6)-烷氧基、氰基-(CpC6)-烷氧基、氨基、(CpC6)-烷氨基、二一(d-C6)-烷氨基和-(CpC6)-烷氧羰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R8為吡啶基；其中R8吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氦基、羥基、羧基、(Ci-C6)-烷基、鹵代—(cpC6)-烷基、氰基-(q-C6)-烷基、羥基-(c衛(wèi)-C6)-烷基、羧基-(<:1-<:6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(Ci-C6)-烷氧基、氰基-(CpC6)-烷氧基、氮基、(Ci-C6)-炕氨基、二-(Ci-C6)-烷氨基和-(Ci-C6)-烷氧羰基。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氫；Ri選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中Ri環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自卣素、(d-C6)-烷基和鹵代-(Cj-C6)-烷基的取代基取代；R5是-(CH2)mC(0)OR5^其中m是0、1、2或3;R50選自氫與(CpC6)-烷基；其中R50(CpC6)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-8(0)1^53和-8(0)1^11541^55;p是0、l或2;R53選自氫、(CpC6)-烷基、鹵代-(Ci-C6)-烷基、羥基-(q-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、(Ci-C6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(C^C6)-烷基；并且議56選自氫與(d-C6)-烷基；以及R8選自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、(CpC6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、氰基-(<:1-€6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基、羧基-(Ci-C6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(Ci-C6)-烷氧基、氰基-(Q-C6)-烷氧基、氨基、(CpC6)-烷氨基和二-(Cl-C6)-烷氨基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-CH2-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-O-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為環(huán)戊基；其中Ri環(huán)戊基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)-烷基和面代-(Ci-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R1為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自卣素、(Ci-C4)-烷基和卣代-(Ci-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50;m是0;并且1150選自氫與(CpQ)-烷基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50;m是0;并且RS0是氫。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，RS為苯基；其中RS苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、歉基、羥基、羧基、(Ci-C6)-烷基、鹵代-(Ci-C6)-烷基、氰基-(Ci-C6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基、羧基-(C!-C6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(CpC6)-烷氧基、氰基-(Ci-C6)-烷氧基、氨基、(C!-C6)-烷氨基和二-(Ci-C6)-烷氨基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，RS為吡啶基；其中R8吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、(Q-C6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、氰基-(CpC6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基、羧基-(CpC6)-烷基、(Ci-C6)-烷氧基、鹵代-(CpC6)-烷氧基、氰基-(CpC6)-烷氧基、氨基、(CiC6)-烷氨基和二-(Ci-C6)-烷氨基。在式I化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2、R3A、R3B、R4、只6和R7各是氫；Ri選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中Ri環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自卣素、(C1-C4)-烷基和鹵代-(C衛(wèi)-C4)-烷基的取代基取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0、l或2;R50選自氫與(CpC4)-烷基；其中R50(C^-C4)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自卣素、-or53、-C(0)r53和-C(0)Or53;1153選自氫與(C1-C4)-烷基；以及R8選自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、(q-C4)-烷基、鹵代-(C1-C4)-烷基、氰基-(C1-C4)-烷基、羥基-(CpC4)-烷基和羧基-(C1-C4)-烷基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，X是-CH2-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，x是-o-。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為環(huán)戊基；其中1^環(huán)戊基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自囟素、(CpC4)-烷基和鹵代-(CpC4)-烷基的取代基取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被一個或多個獨(dú)立地選自卣素、(C1-C4)-烷基和囟代-(C1-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50;m是0;并且1150選自氫與(C1-C4)-烷基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50;m是0;并且RS0是氫。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R8為苯基；其中R8苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自>卣素、氰基、羥基、羧基、(Ci-C4)-烷基、鹵代-(Ci-C4)-烷基、氰基-(Ci-C4)-烷基、羥基-(q-C4)-烷基和羧基-(Ci-C4)-烷基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R8為吡啶基；其中RS吡啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自卣素、氰基、羥基、羧基、(CpC4)-烷基、鹵代-(C1-C4)-烷基、氰基-(CpC4)-烷基、羥基-(CpC4)-烷基和羧基-(C1-C4)-烷基。本發(fā)明也涉及一小類化合物(包括所述化合物的可藥用的鹽與互變異構(gòu)體)，其中所述化合物具有式II的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中X選自-<:112-和-0陽；Z選自-<:(1181)-和-1\-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中I^環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、甲基、乙基、丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯曱基、氟甲基、二氟曱基和三氟甲基；R2選自氫或(C1-C4)-烷基；R5選自-(CH2)mOR5()、-(CH2)mC(0)OR50和-(CH2)mC(0)NR51R52;其中m是0、1、2或3;R50選自氫與(q-C6)-烷基；r51和r52獨(dú)立地逸自氫與(cpc^烷基；其中r50、r51和r52(CpC6)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自囟素、-or53、-c(o)r53、-c(o)or53、-c(0)nr54r55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-8(0)5)1153和-8(0^~只541155;p是0、l或2;R"選自氫、(CpC6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(Q-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、(d-C6)-烷基、鹵代-(Ci-C6)-烷基、羥基-(Cl-C6)-烷基和羧基-(Ci-C5)-烷基；并且R81、r82、r83、R84和R85獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、羥基、羧基、曱基、乙基、三氯甲基、三氟甲基、氰基甲基、羥甲基、羧曱基、甲氧基、氨基、曱氨基和二甲氨基。在式ii化合物的一項(xiàng)實(shí)施方案中，112為曱基。在式ii化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，！^是氫。在式ii化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，112是氫；rs是-(CH2)mC(0)OR50;其中m是0、1、2或3;議50選自氬與(Ci-C6)-烷基；其中R50(Ci-C6)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(。)R53;-S(O)pR53和-S(0)pNR54R55;p是0、l或2;議53選自氫、(Ci-C6)-烷基、鹵代-(<:1《6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；并且r54和R55獨(dú)立地選自氫、(d-C6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(C-C6)-烷基。在式ii化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，112是氫；r5是-(CH2)mC(0)OR50;其中m是0、l或2;1150選自氫與(C"C4)-烷基；其中R50(Ci-C4)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-or53、-(:(0)議53和-<:(0)01153;并且r53逸自氫與(CpC4)-烷基。在式n化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，J^是氫；z選自-c(R")-和-N-;W選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中W環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、甲基和三氟甲基；R5是-(CH2)mC(0)OR50，，其中m是0、l或2;RS0選自氫與(CpC4)-烷基；其中RS0(ChC4)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自卣素、-OR53、-C(O)R53和-C(0)OR53;并且R53選自氫與(C1-C4)-烷基；而R81、R82、R83、R84和R85獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、羥基、羧基、曱基、乙基、氰基甲基、羥甲基、羧甲基、曱氧基、氨基、曱氨基和二甲氨基。在式II化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，112是氫；Z選自-C(R8"-和-N-;!^選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中I^環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基取代基可任選被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;R50選自氫與(CpC4)-烷基；并且R^和R85各是氫；而R82、R83和R84獨(dú)立地選自氯、氰基和甲基。在式II化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，112是氫；X是-CH2-;Z是-C(R81)-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中l(wèi)^苯基取代基可任選被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;R50是氫；R81、r84和r85各是氬；并且rS2和rS3獨(dú)立地逸自氣、氰基和甲基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R"選自氯和甲基；并且R^為氰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R"為氯，并且R"為氰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為環(huán)戊基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為苯基；其中R1苯基取代基可任選在對位上被氟取代。在式II化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2是氫；X是-O-;Z是-C(R81)-;!^選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中I^苯基取代基可任選被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;R50是氫；R81、R^和R85各是氫；并且R"和R83獨(dú)立地選自氯、氰基和甲基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R"選自氯和曱基；并且R"為氰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R"為氯，并且R"為氰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為環(huán)戊基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，！^為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為苯基；其中R1苯基取代基可任選在對位上被氟取代。在式II化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R2是氫；X是-CH2-;Z是-N-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;R50是氫；R81、1184和1185各是氫；并且RS2和R"獨(dú)立地選自氯、氰基和曱基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R"選自氯和甲基；并且R"為氰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R"為氯，并且R83為氰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，W為環(huán)戊基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，W為苯基；其中I^苯基取代基可任選在對位上被氟取代。在式II化合物的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，112是氫；X是-O-;Z是-N-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;議50是氫；R81、1184和1185各是氫；并且R"和R"獨(dú)立地選自氯、氰基和曱基。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R"選自氯和曱基；并且R"為氰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，R"為氯，并且R"為氰基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為環(huán)戊基。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，Ri為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中,Ri為苯基；其中I^苯基取代基可任選在對位上被氟取代。36在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式II化合物選自下組化合物2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸;3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，33，4，5-四氫苯并[g吲哇-2-基)-2-甲基苯曱腈；3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；2-氯-4-(3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[gl吲唑-2-基)苯甲情；以及2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(曱磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酰胺。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式II化合物選自下組化合物2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸；2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3^4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸；2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸；2-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基-3，^，4，5-四氫-:ZH-苯并[g吲唾-7-甲酸；2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-;曱酸；以及N-(-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gi吲唑-7-基)乙酰胺；在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式II化合物選自下組化合物2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸甲酯；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基Ja-曱基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gp引哇-7-曱酸;2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-1\-(2-(甲磺?；?乙基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[gp引唑-7-甲酰胺；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-N-(2-羥乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g。引唑-7-曱酰胺；以及2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-甲酸。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式II化合物選自下組化合物2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)丁基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-ff酸；以及2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj吲唑-7-甲酸。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式II化合物選自下組化合物2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-曱基-2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-曱酸；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-笨并[gl吲唑-7-甲酸；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(曱磺?；?乙基卜3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰胺；以及2畫(3-氯-4-氰基苯基)-N-2-(甲磺?；?乙基卜3-(2扁甲基-l，3-噻唑誦5畫基)-3，3狂，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酰胺。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式II化合物選自下組化合物2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-曱酸；2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基卜3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4,3-cI吡唑-7-甲酸；2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-c]吡唑-7-甲酸；以及2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c]吡唑38-7-曱酸。C.異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在，例如對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體的形式存在。例如，所述化合物(包括式I與II化合物)是通常包含兩個或更多個不對稱碳原子，并且可以一種或多種立體異構(gòu)體的形式存在(例如單獨(dú)的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物)。更明確地說，本發(fā)明化合物可以3R，3aR立體異構(gòu)體、3S，3aS立體異構(gòu)體、3S，3aR立體異構(gòu)體、3R，3aS立體異構(gòu)體或兩種或多種所述立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I或II化合物具有3R，3aR構(gòu)型。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式l或II化合物具有3S，3aS構(gòu)型。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I或II化合物具有3S，3aR構(gòu)型。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I或II化合物具有3R，3aS構(gòu)型。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，式I或II化合物是以兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物存在，該立體異構(gòu)體選自3R，3aR立體異構(gòu)體、3S，3aS立體異構(gòu)體、3S，3aR立體異構(gòu)體及3R，3aS立體異構(gòu)體。此外，當(dāng)本發(fā)明化合物含有烯基或烯基部分時(shí)，可出現(xiàn)幾何異構(gòu)體。D.互變異構(gòu)形式本發(fā)明包括式I與II化合物的互變異構(gòu)形式。在結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能量障壁相互轉(zhuǎn)化的情況下，可出現(xiàn)互變異構(gòu)的異構(gòu)現(xiàn)象("互變異構(gòu)現(xiàn)象，，)。所述異構(gòu)現(xiàn)象可在含有例如亞氨基、酮基或肟基的式I或式II化合物中，采取質(zhì)子互變異構(gòu)現(xiàn)象的形式，或在含有芳族部分的化合物中，采取所謂價(jià)鍵互變異構(gòu)現(xiàn)象的形式。其結(jié)果是單一化合物可顯示超過一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象。呈固體與液體形式的互變異構(gòu)體的各種比例取決于分子上的各種取代基以及用以分離化合物的特定結(jié)晶技術(shù)。E.I本發(fā)明化合物可以衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸類的鹽形式使用。取決于特定化合物，化合物的鹽可以是有利的，這是由于一種或多種鹽的物理性質(zhì)所致，例如在不同溫度與濕度中的增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性，或在水或油中的期望的溶解度。在某些情況中，化合物的鹽也可在化合物的分離、純化和/或解析上作為輔助手段使用。在意欲將鹽給予受試者(與例如被使用于活體外環(huán)境中不同)的情況下，示例性的鹽是可藥用的。術(shù)語"可藥用的鹽"意指經(jīng)由將式I&11化合物與酸或堿混合所制成的鹽，該酸的陰離子或堿的陽離子通常被認(rèn)為適于人類消耗?？伤幱玫柠}，因其相對于母體化合物的較大水溶液溶解度，特別適用作本發(fā)明方法的產(chǎn)物。對于在藥物中的用途而言，本發(fā)明化合物的鹽是無毒"可藥用的鹽"。被涵蓋在術(shù)語"可藥用的鹽"內(nèi)的鹽意指本發(fā)明化合物的無毒性鹽，其一般是經(jīng)由使游離堿與適當(dāng)有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)而制成。本發(fā)明化合物的適當(dāng)可藥用酸加成鹽類(當(dāng)可能時(shí))包括衍生自無機(jī)酸類與有機(jī)酸類的那些鹽，所述無機(jī)酸類例如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和》克酸，所述有機(jī)酸類例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、蘋果酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。適當(dāng)有機(jī)酸類通常包括例如有機(jī)酸類的脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)族、羧酸和磺酸種類。適當(dāng)有機(jī)酸類的特定實(shí)例包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、鄰氨基苯甲酸鹽、曱烷磺酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯乙醇酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、曱苯磺酸鹽、2-幾基乙烷磺酸鹽、磺氨酸鹽、環(huán)己氨基磺酸鹽、海藻酸鹽、P-羥丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三曱基乙酸鹽、疏氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所形成的適當(dāng)加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫^鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥千基苯曱酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，代表性鹽類包括苯磺酸鹽、氬溴酸鹽及鹽酸鹽。此外，在本發(fā)明化合物帶有酸性部分的情況下，其適當(dāng)可藥用的鹽可包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及以適當(dāng)有機(jī)配體形成的鹽，例如季銨鹽。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，從形成無毒性鹽的堿制備堿鹽，所述堿包括鋁鹽、精氨酸鹽、千星鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、氨丁三醇鹽及鋅鹽。可從自仲胺、叔胺或季銨鹽制備有機(jī)鹽，所述胺鹽是例如氨丁三醇、二乙胺、N，N'-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(N-甲基葡萄糖胺)以及普魯卡因。堿性含氮基團(tuán)可以被試劑季銨化，所述試劑是例如低碳烷基(Ci-C6)卣化物(例如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物以及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物以及碘化物)、芳烷基卣化物(例如千基和苯乙基溴化物)以及其它。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，也可形成酸與堿的半鹽(hemisalt)，例如半硫酸鹽(hemisulphatesalt)與半4丐鹽(hemkalciumsalt)。F.前體藥物式I與II化合物的所謂"前體藥物"也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，任何式I或II化合物的確定的衍生物，其本身可具有極少或無藥理學(xué)活性，當(dāng)被給予機(jī)體中或其上時(shí)，可例如通過水解分裂而被轉(zhuǎn)化成具有期望的活性的任何式I或II化合物。這種衍生物被稱為"前體藥物"。關(guān)于前體藥物用途的進(jìn)一步信息，可參閱"作為新穎遞送系統(tǒng)的前體藥物(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)"，第14巻，ACS論集系列(SymposiumSeries)(THiguchi與WStella),與"藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載體(BiorebersibleCarriersinDrugDesign)"，Pergamon出版枉，1987(EBRoche編著，美國藥物協(xié)會(AmericanPharmaceuticalAssociation))?？衫缃?jīng)由以某些部分置換存在于任何式I或II化合物中的適當(dāng)官能團(tuán)而制備根據(jù)本發(fā)明的前體藥物，該部分被本領(lǐng)域技術(shù)人員稱為"前部分(pro-moieties)"，如在由HoursBundgaard所著的"前體藥物設(shè)計(jì)(DesignofProdrugs)"(Elseview，1985)中所述的"前郎分"。G.治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明進(jìn)一步包括在患有或容易患有一種癥狀的受試者中通過對該受試者給予治療上有效量的一種或多種如上述的式I與II化合物治療該癥狀的方法。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，治療是預(yù)防治療。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，治療是姑息治療。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，治療是恢復(fù)治療。1.病況可根據(jù)本發(fā)明治療的病況包括但不限于心血管病況、腎病況、肝病況、血管病況、炎性病況、疼痛、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(例如外周神經(jīng)病)、胰島素病、水腫、內(nèi)皮機(jī)能障礙、壓力感受器機(jī)能障礙等。心血管病況包括但不限于高血壓、心力衰竭(例如充血性心衰竭)、舒張機(jī)能障礙(例如左心室舒張機(jī)能障礙、舒張心力衰竭及舒張充盈(diastolicfilling)不良)、收縮機(jī)能障礙(例如收縮心力衰竭)、節(jié)律不齊、缺血、肥大性心肌病、心臟性猝死、心肌與血管纖維變性、動脈順應(yīng)性不良、心肌壞死損傷、血管損傷、心肌梗塞、左心室肥大、降低的射血分?jǐn)?shù)、心臟損傷、血管壁肥大、內(nèi)皮變厚、冠狀動脈的纖維蛋白樣壞死、中風(fēng)等。腎病況包括但不限于腎小球硬化、晚期腎病、糖尿病腎病、降低的腎血流量、增加的腎小球過濾分?jǐn)?shù)、蛋白尿、降低的腎小球過濾速率、降低的肌酸肝清除率、微白蛋白尿、腎動脈病、缺血性損傷、血栓形成損傷、球狀纖維蛋白樣壞死、腎小球毛細(xì)血管的病灶性血栓形成、毛細(xì)血管內(nèi)(內(nèi)皮與腎小球系膜)和/或毛細(xì)血管外細(xì)胞(半月體)的腫脹與增生、具有或不具有顯著細(xì)胞過多的網(wǎng)狀腎小球系膜基質(zhì)的膨張、惡性腎硬化(例如缺血性縮回、毛細(xì)血管叢的血栓性壞死、小動脈的纖維蛋白樣壞死及影響腎小球與毛細(xì)血管的血栓形成性毛細(xì)血管病損傷)等。肝病況包括但不限于肝硬化、肝臟腹水、肝充血等。血管病況包括但不限于血栓形成血管疾病(例如壁纖維蛋白樣壞死、紅細(xì)胞的外滲與碎裂及腔和/或壁血栓形成)、增生性動脈病(例如被黏液胞外間質(zhì)所包圍的已腫脹肌內(nèi)膜細(xì)胞(myointimalcell)與結(jié)狀變厚)、動脈粥樣硬化、降低的血管順應(yīng)性(例如僵硬、降低的心室順應(yīng)性及降低的血管順應(yīng)性)、內(nèi)皮機(jī)能障礙等。炎性病況包括但不限于關(guān)節(jié)炎(例如骨關(guān)節(jié)炎)、炎性氣道疾病(例如'lt性阻塞性肺病(COPD))等。疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛(例如關(guān)節(jié)痛)等。水腫包括但不限于外周組織水腫、肝充血、脾充血、肝臟腹水、呼吸道或肺臟充血等。43胰島素病包括但不限于胰島素抵抗、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感性、前驅(qū)糖尿病狀態(tài)、綜合征X等。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況選自心血管病況、腎病況和肝病況。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是心血管病況。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是心血管病況，其選自高血壓、心力衰竭(特別是心肌梗塞后的心力衰竭)、左心室肥大及中風(fēng)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是高血壓。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是心力衰竭。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是左心室肥大。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是中風(fēng)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是腎病況。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是腎病。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是II型糖尿病。2.受試者根據(jù)本發(fā)明治療的適當(dāng)受試者包括哺乳動物受試者。根據(jù)本發(fā)明的哺乳動物包括但不限于犬科動物、貓科動物、牛、山羊、馬、羊、豬、嚙齒動物、兔類動物、靈長類動物等，并且涵蓋在子宮內(nèi)的哺乳動物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，人類為適當(dāng)受試者。人類受試者可以是任一種性別，并且在發(fā)育的任何階段下。3.給藥與服藥本發(fā)明化合物一般是以治療上有效量給藥。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是以鹽皮質(zhì)激素受體拮抗量給藥。本發(fā)明化合物可通過任何適當(dāng)途徑，以適合這種途徑的藥物組合物形式，以及以對于所意欲治療有效的劑量給藥。為防止或遏制醫(yī)學(xué)病況的發(fā)展，或?yàn)橹委熱t(yī)學(xué)病況所需要的本發(fā)明化合物的治療上有效劑量，可容易地由一般本領(lǐng)域技術(shù)人員使用藥物技術(shù)上所熟悉的臨床前與臨床方法確定。關(guān)于化合物和/或含有所述化合物的組合物的給藥方案以多種因素為基礎(chǔ)，所述因素包括受試者的類型、年齡、體重、性別及醫(yī)學(xué)病況；病況的嚴(yán)重性；給藥途徑；以及所采用特定化合物的活性。因此，給藥方案可以特定狀況為基礎(chǔ)而改變。每千克體重每天約0.001毫克至約100毫克本發(fā)明化合物的劑量水平適用于治療上文指出的病況。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的總?cè)辗┝?以單一或分離劑量給予)典型地為約0.001毫克/千克至約20毫克/千克(即毫克化合物/千克體重)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的總?cè)辗┝繛榧s0.005毫克/千克至約10毫克/千克。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，總?cè)辗┝繛榧s0.005毫克/千克至約5毫克/千克。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，總?cè)辗┝繛榧sO.Ol毫克/千克至約l毫克/千克。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，總?cè)辗┝繛榧s0.8毫克/千克至約15毫克/千克。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，總?cè)辗┝繛榧s0.2毫克/千克至約4毫克/千克。所述劑量是以具有體重為約65千克至約75千克的一般人類受試者為基礎(chǔ)。醫(yī)師將能夠輕易地確定體重落在此范圍外的受試者的劑量，例如嬰兒。本發(fā)明化合物的給藥可在一天中重復(fù)多次(典型地為不大于4次)，以完成所要的日服劑量。為方便起見，本發(fā)明化合物可以單位劑型給藥。如果需要則每天多劑量的單位劑型可用于增加總?cè)辗┝?。單位劑型可以是例如片劑或膠嚢，其含有約O.Ol、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35,40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250或500毫克的本發(fā)明化合物。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑型含有約0.01毫克至約500毫克的本發(fā)明化合物。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑型含有約0.05毫克至約250毫克的本發(fā)明化合物。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑型含有約0.1毫克至約200毫克的本發(fā)明化合物。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，單位劑型含有約0.5毫克至約150毫克的本發(fā)明化合物。H.在制備藥物中的用途本發(fā)明進(jìn)一步包括式I或II化合物作為藥物(例如單位劑量片劑或單位劑量膠嚢)使用的用途。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I或II化合物在藥物(例如單位劑量片劑或單位劑量膠嚢)制備中的用途，所述藥物用于治療一種或多種先前在上文討論治療方法的段落中所確認(rèn)的病況。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是高血壓。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述病況是心力衰竭。I.藥物組合物對于上文所指癥狀的治療，式I或II化合物可以化合物本身的形式給藥。或者，所述化合物的可藥用的鹽適用于醫(yī)療應(yīng)用，因其相對于母體化合物，具有較大水溶液溶解度。此外，本發(fā)明化合物可以藥物組合物的形式給藥，該藥物組合物包含式I或II化合物，或其可藥用的鹽，以及可藥用的載體。載體可以是固體、液體或兩者，并且可與化合物一起配制成單位劑量組合物，例如片劑，其可含有0.05%至95%重量比的活性化合物。其它具藥理學(xué)活性的物質(zhì)也可存在。本發(fā)明的活性化合物可通過任何適當(dāng)途徑給藥，其中藥物組合物的一種舉例形式是適合這種途徑，以及以對于所意欲治療有效的劑量給藥?；钚曰衔锱c組合物可例如以口服方式、直腸方式、腸胃外方式或局部方式給藥。固體劑型的口服給藥可例如以不連續(xù)單位呈現(xiàn)，例如硬或軟膠嚢、>丸劑、扁嚢劑、錠劑或片劑，其中各自含有預(yù)定量的至少一種本發(fā)明化合物。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，口服給藥可呈粉末或顆粒形式。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，口服劑型為舌下，例如錠劑。在這種固體劑型中，式I或II化合物通常與一種或多種佐劑混合。在膠嚢、片劑和丸劑的情況中，劑型也可包含緩沖劑，或可以腸溶性涂層制成。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，口服給藥可呈液體劑型。供口服給藥的液體劑型，其包括例如可藥用乳化液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑(例如水)。這種組合物也可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、矯味劑(例如甜味劑)和/或芳香劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括腸胃外劑型。"腸胃外給藥"包括例如皮下注射、靜脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)方式、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射及灌注?？勺⑸渲苿?例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據(jù)已知技術(shù)，使用適當(dāng)分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑配制而成。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括局部劑型。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括供鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥的劑型。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括直腸劑型。也可使用藥物技術(shù)上已知的其它載體物質(zhì)與給藥模式。本發(fā)明的藥物組合物可通過任何眾所周知的制藥技術(shù)制備，例如有效配制與給藥程序。關(guān)于有效配制與給藥程序的上述考慮是本領(lǐng)域中所眾所周知的，并且^皮描述于標(biāo)準(zhǔn)教科書中。藥物的配方被討論于例如Hoover，JohnE.、Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，Pennsylvania,1975;Liberman等人編著，藥物劑型(PharmaceuticalDosageForms),MarcelDecker,NewYork,N.Y.，1980;以及Kibbe等人編著，藥物賦形劑手冊(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(第3版)，美國藥物協(xié)會(AmericanPharmaceuticalAssociation),Washington,1999中。J.組合及聯(lián)合療法本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與其它藥物活性化合物組合，以治療例如前文所述的癥狀。本發(fā)明化合物以及其它藥物活性化合物可同時(shí)(以相同劑型或以個別劑型)或相繼地給予。因此，在一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括通過對受試者給予治療上有效量的一種或多種式i或n化合物以及一種或多種其它藥物活性化合物治療癥狀的方法。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包含一種或多種式i或ii化合物、一種或多種其它藥物活性化合物以及可藥用的載體。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式i或n化合物可與一種或多種利尿劑共同給藥。適當(dāng)利尿劑的實(shí)例包括(a)袢利尿劑，例如呋塞米(例如LASIXTM)、托賽米(例如DEMADEXTM)、布美他尼(bemetanide)(例如BUMEXTM)以及依他尼酸(例如EDECRINTM);(b)噻嗪類利尿劑，例如氯噢溱(例如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氫氯噻溱(例如MICROZIDETM或ORETIcTM)、爺噻溱、氫氟曱噻噪(例如saluronTM)、千氟噻溱、甲氯噻溱、泊利噻溱、三氯甲噻喚(trichlormethiazide)以及-引達(dá)帕胺(例如LOZOLTM);(c)酞酰亞胺類利尿劑，例如氯噻酮(例如HYGROTONTM)與美托拉宗(例如ZAROXOLYNTM);(d)壹唑啉類利尿劑，例如喹乙宗；以及(e)保鉀利尿劑，例如氨苯喋呤(例如DYRENIUMTM)與阿米洛利(例如MIDAMORTM或MODURETICTM)。共同給予的一種或多種利尿劑優(yōu)選為消耗鐘的利尿劑(potassium-wastingdiuretics)。消耗鐘的利尿薩'J是可造成鉀排泄增加的利尿劑，鉀排泄增加可造成降低的鉀水平，其包括血清鉀的降低。消耗鉀的利尿劑的實(shí)例包括但不限于袢利尿劑，例如呋塞米與托賽米；噻溱類利尿劑，例如氯噻溱與氫氯噻溱；以及酞酰亞胺類利尿劑，例如氯噢酮。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與袢利尿劑共同給藥。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，袢利尿劑選自呋塞米與托賽米。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與呋塞米共同給藥。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與托賽米共同給藥。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與噻嗪類利尿'劑共同給藥。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，噻嗪類利尿劑選自氯噻嗪與氫氯噻嗪。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與氯噻溱共同給藥。在又再另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與氬氯蓉溱共同給藥。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與酞酰亞胺類利尿劑共同給藥。在又另一項(xiàng)實(shí)施方案中，酞酰亞胺類利尿劑為氯噻酮。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與一種或多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑共同給藥。適當(dāng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的實(shí)例包括喹那普利(例如ACCUPRILTM)、培哚普利(例如ACEONTM)、卡托普利(例如CAPOTENTM)、依那普利(例如VASOTECTM)、ENALAPRILAT、雷米普利(例如ALTACETM)、西拉普利、地拉普利、福辛普利(例如monoprilTM)、佐芬普利、吲哚普利、貝那普利(例如LOTENSINTM)、賴諾普利(例如prinivilTM與zestrilTM)、螺普利、群多普利(例如mavikTM)、培林迭普(perindep)、噴托普利、莫昔普利(例如UNIVAScTM)、法西多曲、S-烯丙基巰基卡托普利(allymercaptocaptopril)以及匹伏普利。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑共同給藥。適當(dāng)血管緊張素II受體阻斷劑的>實(shí)例包括坎地沙坦(例如ATACANDTM)、依普羅沙坦(例如TEVETENTM)、厄貝沙坦(例如AVEPROTM)、氯沙坦(例如cozaartm)、奧美沙坦、奧美沙坦醋(例如benicarTM)、他索沙坦、替米沙坦(例如MICARDISTM)、纈沙坦(例如DIOVANTM)、佐拉沙坦、FI國6828K、RNH-6270、UR-7198、Way畫126227、KRH-594、TAK-536、BRA-657和TA-606。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與一種或多種4丐通道阻斷劑共同給藥。適當(dāng)铞通道阻斷劑的實(shí)例包括硝苯地平(例如ADALATTM、ADALATCcTM及PROCARDIATM)、維拉帕米(例如CALANTM、COVERA-HS、ISOPTINSR^VERELAN)、地爾硫卓(例如CARDIZEMTM、CARDIZEMCDTM、CARDIZEMLA、CARDIZEMSR、DILACOR、TIAMATE及TIAZACTM)、伊拉地平(例如DYNACIRCTM與DYNACIRCCRTM)、氨氯地平(例如NORVASCTM)、非洛地平(例如PLENDIlTM)、尼索地平(例如SULARTM)、節(jié)普地爾(例如VASCORTM)、尼卡地平、伐尼地平、氯維地平、樂卡地平以及NNC-55-0396。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與一種或多種P阻斷劑共同給藥。適當(dāng)P阻斷劑的實(shí)例包括噻嗎洛爾(例如BLOCARDENTM)、卡替洛爾(例如CARTROlJM)、卡維地洛(例如COREGTM)、納多洛爾(例如CORGARDTM)、普萘洛爾(例如INNOPRANXLTM)、倍他洛爾(例如KERLONeTM)、噴布洛爾(例如LEVATOLTM)、美托洛爾(例如LOPRESSORTM與TOPROL-XLTM)、阿替洛爾(例如TENORMINTM)、吲咮洛爾(例如VISKENTM)、醋丁洛爾)以及比索洛爾。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與一種或多種a阻斷劑共同給藥。適當(dāng)a阻斷劑的實(shí)例包括哌唑溱、多沙唑溱(例如CARDURATM)、酚節(jié)明(例如DIBENZYLINETM)、特拉唑噪(例如HYTRINTM)、CDRI-93/478及CR-2991。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與一種或多種oc-e阻斷劑共同給藥。適當(dāng)oc-p阻斷劑的實(shí)例為拉貝洛爾(例如NORMODYNET]V^TRANDATETM)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與一種或多種醛固酮受體拮抗劑共同給藥。適當(dāng)醛固酮受體拮抗劑的實(shí)例包括依普利酮(例如INSPRATM)或螺內(nèi)酯(例如ALDACTONETM)。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，一種或多種式I或II化合物可與一種或多種腎素抑制劑共同給藥。適當(dāng)腎素抑制劑的實(shí)例包括阿利吉侖(SPP100)、SPP國500/600和YS-004-39。K.藥劑盒(kit)'本發(fā)明進(jìn)一步包括適用于進(jìn)行上述治療或預(yù)防方法的藥劑盒。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，藥劑盒含有包含一種或多種本發(fā)明化合物的第一種劑型與給藥用的容器，其量足以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥劑盒包含一種或多種式I或II化合物與利尿劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥劑盒包含一種或多種式I或H化合物與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥劑盒包含一種或多種式I或II化合物與血管緊張素n受體拮抗劑。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥劑盒包含一種或多種式i或ii化合物與醛固酮受體拮抗劑。L.中間產(chǎn)物在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及適用于制備式I或II化合物的新穎中間產(chǎn)物。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，適用于制備式I或II化合物的新穎中間產(chǎn)物選自4-肼基-2-甲基苯曱腈鹽酸鹽；4-肼基-2-(三氟甲基)苯曱腈鹽酸鹽；4-肼基-2-甲氧基苯曱腈鹽酸鹽；5-肼基甲基吡啶腈二鹽酸鹽；6-肼基-2-甲基煙堿腈；4-肼基-2-(曱氧基甲基)苯甲腈鹽酸鹽；2-((二甲氨基)甲基)-4-肼基苯甲腈二鹽酸鹽；以及2-(千氧基)-4-肼基苯甲腈。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，適用于制備式I或II化合物的新穎中間產(chǎn)物選自7-(4-氟苯亞曱基)-8-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸乙酯；6-(環(huán)戊基亞曱基)-5-氧代-5，6，7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯；6-(環(huán)丁基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯；5-氧代-6-((四氫呋喃-3-基)亞曱基)-5，6，7，8-四氫萘?xí)跛峒柞ィ?-氧代-6-((四氬-2H-吡喃-4-基)亞曱基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯；4-((6-(甲氧羰基)-l-氧代-3，4-二氫萘-:2(lH)-亞基)曱基)哌啶-l-甲酸叔丁酯；6-(5-甲基-2-呋喃基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯；6-(環(huán)戊-l-烯-l-基亞甲基)-5-氧代-5，6,7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯；6-(2-呋喃基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸曱酯；6-(3-呋喃基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸曱酯；6-[(2-曱基-l，3-噻唑-5-基)亞曱基-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸曱酯；6-(異噁唑-5-基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯；[3-(4-氟苯亞甲基)-4-氧代-3，4-二氬-2H-色烯-7-基]乙酸乙酯；3-(4-氟苯亞曱基)-4-氧代色滿-7-甲酸曱酯；3-(環(huán)戊基亞甲基)-4-氧代色滿-7-甲酸曱酯；3-(環(huán)戊基亞甲基)-4-氧代色滿-7-甲酸甲酯；3-(環(huán)丙基亞甲基)-4-氧代色滿-7-曱酸甲酯；3-(環(huán)戊烯基亞曱基)-4-氧代色滿-7-甲酸甲酯；以及N-(^-(環(huán)戊基亞甲基)-5-氧代_5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙酰胺。M'一般合成方案本發(fā)明化合物可使用下文詳述的一般合成方案與實(shí)驗(yàn)程序中所示的方法制備。為了說明的目的而提出所述一般合成方案與實(shí)驗(yàn)程序，并非意欲構(gòu)成限制。用于制備本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)是商業(yè)可獲得的，或可使用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法(例如在有機(jī)合成方法綱要(COMPENDIUMOFORGANICSYNTHETICMETHODS),第I畫VI巻(由Wiley-Interscience出版)或其它標(biāo)準(zhǔn)參考書籍中所公開的方法)制備。下文方案1說明本發(fā)明的吡唑啉化合物的一般制備法。除非另有說明，否則在方案1中所示的R1、R5、R6、RS和X取代基均如前文所公開的本發(fā)明的各種實(shí)施方案中所定義。方案l方法A:a,P-不飽和酮2的制備52方法A1在室溫下，將吡咯烷(1.2當(dāng)量)或另一種環(huán)狀仲胺堿(例如哌啶)，添加入酮l(l當(dāng)量)和醛I^CHO(2當(dāng)量)在醇(例如曱醇)(2毫升/毫摩爾酮l)中的混合物。在約一至六小時(shí)后，使混合物冷卻至約0。C。將所形成的沉淀物過濾，并以例如冷醇(例如甲醇)洗滌，而且得ct，P-不飽和酮2。方法A2使酮l(1.0當(dāng)量)和醛RCHO(1.2當(dāng)量)在濃鹽酸與乙醇中的混合物回流過夜。或者，可用二氧六環(huán)中的4N氯化氬代替濃鹽酸。然后，停經(jīng)回流的混合物以水稀釋，過濾，并干燥，得到oc，P-不飽和酮2。方法A3在氮?dú)庀?，將酮l(l當(dāng)量)在四氫呋喃(大約2.5毫升/毫摩爾酮l)中的溶液逐滴添加至以冰浴冷卻的六甲基二硅氮化(hexamethyldisilazide)鋰在四氫呋喃中的1M溶液(1.05當(dāng)量)內(nèi)。一旦添加完成，即將所形成的混合物攪拌約30分鐘。將醛I^CHO(1,05當(dāng)量)在四氫呋喃(大約2.5毫升/毫摩爾酮l)中的溶液添加至混合物內(nèi)，然后使其在攪拌下溫?zé)嶂潦覝?。在約兩小時(shí)后，用飽和氯化銨淬滅混合物，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并濃縮。通過硅膠急驟色i脊法(乙酸乙酯/庚烷)或反相HPLC(乙腈/水/0,1%三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，得到a，e-不飽和酮2。方法B:p比哇啉縮合將a，0-不飽和酮2(l毫摩爾)、肼(R8NHNH2)鹽酸鹽(1.2-1.5毫摩爾)以及無水乙醇(大約8毫升/毫摩爾oc，P-不飽和酮2)的混合物以氬氣噴射，并在約80'C下攪拌約4至24小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并過濾。將所形成的固體以乙醇洗滌，得到吡唑啉3。下文方案2說明根據(jù)方案1制成的吡唑啉化合物的進(jìn)一步衍生化。除非另有說明，否則在方案2中所示的R1、R2、R8、R50、R51、R52和X取代基均如前文所公開的本發(fā)明各種實(shí)施方案中所定義?；蛘撸吝蜻?、6，7及8可使用具有期望的R5和R6取代基的酮1起始物質(zhì)獲羊寸方法dlda,r2xNaOH方案2NaOH方法CNHr51r52方法f方法C:吡唑啉酸纟汁生物將2.5N氫氧化鈉(2毫升/毫摩爾吡唑啉酯4)添加至吡唑啉酯4(l當(dāng)量)在四氫呋喃(6毫升/毫摩爾吡唑啉酯4)和甲醇(2毫升/毫摩爾吡唑啉酯4)中的溶液內(nèi)。將所形成的混合物在室溫下攪拌，直到當(dāng)通過HPLC測定時(shí)，反應(yīng)完成為止(1至24小時(shí))。使混合物在氮?dú)饬飨聺饪s至大約其原始體積的一半，并用鹽酸水溶液酸化，以降低pH至小于約4。用水稀釋混合物，并過濾，得到吡唑啉酸5。方法D:R2-取代的吡唑啉類通過用強(qiáng)堿(例如二異丙基氨基鋰(LDA)或六甲基二硅氮化鋰(LHMDS))和烷基化劑(例如烷基鹵化物R2x)處理吡唑啉酯4，可引入112取代基。然后，經(jīng)烷基化的吡唑啉酯可按方法C中所述進(jìn)行水解，以獲得烷基化的吡唑啉酸6。方法E:吡哇啉酯4汁生物在氮?dú)庀拢瑢-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2當(dāng)量)添加至吡唑啉酸5(l當(dāng)量)、醇RSOOH(1.2當(dāng)量)以及4-(二甲氨基)-吡"定(1.2當(dāng)量)在無水四氬吹喃(5毫升/200毫克吡唑啉酸5)中的混合物內(nèi)。將混合物攪拌過夜，以過量1N鹽酸處理，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層蒸發(fā)。使殘留物溶于二氯甲烷中，并通過硅膠色謙法，使用乙酸乙酯/庚烷純化。將期望的級分合并，并蒸發(fā)，得到吡唑啉酯7。如果需要在R2位置處取代，那么可使用吡唑啉酸6取代吡唑啉酸5。方法F:吡唑啉酰胺^t生物在氮?dú)饧笆覝叵拢瑢⒘姿?-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四曱^脲錯(1.1毫摩爾)，添加至吡唑啉酸5(1毫摩爾)在5毫升無水二曱基甲酰胺中的溶液內(nèi)，然后將N，N-二異丙基乙胺(1.5毫摩爾)添加至吡唑啉酸5(l毫摩爾)在5毫升無水二甲基曱酰胺中的溶液內(nèi)。將混合物攪拌約五分鐘，并添加胺NHR^R"(1.5毫摩爾)。將混合物再攪拌一小時(shí)。然后，將混合物過濾，并通過反相HPLC(乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化。將含有純產(chǎn)物的級分合并，并凍干，得到吡唑啉酰胺8。如果需要在R2位置處取代，那么可使用吡唑啉酸6取代吡唑啉酸5。方法G:手性拆分本發(fā)明的吡唑啉化合物(包括前體中間產(chǎn)物)可具有兩個或更多個手性中心。在合成產(chǎn)生對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物化合物的情況下，期望的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體(或富含期望的對映異構(gòu)的混合物或富含期望的非對映異構(gòu)體的混合物)可使用常規(guī)的手性拆分方法獲得?？舍娪玫某Ｒ?guī)的方法包括在不對稱樹脂上的色譜法(例如HPLC)或超臨界流體色鐠法。適用的樹脂的實(shí)例包括但不限于ChiralcelOJ-H、ChiralpakAD-H、ChiralpakIA及ChiralpakAS-H。濃縮洗脫物，獲得富含的混合物。可如方案2中所描述，以類似于吡唑啉4、5和6的方式進(jìn)一步衍生化富含立體異構(gòu)的吡唑啉。下文方案3a、3b及3c說明數(shù)種適用于制備方案l中所采用的R8NHNH2肼試劑的替代合成方案。除非另有說明，否則在方案l中所示的R81、R82、R84和R85取代基均如前文所公開的本發(fā)明的各種實(shí)施方案中所定義，并且Ar表示芳基或雜芳基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>方法H:從鹵化的芳基腈開始的制備使對-卣素取代的芳基/雜芳基腈的溶液與過量的肼一水合物在醇例如乙醇中回流。在反應(yīng)完成時(shí)，用水稀釋混合物，并過濾。然后，用乙醚中的等量無水氯化氫處理，可將芳基/雜芳基肼轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。通過過濾分離所形成的肼鹽酸鹽。方法I:從苯胺開始的制備芳基或雜芳基苯胺可通過重氮化作用與后續(xù)的還原作用，被轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的芳基或雜芳基肼。因此，將苯胺在強(qiáng)含水酸例如濃鹽酸或硫酸水溶液中的冰冷混合物用亞硝酸鈉(通常為1至1.1當(dāng)量)處理。在短期時(shí)間后(通常為15至60分鐘)，將所形成的混合物添加至過量氯化亞<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>錫在含水強(qiáng)酸(例如濃鹽酸或疏酸水溶液)中的水冷懸浮液內(nèi)。然后，使混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑲v經(jīng)數(shù)小時(shí)。接著用含水堿中和混合物，并用適當(dāng)有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯萃取，以分離芳基/雜芳基肼。然后，用乙醚中的等量無水氯化氫處理，可將芳基/雜芳基肼轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。通過過濾分離所形成的肼鹽酸鹽。方法J與K:從芳基鹵化物開始的制備在鈀催化劑、膦配體及堿存在下，將芳基/雜芳基卣化物與二苯甲酮腙偶合，可獲得芳基或雜芳基肼(Mauger和Mignani(2005)先進(jìn)合成—催化作用(AdvancedSyngthesisandCatalysis)347(6)，773-782;Haddad等人(2004)TetrahedronLett.45、5935-7;Haddad和Baron(2002)43(12)，2171-2173;Wagaw等人(1999)121(44)10251-10263)(方法J)。將被偶合的產(chǎn)物在含水酸與有機(jī)共溶劑(例如四氫呋喃)中回流，從而將所述產(chǎn)物水解，以產(chǎn)生芳基/雜芳基肼(方法K)。下文方案4說明一種合成方案，其適用于制備酮ll(即酮l，其中RS為曱氧羰基，并且議6是氫)，所述酮適用作方案l中的試劑使用。方法L與M:制備四氫萘酮ll以類似由Gerlach與Wollmann在TetrahedronLetters(1992)，33(38)，5499-5502中所述的方式，在適當(dāng)有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷與庚烷)中，通過使用三氟曱烷磺酐與吡啶對酚酮9進(jìn)行三氟曱烷磺酸化，接著在二甲基甲酰胺與甲醇中，以一氧化碳進(jìn)行后續(xù)的鈀催化的羰基化作用，從而制備酮ll。適用于制備方案l中所述吡唑啉的其它酮類的合成，描述于文獻(xiàn)(例如參閱Reiter等人，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,7，2307-2312;Koch等人，美國專利5,550,152(1996);Ferraz等人，Tetrahedron(2003)59(31)5817-5821);Cannon等人，藥物化學(xué)期刊(JournalofMedicinalChemisry)(1989)32(9)，2210-2214;以及Beugelmans等人，有沖幾4匕學(xué)期刊(JournalofOrganicChemisry)(1985)，50(24)，4933-4938)中?？衫帽绢I(lǐng)域中已知的常規(guī)方法(例如在有機(jī)合成方法綱要，第I-VI巻(由Wiley-Interscience出版)或其它標(biāo)準(zhǔn)參考書籍中所公開的方法進(jìn)一步將這種酮類衍生化。下文方案5說明一種合成方案，其適用于制備吡唑啉酸14(即吡唑—酸5a，其中X為碳，并且RS羧基取代基的位置如突所示)，可如方案2中所示進(jìn)一步將吡唑啉酸14衍生化。方案5R8O14方法N:吡唑啉縮合在回流的醇(例如甲醇或乙醇)以及二氧六環(huán)中或其它適當(dāng)氯化氫來源中的一至二當(dāng)量4N氯化氬中，將R8NHNH2與cc，0-不飽和酮12(按方案1方法A1中所述制成)縮合，可獲得吡唑啉13a。在4至24小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻，并且通過過濾分離吡唑啉酯13a。方法O:手性拆分一般可在不對稱樹脂上使用色語法(例如HPLC)獲得富含立體異構(gòu)的吡唑啉酯類13b，所述色譜法使用的流動相包含烴或囟化烴(例如庚烷、己烷或二氯曱烷)，并且進(jìn)一步含有共溶劑，例如異丙醇(約0%>￡約50%體積比，典型地為約2%至約20%體積比)，和烷基胺(例如0至5%體積比，典型地為約0.1%二乙胺體積比)。一般也可在不對稱樹脂上使用超臨界流體色譜法(SFC)獲得富含立體異構(gòu)的化合物，所述色語法使用的流動相包含醇(約30%至約60%體積比，典型地為約50%體積比)和二氧化碳。適用的樹脂的實(shí)例包括但不限于ChiralcelOJ-H、ChiralpakAD-H、ChiralpakIA及ChiralpakAS-H。濃縮洗脫物，獲得富含立體異構(gòu)的混合物13b。方法P:水解作用在惰性大氣下，用三曱基硅烷酸鈉(通常為一至三當(dāng)量)處理吡唑啉酯13b在適當(dāng)有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)中的混合物。此反應(yīng)在室溫與50'C之間進(jìn)行。具體實(shí)施例方式N.化合物實(shí)施例制備l-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽使2-氯-4-氟苯甲腈(20.0克，129毫摩爾)、肼一水合物(9.4毫升，193毫摩爾)以及乙醇(S0毫升)的混合物回流4小時(shí)(方法H和方案33)。用水(200毫升)稀釋混合物。過濾沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到灰白色固體(16.8克)。使固體懸浮于乙醚(400毫升)中，并用2N氯化氫/乙醚(50毫升，IOO毫摩爾)處理。過濾沉淀物，以乙醚洗滌，并干燥，得到2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽，為白色固體(16.3克，79.9毫摩爾，62%收率)。匪R(400MHz，DMSO-d6)5ppm9.63(寬廣s"3H)，9.17(寬廣s.，1H)，7.74(d，J=8.9Hz，1H)，7.13(d，J-2.1Hz，1H)，6.92(dd，J=8.6，2.1Hz，lH)。ES-MSm/z168(M+H)。使4-氟-2-曱基苯甲腈(20.4克，151毫摩爾)、肼一水合物(14.6毫升，302毫摩爾)以及乙醇(80毫升)的混合物回流48小時(shí)(方法11和方案33)。用水(200毫升)稀釋混合物。過濾沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到灰白色固體(16.1克)。使固體懸浮于乙醚(400毫升)中，并用2N氯化氫/乙醚(55毫升，110毫摩爾)處理。過濾沉淀物，以乙醚洗滌，并干燥，得到4-肼基-2-甲基苯甲腈鹽酸鹽，為白色固體(15.6克，85.0毫摩爾，56%收率)。4NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm8.42(br.s"1H)，8.33(br.s"3H)，7.51(d，J=8.6Hz，1H)，6.81(d，J=l,9Hz，1H)，6.74(dd，J=8.6，2.4Hz，1H)，2.35(s，3H)。ES-MSm/z148(M+H)。制備24-肼基-2-曱基苯甲腈鹽酸鹽制備3F3C4-肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽根據(jù)制備l中的程序，在80。C下，從4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.89克，10毫摩爾)(代替2-氯-4-氟苯甲腈)開始制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體(1.89克，8.0毫摩爾,80%收率)。ES-MSm/z202(M+H)。制備44-肼基-2-曱氧基苯甲腈鹽酸鹽根據(jù)制備l中的程序制備標(biāo)題化合物，從4-氟-2-甲氧基苯甲腈(4.97克，32.9毫摩爾)(代替2-氯-4-氟苯甲腈)開始制備，回流過夜，得到4-肼基-2-甲氧基苯甲腈鹽酸鹽(3.54克，17.8毫摩爾，54%收率)。工HNMR(400MHz，DMSO國d6)5ppm3.82(s，3H)，6.44(dd，J=8.46，2.01Pz，1H)，6.64(d，J-2.15Hz，1H)，7.41(d，J-8.32Hz，1H)，7.99(s，2H)，8.40(s，1H)。ES-MSm/z164(M+H)。制備55-肼基曱基吡啶腈二鹽酸鹽在5-氨基甲基吡啶腈(1.0克，8.4毫摩爾)在20%硫酸水溶液(20毫升)中的溶液內(nèi)，在OX:下，慢慢添加水(3毫升)中的亞硝酸鈉(590毫克，9.2毫摩爾)，保持溫度低于10。C。將此溶液在冰浴上攪拌30分鐘，然后慢慢以氯化錫(11)二水合物(5.7克，25.2毫摩爾)在20%硫酸(20毫升)中的水冷溶液處理，保持溫度低于10'C。將溶液在0。C下攪拌15分鐘，并溫?zé)嶂潦覝兀瑲v經(jīng)30分鐘。用氫氧化銨中和反應(yīng)物，并濾出所形成的錫鹽，將濾液以乙酸乙酯萃取三次，用疏酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)。使所形成的固體殘留物溶于乙酸乙酯與四氫呋喃中，并用二氧六環(huán)中的4N氯化氫(大約3毫升)處理。蒸發(fā)混合物，并將所形成的固體用乙醚研磨，并且在高真空下干燥過夜，得到5-肼基甲基吡啶腈二鹽酸鹽比起始物質(zhì)為2:l的混合物(875毫克)。ES畫MSm/z135(M+H)。在6-氯-2-曱基煙堿腈(6.2毫摩爾)在6.2毫升乙醇中的懸浮液內(nèi)，添加肼一水合物(9.3毫摩爾)。接著，將所形成的混合物加熱至80t:過夜。使混合物冷卻至室溫，并添加2毫升水。將其再一次加熱至80。C，使其成為澄清溶液，然后，使其冷卻至室溫，并且最后在冰浴中。通過過濾收集固體，以冷50%乙醇洗滌，并且在真空下干燥，得到550毫克期望的固體產(chǎn)物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.41(s，3H)，4.41(s，2H)，6.60(br.s"1H)，7.66(d，J=8.59Hz，1H)，8.47(s，1H);ES-MSm/z149(M+H)。制備66-肼基-2-曱基煙堿腈制備7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>2-(溴甲基)-4-氟苯甲腈將2-甲基4-氟-苯曱腈(3.5克，25.9毫摩爾)在40毫升四氯化碳中的溶液以N-溴琥珀酰亞胺(4.6克，25.9毫摩爾)和過氧苯甲酰(157毫克，0.65毫摩爾)處理。將混合物加熱至回流，歷經(jīng)3小時(shí)，冷卻至室溫，并將其攪拌過夜。濾出固體，并且以四氯化碳洗滌。使濾液濃縮，并在50克硅膠柱上，通過正相急驟柱色譜法純化(5-50%乙酸乙酯/己烷梯度)。兩個吸收峰分離。測得第二個洗脫峰為期望的產(chǎn)物。收集此吸收峰的純級分，并且在真空中濃縮，產(chǎn)生2-(溴曱基)-4-氟苯曱腈(1.35克，D.63毫摩爾，25%收率)，為白色固體。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm4.79(s，2H)，7.44(dt，J=8.59，2.69Hz，1H)，7.68(dd，J=9.53，2.55Hz，1H)，8.01(dd，J=8.59，5.64Hz，1H)。用甲醇鈉(5.6毫升，在甲醇中的0.5M溶液，2.81毫摩爾)處理2-(溴曱基)-4-氟苯甲腈(501毫克，2.3毫摩爾)在曱醇(5毫升)中的溶液，并在室溫下攪拌l小時(shí)，接著加熱至55"C，歷經(jīng)2小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，濃縮至干燥，并在20g硅膠柱上，通過正相急驟柱色譜法直接純化(5-60%乙酸乙酯/己烷梯度)。收集純級分，并且在真空中濃縮，產(chǎn)生4-氟-2-(甲氧基甲基)苯曱腈(110毫克，0.66毫摩爾，28%收率)，為油狀物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm7.97(dd，J=8.46，5.50Hz，1H)，7.46(dd，J=9.53，2.55Hz，1H)，7.39(td，J=8.59，2.69Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.37(s，3H)。制備84-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲腈制備9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>4-肼基-2-(甲氧基甲基)苯甲腈鹽酸鹽將4-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲腈(110毫克，0.67毫摩爾)、肼一水合物(1"毫克，0.13毫升，2.6毫摩爾)以及乙醇(5毫升)的混合物加熱至回^過夜。使混合物冷卻至室溫，并濃縮。使殘留物溶于甲醇中，用乙醚中的2.0N氯化氫處理。移除溶劑，并使固體干燥，得到4-肼基-2-(曱氧基甲基)苯甲腈鹽酸鹽，為灰白色固體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2_((二甲氨基)曱基)_4_氟苯曱腈將2-(溴曱基)-4-氟苯甲腈(423毫克，1.9毫摩爾)和2.0M二曱胺(4毫升)的混合物在室溫下攪拌三十分鐘。然后，濃縮混合物，在20g硅膠柱上，通過正相急驟柱色譜法純化(5-45%乙酸乙酯/己烷梯度)，并在真空中濃縮，產(chǎn)生2-((二甲氨基)甲基)-4-氟苯甲腈(241毫克，1.35毫摩爾，68%)。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm7.92(dd，J=8.59，5.37Hz，1H)，7.42(dd，J=9.94，2.69Hz，1H)，7.35(td，J=8.46，2.69Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.19(s，6H)。11NMe22-((二甲氨基)甲基)-4-肼基苯曱腈二鹽酸鹽將2-((二甲氨基)曱基)-4-氟苯甲腈(241毫克，1.35毫摩爾)、肼一水合物(101毫克，0.10毫升，2.0毫摩爾)以及乙醇(S毫升)的混合物在90'C下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，并濃縮至干燥。使殘留物溶于乙醚中，并用乙醚中的2.0M氯化氫處理。過濾所形成的固體，并干燥，得到2-((二曱氨基)甲基)-4-肼基苯曱腈二鹽酸鹽(430毫克，1.63毫摩爾，>100%收率)。!H匪R(400MHz，DMSO-d6)5ppm9.26(s，1H)，7.80(d，J-8.59Hz，1H)，7.36(d，J=2.15Hz，1H)，7.08(dd，J-8.59，2.15Hz，1H)，4.35(s，2H),2.78(s，6H)。ES-MSm/z191(M+H)。在室溫下，將節(jié)醇(3.25克，30毫摩爾)慢慢添加至氫化鈉(1.15克，28.7毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的經(jīng)攪拌懸浮液內(nèi)。將混合物攪拌30分鐘，接著立即添加全部2，4-二氟苯甲腈，并持續(xù)攪拌過夜。用水淬滅混合物，用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂千燥，過濾，并濃縮。使粗產(chǎn)物溶于熱乙酸乙酯中，并用己烷研磨，得到2-(千氧基)_4-氟苯甲腈(5.4克，23.8毫摩爾，88%收率)，為白色固體。illNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm5.30(s，2H)，6.99(td，J=8.46，2.42Hz，1H)，7.29-7.51(m，6H)，7.86(dd，J=8,59，6.44Hz，1H)。制備122-(千氧基)-4-氟苯甲腈制備132-(芐氧基)-4-肼基苯曱腈用肼一水合物(2.6克，2.5毫升，53毫摩爾)處理2-(節(jié)氧基)-4-氟苯曱腈(4.8克，21毫摩爾)在乙醇(80毫升)中的溶液，并加熱至回流，歷經(jīng)3天。使混合物冷卻至室溫，并濃縮。添加水，并將殘留物用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到2-(千氧基)-4-肼基苯甲腈(3.8克，15.8毫摩爾，75%收率)，為灰白色固體。iHNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm4.27(s，2H)，5.16(s，2H)，6.36(dd，J=8.73，1.75Hz，1H)，6.61(d，J=1.61Hz，1H),7,30(d，J=8.59Hz，1H)，7.32-7.51(m，5H)，7.78(s，1H)。ES-MSm/z240(M+H)在過碘酸鈉(28.3克，0.13摩爾)在水(250毫升)中的溶液內(nèi)，添加1,2-環(huán)己二醇(12.0克，0.10摩爾)的乙醚溶液(150毫升)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌三十分鐘。在此溶液中添加20%氫氧化鉀水溶液(40毫升)，并將溶液攪拌一小時(shí)。分離液層，并用水與鹽水洗滌有機(jī)層，并且用硫酸鎂千燥。在真空中濃縮，提供環(huán)戊-l-烯甲醛，為黃色油(6.0克，62%收率)。反相HPLC，在4.6x50毫米C-18柱上，tR=0.825分鐘(10至90%乙腈/水，歷經(jīng)4分鐘，在4毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在20C下)；4匪R(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.83-1.93(m，2H)，2,36(td，制備14環(huán)戊-l-烯甲醛J=7.65、2.15Hz，2H)，2.50-2.59(m，2H)，7.01-7.08(m，1H)，9.73(s，1H)。制備15o5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯將5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸(5.14克，27.0毫摩爾)(Peakdale分子)在4N鹽酸中的溶液在甲醇中加熱至回流，歷經(jīng)十八小時(shí)。使溶液回復(fù)至環(huán)境溫度，并且在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘留物，并用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉洗滌，并且用硫酸鎂干燥。過濾，接著在真空中濃縮，提供5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯，為褐色固體(4.76克，86%收率)。反相HPLC,在4.6x50毫米C-18柱上，tR=1.90分鐘(10至90%乙腈/水，歷經(jīng)4分鐘，在4毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在20。C下)；NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.99-2.08(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，2.99(t，J=6,04Hz，2H)，3.85(s，3H)，7.83-7.87(m，1H)，7.91(d，J-0.81Hz，1H)，7.92-7.97(m，1H)。制備16oo6-(4-氟苯亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸乙酯根據(jù)方法A2制備標(biāo)題化合物。粗制沉淀物為5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸乙酯、6-(4-氟苯亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸乙酯和6-(4-氟苯亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸的混合物。將混合物與674-氟苯甲醛(0.5毫升)、乙醇(40毫升)以及4N氯化氫/二氧六環(huán)(10毫升)混合，并回流20小時(shí)。將溶液倒入200毫升水中，過濾，并干燥，得到6-(4-氟苯亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸乙酯，為灰白色固體(826毫克，2.55毫摩爾，49%收率)。&匪R(400MHz，DMSO陽d^)5ppm1.33(t,J=7.12Hz，3H)，3.06(m，4H)，4.34(q，J=6.98Hz，2H)，7.31(t，J=8.86Hz，2H)，7.62(dd，J=8.59，5.64Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.94(m，2H)，8.06(d，J=8.59Hz，1H)。ES畫MSm/z325(M+H)。7-(4-氟苯亞曱基)-8-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸乙酯根據(jù)方法A2，從8-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸與4-氟苯甲醛開始制備標(biāo)題化合物，為灰白色固體(64%收率)。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.34(t，J=7.12Hz，3H),3.05(m，4H),4.34(q，J=7.25Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.54(d，J-7.79Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.74(s，1H)，8.10(dd，J-7.92,2.01Hz，1H)，8.49(d，J=1.88Hz，1H)。ES-MSm/z325(M+H)。6-(環(huán)戊基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸曱酯在5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(3.4克，16.7毫摩爾)在曱醇(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加環(huán)戊基甲醛(3.3克，33.3毫摩爾)和吡咯烷(2.78毫升，33.3毫摩爾)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌二十小時(shí)。在反應(yīng)物中制備17制備18再添加0.5毫升環(huán)戊基曱醛。通過真空過濾收集所形成的沉淀物，提供6-(環(huán)戊基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸曱酯，為固體(2.8克，60%收率)。LC/MS，在4.6x50毫米C-18柱上，tR=6.71分鐘(10至90%乙腈/水，歷經(jīng)8分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在50。C下)；ES畫MSm/z285(M+H);4醒R(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.24-1.39(m，2H)，1.52-1.74(m，4H)，1.76-1.89(m，2H)，2.77(t，J=5.77Hz，2H)，2.79-2.90(m，1H)，2,97(t，J=6,44Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.71(d，J-9.94Hz，1H)，7.88(d，J=6.44Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.98(d，J=8.06Hz，1H)。6-(環(huán)丁基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯使5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(600毫克，2.9毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻至冰浴溫度，并用四氫呋喃中的1.0M六曱基二硅氮化鋰(5毫升)處理。在攪拌二十分鐘后，慢慢添加環(huán)丁基甲醛(J.Med.Chem.1989，32，1001-6)(24毫升，在四氫呋喃中的0.5M溶液)，并使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且攪?天。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。在50克硅膠柱上，通過正相急驟柱色譜法(5-50。/。乙酸乙酯/己烷梯度)純化粗產(chǎn)物。收集純級分，并且在真空中濃縮，產(chǎn)生6-(環(huán)丁基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(300毫克，l,l毫摩爾，38%收率)。HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.81-2.03(m，4H)，2.14-2.27(m，2H)，2.71(t，J=6.58Hz，2H)，2.93-3.00(m，2H)，3.34-3.44(m，1H)，3.88(s，3H)，6.91(d，J=9.13Hz，1H)，7.84-7.95(m，2H)，8.01(d，J=8.06Hz，1H)。ES-MSm/z271(M+H)。制備19制備20(±)-5-氧代-6-((四氫呋喃-3-基)亞甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸曱酯在5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸曱酯(240毫克，1.2毫摩爾)在甲醇(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加(±)-四氫呋喃-3-曱醛(240毫克，2.4毫摩爾)和吡咯烷(0.20毫升，2.4毫摩爾)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌二十小時(shí)，并在45。C下攪拌四小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)物。色譜法(在硅膠上，乙酸乙酯/己烷)，提供(±)-5-氧代-6-((四氫呋喃-3-基)亞曱基)-5，6，7，8_四氫萘-2-甲酸甲酯，其為立體異構(gòu)體的混合物，為橘色油(200毫克，58%收率)。LC/MS，在4.6x50毫米C-18柱上，tR=2.52分鐘(10至90%乙腈/水，歷經(jīng)4分鐘，在4毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在50'C下)；ES-MSm/z287(M+H)。5-氧代-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)亞曱基)-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸曱酯將5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(2.9毫摩爾)、四氫-吡喃4-甲醛(3.2毫摩爾)以及哌啶(3.2毫摩爾)在6毫升甲醇中的溶液加熱至6S。C過夜。用乙酸乙酯稀釋已冷卻的混合物，用水與鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過硅膠純化殘留物，用己烷中的10%至40°/。乙酸乙酯洗脫，得到430毫克期望的產(chǎn)物。ES-MSm/z301(M+H)。制備21制備224-((6-(甲氧羰基)-l-氧代-3，4-二氫亞萘-2(lH)-基)甲基)哌啶-1-曱酸叔丁酯根據(jù)制備21的程序，使用4-甲酰基哌啶-l-甲酸叔丁酯代替四氫-吡喃-4-曱醛進(jìn)行制備，以71%收率獲得標(biāo)題化合物。ES-MSm/z422(M+Na)。6-(5-曱基-2-呋喃基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸曱酯根據(jù)方法A3，從5-氧代-5，6,7，8-四氫萘-2-甲酸曱酯(396毫克，l.9毫摩爾)和5-甲基-2-呋喃醛(192毫克，2.0毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。ES-MSm/z297(M+H)。6-(環(huán)戊-l-烯-l-基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘?xí)跛釙貂ジ鶕?jù)方法A3，以70%收率從5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸曱酯(396毫克，1.9毫摩爾)和l-環(huán)戊烯甲醛(220毫克，2.0毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。ES-MSm/z283(M+H)制備23制備24制備256-(2-呋喃基亞曱基)-5-氧代-5，6,7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯根據(jù)方法A3，以80%收率從5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯(396毫克，1.9毫摩爾)和2-呋喃醛(192毫克，2.0毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。ES-MSm/z283(M+H)。制備26o6-(3-呋喃基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯根據(jù)方法A3，以80%收率從5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸曱酯(396毫克，1.9毫摩爾)和3-呋喃醛(192毫克，2,0毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。ES-MSm/z283(M+H)制備27o6-[(2-甲基-l，3-噻唑-5-基)亞甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯根據(jù)方法A3，以60%收率從5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯(396毫克，1.9毫摩爾)和2-曱基-1，3-噻唑-5-甲醛(220毫克，2.0毫摩爾)開始72制備標(biāo)題化合物。ES-MSm/z314(M+H)制備286-(異噁唑-5-基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯根據(jù)方法A3，以55%收率從5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(396，克，1.9毫摩爾)和異噁唑-5-甲醛(200毫克，2.0毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。ES-MSm/z284(M+H)吲唑-7-甲酸實(shí)施例IO根據(jù)方法B和方法C，從6-(4-氟苯亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸乙酯(制備16;324毫克，1.0毫摩爾)和4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(Aldrich;254毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物(固體，294毫克，0.72毫摩爾，72%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(士)畫(3RS，3aRS)-2畫(4畫氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7-甲酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.70-0.88(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.82-3.01(m，2H)，3.86-3.99(m，1H)，5.87(d，J=11.28Hz，1H)，7.13(s，6H)，7.57(d，J=9.14Hz,2H)，7.74(s，1H)，7.78-7.83(m，1H)，8.05(d，J=8.33Hz，1H)。ES畫MSm/z412(M+H)。(311，3311)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAD-H21x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，50毫升/分鐘)，從實(shí)施例10制成的2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=3.4分鐘(ChiralpakAD-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例ll實(shí)施例1283(38，338)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33,4，5-四氫-2H-苯并[g卩引唑-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAD-H21x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，50毫升/分鐘)，從實(shí)施例10制成的2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g]吲唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=2.3分鐘(ChiralpakAD-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。3國(4-氟苯基)-2-(l-氧代-l，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并[gj巧l唑-7-曱酸標(biāo)題化合物是按下述方法制成在小瓶中，在6-(4-氟苯亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氬萘-2-甲酸乙酯(制備16;303毫克，1.07毫摩爾)和6-肼基-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮(2物毫克，1J毫摩爾)(美國專利第6，432，974號，Kelly等人，2002年8月13日，中間產(chǎn)物2)中，添加乙醇(8毫升)和乙醇中的21。/。乙醇鈉(1.5毫升，4毫摩爾)。用氬沖洗小瓶，并在80。C下加熱過夜，并且攪拌。用1M氯化氫(8毫升)淬滅反應(yīng)，并用水稀釋，獲得沉淀物。通過真空過濾收集沉淀物，得到黃色固體。使固實(shí)施例1384體溶于二曱基甲酰胺(3毫升)中，并通過反相色譜法以45-75%乙腈/水純化，得到(±)-3-(4-氟苯基)-2畫(1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸，為順/反-非對映異構(gòu)體為25/75的混合物(2卯毫克，0.68毫摩爾，63%收率)。ES-MSm/z430(M+H)。2-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)方法B和方法C，從6-(4-氟苯亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸乙酯(制備16;0，300克，0.93毫摩爾)和5-肼基曱基吡啶腈二鹽酸鹽(制備5;535毫克，1.9毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。通過反相色譜法，用40-80%乙腈/水純化粗制沉淀物，得到標(biāo)題化合物，其大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(4畫氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H誦苯并[gl吲唑-7-甲酸三氟乙酸鹽(黃色固體，43毫克，O.IO毫摩爾，11%收率)的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.75-0.91(m,1H)，1.74-1.87(m，1H)，2.84-3.06(m，2H)，3.91-4.04(m，1H)，5.96(d，J=11.01Hz，1H)，6.82-7.59(m，5H)，7.76(d，J=8.59Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.84(dd，J=8.32，1.61Hz，1H)，8.14(d，J=8.06Hz，1H)，8.45(br.s"1H)，12.93-13.19(m，1H)。ES-MSm/z413(M+H)。實(shí)施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>實(shí)施例152-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸步驟l:2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-曱酸甲酯的制備使6-(環(huán)戊基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(制備18，2.8克，9.9毫摩爾)懸浮于乙醇(100毫升)中，并添加2-氯-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽(制備l，2.6克，12.8毫摩爾)。將溶液加熱至80。C，歷經(jīng)八小時(shí)。使溶液回復(fù)至環(huán)境溫度。通過真空過濾收集所形成的固體，并用冷乙醇洗滌，提供大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸甲酯的形式存在的標(biāo)題化合物(3.75克，87%收率)。LC/MS，在4.6x50毫米C-18柱上，tR=7.45分鐘(10至90%乙腈/水，歷經(jīng)8分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在50。C下)；ES-MSm/z434(M+H);NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.06-1.54(m，6H)，1.62-1.74(m，1H)，1.73-1.87(m，1H),1.99-2.09(m，1H)，2.21(dd，J=7.79，2.15Hz，1H)，2.82-2.94(m，2H)，3.09(d，J-16.92Hz，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.84(s，3H)，4.95(dd，J=9.67，5.64Hz，1H)，7.19(dd，J=9.26，1.75Hz，1H)，7.39(d，J=2.15Hz，1H)，7.67(d，J=8.86Hz，1H)，7.82(d，J=8.32Hz，1H)，7.86(s，1H)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>步驟2:2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4,5-四氬-2H-苯并g,唑-7-甲酸的制備在得自步驟1的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4,5-四氫-211-^并g]吲唑-7-甲酸甲酯(3.75克，8.6毫摩爾)在甲醇(10毫升)和四氫呋喃(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加10%氫氧化鈉水溶液(10毫升)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。將所形成的漿液濃縮至一半體積，并用1M鹽酸酸化至pH值約2。通過真空過濾收集所形成的固體，提供大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3國氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基畫3，3a，4，5-四氫-2H-苯并吲唑-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例21制成的2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR-2.31分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例22實(shí)施例23(3R，3aS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例21制成的2-(4-氰基-3-曱基苯陣)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=3.5分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。2-(5-氰基-6-曱基吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從6-(環(huán)戊基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸曱酉旨(制備18)和6-肼基-2-甲基煙堿腈(制備6)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(38議，331^)-2-(5-氰基-6-甲基吡啶畫2-基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸的形式存在。4NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.24-1.52(m，5H)，1.56-1.89(m，5H)，2.11-2.19(m，1H)，2.22-2.28(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，5.12(dd，J=9.70、5.67Hz，1H)，7.17(d，J=8.78Hz，1H)，7.74-7.85(m，2H)，7.87(s，lH)，8.08(d，J=8，05Hz,lH)。(CH3消失，由實(shí)施例24于DMSO重疊所致)HRMSm/z401,1965(M+H)。實(shí)施例252-(4_氰基-3畫曱氧苯基)畫3畫環(huán)戊基J，h，4，5國四氫畫2H畫苯并[g吲唑畫7畫甲酸根據(jù)方法B(使用曱醇代替乙醇作為溶劑)和方法C，從6-(環(huán)戊基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸曱酯(制備18;310毫克，1.09毫摩爾)和4-肼基-2-甲氧基苯曱腈鹽酸鹽(制備4;282毫克，1.42毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。通過反相色譜法以40-95%乙腈/水純化粗制沉淀物，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，220毫克，0.53亳摩爾，49%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(38只，331^)-2-(4-氰基-3-曱氧苯基)-3-環(huán)戊基-3，38，4，5-四氫-211-苯并[8吲唑-7-曱酸的形式存在。illNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.34(m，7H)，1.65-1.90(m，2H)，1,99-2.12(m，1H)，2.18-2.27—，1H)，2.82-2.95(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.90(s，3H)，4.94(dd，J=9.67，5.37Hz，1H)，6.80(dd，J=8.59，1.88Hz，1H)，6.90(d，J=1.61Hz，1H)，7.45(d，J=8.59Hz，1H)，7.81(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.08(d，J=8.06Hz，1H)，13.02(s，1H)。ES-MSm/z416(M+H)。實(shí)施例26(38，3311)-2-(4-氰基-3-曱氧苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakIA30x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例25制成的2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR-4.2分鐘(ChiralpaklA4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。(3R，3aS)-2-(4-氰基-3-曱氧苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakIA30x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例25制成的2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3->環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR-3.4分鐘(ChiralpaklA4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例27實(shí)施例282-(4-氰基-3-(曱氧基甲基)苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-94四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸將4-肼基-2-(曱氧基甲基)苯曱腈鹽酸鹽(制備9)、6-(環(huán)戊基亞曱基)-5-氧代-5，6，7,8-四氫萘-2-曱酸曱酯(制備18;209毫克,0.73毫摩爾)以及乙醇(4毫升)的混合物，在氬氣及80。C下攪拌四小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并濃縮，得到2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基)苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸乙酯，為黃色固體。使該酯懸浮于四氫呋喃(4毫升)、甲醇(l毫升)中，并在室溫下用2.5N氫氧化鈉(1毫升)處理。四小時(shí)后，使混合物濃縮至原始體積的一半，用6N氯化氫(2，升)、二曱亞砜(24毫升)處理，并通過反相HPLC純化(乙腈/水/0.05。/。三氟乙酸)，得到2-(4-氰基-3-(曱氧基曱基)苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸(黃色/橘色固體，65毫克，0.015毫摩爾，18%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-(曱氧基曱基)苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj吲唑-7-甲酸的形式存在。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.04(s，1H)，8.07(d，J=8.06Hz，1H)，7.80-7.87(m，2H)，7.60(d，J=8.86Hz,1H)，7.35(d，J=2.15Hz，1H)，7.18(dd，J=8.86，2.15Hz，1H)，4.92(dd，J=9.80、5.51Hz，1H)，4.50(s,2H)，3.59(ddd，J=13.83，9.40、4.70Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.06-3.15(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，2.19-2.29(m，1H)，2.00-2.13(m，1H)，1.65-1.89(m，2H)，1.14-1.54(m，7H)。ES-MSm/z430(M+H)實(shí)施例292-(4-氰基-3-((二曱氨基)曱基)苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj吲唑-7-甲酸三氟乙酸鹽將2-((二甲氨基)甲基)-4-肼基苯曱腈二鹽酸鹽(制備ll;208毫克，1.1毫摩爾)、6-(環(huán)戊基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(制備I8;1M毫克，0.54毫摩爾)以及乙醇(6毫升)的混合物，在氬氣及S0。C下攪拌四小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，濃縮，并通過反相HPLC純化(乙腈/水/0.05%三氟乙酸)，得到2-(4-氰基-3-((二曱氨基)甲基)苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并[g]。引唑-7-曱酸曱酯。使該酯溶于四氫呋喃(3毫升)、甲醇(l毫升)中，并在室溫下以2.5N氫氧化鈉(1毫升)處理。將混合物攪拌90分鐘，濃縮，并通過反相HPLC(乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生2-(4-氰基-3-((二甲氨基)曱基)苯基)-3-環(huán)戊基p，3a，4，5-四氬-2H-苯并[gl丐l唑-7-甲酸三氟乙酸鹽(黃色固體，104毫先，0.18毫摩爾，35%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基J-((二甲氨基)甲基)苯基"-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-:m-苯并[g吲唑-7-甲酸三氟乙酸鹽的形式存在。NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm10.06(s，1H)，8.08(d，J=8.06Hz，1H),7.82-7.91(m,2H)，7.72(d，J=8.59Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.30(d，J=8.32Hz,1H)，4.92(dd，J=9.53，5.50Hz，1H)，4.28-4.47(m，2H)，3.62(ddd，J=13.56，9.26，4.83Hz，1H)，3.12(d，J=16.11Hz，1H)，2.89-2.97(m，1H)，2.84(s，6H)，2.22-2.30(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，1,85(ddd，J=25.91，13.02，3.49Hz，1H)，1.72(s，1H)，1.15-1.56(m，7H)。ES-MSm/z443(M+H)。實(shí)施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>2-(3-(千氧基)-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj吲唑-7-甲酸曱酯將2-(芐氧基)-4-肼基苯甲腈(制備13;358毫克，1.5毫摩爾)、6-(環(huán)戊基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(制備18;284毫克，1.0毫摩爾)、乙醇(7毫升)以及1滴濃氯化氫的混合物，在氬氣及80。C下攪拌64小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，濃縮，并在40克硅膠柱上，通過正相急驟柱色語法純化(20-80%乙酸乙酯/己烷梯度)。收集純級分，并且在真空中濃縮，產(chǎn)生2-(3-(節(jié)氧基)-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-211-苯并^吲唑-7-曱酸曱酉旨(黃色泡沫物,485毫克，0.96毫摩爾，、96%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-0RS，:3aSR)-:2-(^(千氧基>4-氰基苯^)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-曱酸甲酯的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.00-1.51(m，7H),1.56-1.68(m，1H)，1.82(ddd，J=25.85、12.96，3.89Hz，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.15-2.31(m，1H),2.82-2.95(m，1H)，3.11(d，J-16.38Hz，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.87(s，3H)，4.91(dd，J=9.53，5.50Hz，1H)，5.31(q，J=12.35Hz，2H)，6.85(d，J=8.32Hz，1H),6.96(s，1H)，7.35(仁J=7.25Hz，1H)，7.39-7.57(m，5H)，7.80-7.92(m，2H)，8.10(d，J=8.32Hz，1H)。ES-MSm/z506(M+H)。2-(3-(千氧基)-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸在室溫下，用2.5N氫氧化鈉(1毫升)處理2-(3-(千氧基)4-氰基苯實(shí)施例31基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gj吲唑-7-甲酸甲酯(實(shí)施例30;IOO毫克，0.:20毫摩爾)、四氫呋喃(3毫升)以及曱醇(1毫升)的混合物。18小時(shí)后，使混合物濃縮至其原始體積的三分的一，用水(3毫升)稀釋，并用2N氯化氫(2毫升)處理。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸鎂千燥，過濾，并濃縮，得到2-(3-(千氧基)-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸(黃色/橘色固體，90毫克，0.18毫摩爾，93%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3RS，3aSR)-2-(3-(節(jié)氧基)-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.03-1.51(m，7H)，1.57-1.69(m，1H)，1.74-1.89(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，3.03-3.14(m，1H),3.57(ddd，J=13.70、9.40、4.30Hz，1H)，4.91(dd，J=9.53，5.50Hz，1H)，5.31(q，J-12.35Hz，2H)，6.84(d，J=8.86Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.35(t，J=7.25Hz，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.81-7.88(m，2H)，8.09(d，J=8.06Hz，1H)，13.03(s，1H)。ES-MSm/z492(M+H)。2-(4-氰基-3-羥苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-211-苯并[gr引唑-7-曱酸甲酯使2-(3-(千氧基)-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gp引唑—7-甲酸甲酯(實(shí)施例30;345毫克，0.68毫摩爾)、催化用的10%鈀/碳和乙酸乙酯的混合物在30psi氫下，進(jìn)行氫化三小時(shí)。經(jīng)過硅藻土過濾混合物，并濃縮。使固體懸浮于乙醚/己烷、少量甲醇中，并過濾，得到2-(4-氰基-3-羥苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7陽甲實(shí)施例3298酸曱酯(150毫克，0,36毫摩爾，53%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)國(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-羥苯基)-3畫環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫國2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸甲酯的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.10-1.58(m，7H)，1.60-1,90(m，2H)，2.06(s，1H)，2.16-2.30(m，1H)，2.79-2.95(m,1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.58(ddd,J=13.76，9.47，4.70Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.77(dd，J=9.67,5.37Hz，1H)，6.70(d，J-8.59Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.36(d，J-8.86Hz，1H)，7.82-7.93(m,2H)，8.02(d，J=8.06Hz，1H)，10.70(s，1H)。ES畫MSm/z416(M+H)。NOH2畫(4-氰基-3-羥苯基)-3畫環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫誦2H國苯并[g吲唑-7-甲酸曱酯將2-(3-(節(jié)氧基)-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g巧|唑_7-甲酸(實(shí)施例31;70毫克，0，14毫摩爾)、乙酸乙酯、四氫呋喃和甲醇的混合物，用10%鈀/碳(10毫克)處理，并在30psi氫下，進(jìn)行氫化四小時(shí)。經(jīng)過硅藻土過濾混合物，并濃縮，得到2-(4-氰基-3-羥苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj吲唑-7-曱酸甲酯(57毫克，0.14毫摩爾)，為黃色固體。標(biāo)題化合物大部分以(士)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-羥苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸曱酯的形式存在。NMR(400MHz，DMSO畫d6)5ppm1.10-1.58(m，8H)，1.61-1.75(m，1H)，1.74-1.90(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.16-2.30(m，1H)，2.79-2.96(m，1H)，3.09(d，J-16.llHz，1H)，3.57(ddd，J=13.76，9.47，4.70Hz，1H)，4.76(dd，J=9.67，5.37Hz，1H)，6.69(dd，J=8.86，1.61Hz，1H)，6.82(s，1H),7.36(d，J=8.59Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，實(shí)施例338.00(d，J-8.06Hz，1H),10.70(s，1H)。ES-MSm/z402(M+H)。2畫(3-氯-4-氰基苯基)-3-((R)-四氫呋喃-3-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[^吲唑-7-甲酸與2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-((8)-四氫呋喃-3畫基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C,從(±)-5-氧代-6_((四氫呋喃-3-基)亞甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酉旨(制備20)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備l)開始制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)生黃色固體(167毫克，定量收率)。標(biāo)題化合物是大部分分別以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-((R)畫四氫呋喃-3-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g巧l唑-7-甲酸與(±)-(31^,33118)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3畫((8)-四氫呋喃-3-基)-3，3狂，4，5-四氫-2H-苯并[gP引唑-7-曱酸的形式存在。LC/MS，在4.6x50毫米C-18柱上，tR-4.93分鐘(10至90。/o乙腈/水，歷經(jīng)6分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在50。C下)；ES-MSm/z422(M+H);對C23H20C1N303的HRMS計(jì)算值422.1266(M+H)+.實(shí)測值422.1257;4NMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm1.51-1.99(m，3H)2.11-2.27(m，1H)2.91(dd，J=12.35、4.03Hz，1H)3.03-3.13(m，1H)3.38-3.47(m，1H)3.49-3.57(m，1H)3.58-3.69(m，1H)3.73(t，J=8.06Hz，1H)3.77-3.85(m，1H)4.75-4.83(m，1H)4.99(dd，J=9.40、6.71Hz，1H)7.18(td，J=8.59，2.15Hz，1H)7.39(dd，J=18.80、2.15Hz，1H)7.69(dd，J=8.86，5.10Hz，1H)7.80(d，J=8.06Hz，1H)7.84(s，1H)8.08(d，實(shí)施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)丁基-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并[gj吲唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C，從6-(環(huán)丁基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯(制備19)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備1)開始制備標(biāo)題化合物，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)丁基-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[g巧|唑-7-曱酸(150毫克，0.36毫摩爾，65%收率)，為黃色固體。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2畫(3-氯畫4國氰基苯基)-3畫環(huán)丁基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸的形式存在。衛(wèi)HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.56-1.77(m，4H)，1.77-1.98(m，3H)，2.07-2.18(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，2.80-2.93(m,1H)，2.97-3.07(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，4.88(dd，J=9.40、6.98Hz，1H)，7,22(dd，J=8.86，1.88Hz，1H)，7.42(d，J=2.15Hz，1H)，7.67(d,J=8.86Hz，1H)，7.75-7.83(m，2H)，8.01(d,J=8.06Hz，1H)。ES-MSm/z420(M+H)實(shí)施例362畫(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸101沖艮據(jù)方法B和方法C，從5-氧代-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)亞甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯(制備21)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備l)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.24-1.33(m，2H)，1.40(ddd，J=24.57，12.08，4.70Hz，1H)，1.50-1.57(m，1H)，1.86-1.99(m，2H)，2.25-2.32(m，1H)，2.85-2.95(m,1H),3.07-3.20(m，3H)，3.61-3.79(m，3H)，4.83(dd，J=9.67，3.76Hz，1H)，7.21(d，J=8.86Hz，1H)，7.44(d，J=1.61Hz，1H)，7.71(d，J=8.59Hz,1H)，7.83(dd，|jr=8.32，1.34Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.09(d，J=8.32Hz，1H)，13.07(s，1H);HRMSm/z436.1445(M+H)。2-(4-氰基苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氫-211-苯并^吲唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從5-氧代-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)亞曱基)-5，6，7,8-四氫萘-2-曱酸曱S旨(制備21)和4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(Aldrich)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)畫(3SR，3aRS)隱2-(4-氰基苯基)-3-(四氫曙2H-吡喃-4-基)-3，3a，4,5-四氫-211-苯并^1吲唑-7-甲酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.25-1.33(m，2H),1.41(ddd，J=24.64，12.29，4.43Hz，1H)，1.48-1.55(m，1H)，1.87-1.99(m，2H)，2.25-2.33(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，3.07-3.20(m，3H)，3.57-3.68(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，4.78(dd，J=9.94，3.49Hz，1H)，7.30(d，J=8.86Hz，2H)，7.63(d，J=8.86Hz，2H)，實(shí)施例377.82(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.05(d，J=8.06Hz，1H)13.03(br.s"1H);HRMSm/z402.1838(M+H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(哌啶-4-基)-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸三氟乙酸鹽根據(jù)方法B和方法C，從4-((6-(甲氧羰基)-1-氧代-3，4-二氫亞萘-2(lH)-基)甲基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(制備22)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備1)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(38議，331^)-2畫(3-氯-4誦氰基苯基)陽3-(哌啶-4國基)-3，33，4，5畫四氫-211-苯并[g吲唑-7-甲酸三氟乙酸鹽的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.36-1.60(m，3H)，1.91-1.99(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，2.80-2.96(m，2H)，3.03-3.09(m，2H)，3.22-3.28(m，1H)，3.32-3.41(m，3H)，4.35(dd，J=8,06，4.03Hz，1H)，7,24(dd，J=8,86，2.15Hz，1H)，7.41(d，J-2.15Hz，1H)，7.78(d,J-8.86Hz,1H)，7.82(dd，J=8.32，1.34Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，J-8.06Hz，1H)，8.08-8.18(m，1H)，8.52-8.59(m，1H)，13.10(br.s"1H);HRMSm/z435.1589(M+H)。實(shí)施例38實(shí)施例392-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-1\-[2-(甲磺?；?乙基卜3，3a，4，5-四氬-2H畫苯并[g吲唑隱7國曱酸根據(jù)方法B和方法C，從6-(5-甲基-2-呋喃基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯(制備23;444毫克，1.5毫摩爾)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備l;303毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(曱磺?；?乙基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸的形式存在。4醒R(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.20-1.27(m，1H)，1.93f[dt，J=8.11，4.35Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.99(d，J=5.47Hz，2H)，3.90(td，J=12.21，4.88Hz，1H)，5.93(d，J=10.94Hz，1H)，5.97(d，J=2.34Hz，1H)，6.30(d，J=3.12Hz，1H)，7.10(br.s.，1H)7.35(br.s"1H)，7.70(d，J=8.59Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，8.12(d，J=8.59Hz，1H)13.07(s，1H)。ES-MSm/z432(M+H)。(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-曱基-2-呋喃基)-3，3效，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例39制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)_3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺?；?乙基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR-2.6分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分實(shí)施例40鐘)。ES-MSm/z432(M+H)。實(shí)施例41A。(38，338)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-3，33，4，5-四氬-2H-苯并[gp5l唑-7-曱酸根據(jù)方法G(ChiralcelOJ-H30x250毫米，50%曱醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例39的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-曱基-2-呋喃基)-N-2-(甲磺?；?乙基J，:5aAS-四氫-:2H-苯并g吲唑-孓曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=3.8分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從6-(環(huán)戊-l-烯-l-基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯(制備24;268毫克，l.O毫摩爾)和2-氯-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽(制備l;303毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯4-氰基苯基)_3-環(huán)戊烯基-3，33，4，5-四氫-211-苯并&吲唑-7-甲酸的形式存在。丄HNMR(400實(shí)施例42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>MHz，DMSO-d6)5ppm1.52(dd，J=13.09，5.67Hz，1H)，1.73(dt，J=17.59，6.64Hz，2H)，1.85(m，1H),1.90-2.00(m，1H)，2.07(s，1H)，2.10(dt，J=5.86，3.71Hz，1H)，2.22(br.s"2H)，2.99-3.06(m，2H)，3.71-3.77(m，1H)，5.48(d，J=10.55Hz，1H)，5.69(br.s.，1H)，7.72(d,J=8.60Hz，1H)，7.83(d，J-8.21Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.09(d，J=8.21Hz，1H);ES-MSm/z418(M+H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從6-(2-呋喃基亞甲基)-5-氧代-5,6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯(制備25;268毫克，l.O毫摩爾)和2-氯-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽(制備l;254毫克，1.25毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)畫2國(3國氯-4-氰基苯基)畫3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj-引唑-7-甲酸的形式存在。衛(wèi)HNMR(400MHz，DMSO畫d6)5ppm1.12(br.s"1H)，1.94(d，J=4.10Hz，1H)，2,98(br.s"2H)，3.93(td，J=12.06，4.98Hz，1H)，6.02(d，J=10.74Hz，1H)，6.38(dd，J=3.22，1.86Hz，1H)，6.46(d，J=3.12Hz，1H)，7.11(br.s.，1H)，7.35(br.s"1H)，7.53(d，J-0.98Hz，1H)，7.70(d，J=8.79Hz，1H)，7.83-7.85(m，2H)，8.12(d，J-8.20Hz，1H);ES-MSm/z418(M+H)。實(shí)施例43實(shí)施例44(311，3311)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[gj丐l唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAD-H30x250毫米，50%曱醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例43制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4,5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=3.7分鐘(ChiralpakAD-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。ES-MSm/z418(M+H)。(3S，3aS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAD-H30x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例43制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=2.8分鐘(ChiralpakAD-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例45實(shí)施例461072-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C,從6-(3-呋喃基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氬萘-2-甲酸曱酯(制備26;268毫克，l.O毫摩爾)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備l;254毫克，1.25毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-曱酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.21(br.s"1H)，1.91(d，J-5.08Hz，1H)，3.00(d，J=2.73Hz，2H)，3.85(ddd，J=13.38，10.64，4.88Hz，1H)，5.89(d，J=10.94Hz，1H)，6.08(s，1H)，7.05(br.s.，1H)，7.32(br.s.，1H)，7.56(s，1H)，7.63(s，1H)，7.69(d，J=8.59Hz,1H)，7.82-7,89(m，2H)，8.13(d，J=8.20Hz，1H)，13.06(br.s.，1H);ES-MSm/z418(M+H)。(3議，3311)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H21x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，30毫升/分鐘)，從實(shí)施例46制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=4.4分鐘(ChiralcelOJ-H實(shí)施例474.6x250毫米；50%曱醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。ES-MSm/z418(M+H)。(38，338)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H21x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，30毫升/分鐘)，從實(shí)施例46制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=3.1分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-甲基-l，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C,從6-[(2-曱基-l,3-噻唑-5-基)亞甲基I-5-氧代國5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸曱酉旨(制備27;469毫克，1.5毫摩爾)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備l;303毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(31^，381^)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-曱基實(shí)施例48實(shí)施例49-1，3-逸唑-5-基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[gj丐l唑-7-甲酸的形式存在。1H醒R(400MHz，匪SO-d6)5ppm1.22(s,1H)，1.94(dt，J=7.91，4.44Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.99(d，J=5.47Hz，2H)，3.95(br.s"1H)，6.32(d，J=10.55Hz，1H)，7.11(br.s.，1H)，7.38(br.s.，1H)，7.64(s，1H)，7.72(d，J=8.59Hz，1H)，7.82-7.87(m，2H)，8.15(d，J=8.20Hz，1H);ES-MSm/z449(M+H)。2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊-l-烯-l-基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C，從6-(環(huán)戊-l-烯-l-基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氬萘_2-甲酸甲酯(制備24;268毫克，l.O毫摩爾)和4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(Aldrich;254毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)畫(3RS，3aRS)-2-(4畫氰基苯基)-3畫環(huán)戊畫l-烯-l-基畫3，3a，4，5國,四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.51(dd，J=13.28，5.47Hz，1H)，1.66(dt，J=7.32，3.96Hz，1H)，1.75(d，J=5.47Hz，1H)，1.79(br.s"1H)，1.97(br.s"1H)，2.10(dd，J=8.79，3.71Hz，1H)，2.21(br.s"2H)，2.98-3.04(m，2H)，3.67-3.74(m，畫1H)，5.44(d，J=10.55Hz，1H)，5.65(s，1H)，7.16(br,s"2H)，7.63(d，J=8.98Hz，2H)，7.81-7.85(m，2H)，8.05(d，J-8.20Hz，1H);ES-MSm/z384(M+H)。實(shí)施例50實(shí)施例512-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環(huán)戊烯基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從6-(環(huán)戊-l-烯-l-基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸甲酯(制備24)和4-肼基-2-甲基苯曱腈鹽酸鹽(制備2)開始^備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(31^，331^)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-3，3a,4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸的形式存在。&NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.36-1.85(m，4H)，1.88-2.12(m，2H)，2.18(s，2H)，2.38(s，3H)，2.99(d，J=4.0Hz，2H)，3.55-3.75(m，1H)，5.39(d，J=10.7Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.86(br.s"1H)，7.13(br.s"1H)，7.52(d，J=8.6Hz，1H)，7.69-7.89(m，2H)，8.03(d，J=7.8Hz，1H)，12.99(s，lH);ES-MSm/z398(M+H)。實(shí)施例522-(4-氰基苯基)-3-異噁唑-5-基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從6-(異噁唑-5-基亞甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-曱酸曱酯(制備28;268毫克，l.O毫摩爾)和4-肼基苯曱腈鹽酸鹽(Aldrich;254毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)畫(3RS，3aRS)-2-(4-氰基苯基)-3-異噁唑-5曙基-3，3a，4，5-四氫-211-苯并[8吲唑-7-曱酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.00-1.26(m，1H)，1.97(d，J-13.67Hz，1H)，2.99(dd，J=6.64，2,73Hz，1H)，4.06(d，J-4.69Hz，1H)，6.12(d，J=11.33Hz，1H)，6.28(s，1H)，7.12(d，J-7.42Hz，2H)，7.63(d，J-8.98Hz，2H)，7.82-7.86(m，3H)，8.09(d，J=8.20Hz，1H)，8.84(s,1H)，13.05(s，1H);ES-MSm/z385(M+H)。根據(jù)方法B和方法C,從3-(4-氟苯亞甲基)-4-氧代色滿-7-甲酸甲酯(制備30)和4-肼基-2-甲基苯曱腈鹽酸鹽(制備2)開始制備標(biāo)題化合物(黃色固體，32毫克，0.07毫摩爾，15%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3811，33811)-2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-c吡唑-7-曱酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.37(s，3H)，3.16(dd，J=12.49，10.61Hz，1H)，4，19畫4.31(m，m)，4.39(dd，J-10.47,5.91Hz,1H)，5.95(d，J-11.28Hz，1H)，6.94-6.98(m，6H)，7.40(d，J=1.07Hz,1H)，7.50(d，J=8.59Hz，1H)，7.61(dd，J=8.32，1.34Hz，1H)，7.99(d，J=8.32Hz，1H)，13.17(s，1H)。ES畫MSm/z428(M+H)。實(shí)施例532-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸實(shí)施例542-(4-氰基-3-(三氟曱基)苯基)-3-(4畫氟苯基)-2，3，3a,4畫四氫色烯并[4，3-cj吡唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(4-氟苯亞曱基)-4-氧代色滿-7-甲酸甲酯制備30;155毫克，0.50毫摩爾)和4-肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(制備3;178毫克，0.75毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC(乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，得到2-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸(58毫克，0.12毫摩爾，24%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(SSIUaSR)J-(舡氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3,3a，4-四氫色烯并[4,3-c]吡唑,-曱酸的形式存在。4NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.22(t，J=11.82Hz，1H)，4.24-4.37(m，1H)，4.40(dd，J=10.07，5.77Hz，1H)，6.08(d，J-11.01Hz，1H)，7.18(s，6H)，7.41(s，1H)，7.61(d，J-8.32Hz，1H),7.85(d，J=8.86Hz，1H)，8.05(d，J=8.06Hz，1H)，13.23(s，1H)。ES-MSta/z482(M+H)。實(shí)施例552-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(4-氟苯亞甲基)-4-氧代色滿-7-甲酸曱酯(制備30;155毫克，0.50毫摩爾)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備1;153毫克，0.75毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC(乙腈/水/0.05°/。三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c]吡唑-7-曱酸(41毫克,0.09毫摩爾，18%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3811，33811)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，33，4-四氫色烯并4，3-c吡唑-7-甲酸的形式存在。ES-MSm/z448(M+H)。(3R，3aR)-2-(3畫氯-4誦氰基苯基)-3畫(4-氟苯基)-2，3，3a，4畫四氫色烯并[4，3叫吡唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAD-HMx250毫米，50%乙醇/二氧化碳，35毫升/分鐘)，從實(shí)施例55制成的2-(3_氯-4_氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3,3a，4-四氫色烯并[4，3-cj吡唑-;曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=2.6分鐘(ChiralpakAD-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例56實(shí)施例57(38，338)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3-cj吡唑-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAD-H21x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，35毫升/分鐘)，從實(shí)施例55制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)_3-(4-氟苯基)-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=5.6分鐘(ChiralpakAD-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-cI吡唑,-甲酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(4-氟苯亞曱基)-4-氧代色滿-7-曱酸曱酯(制備30;155毫克，0.50毫摩爾)和4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(Aldrich)(127毫克，0.75毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC(乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，得到2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸(52毫克，0.13毫摩爾，25%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aSR)-:2-(牡氰基苯基)-3-(扛氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-卞比唑-7-甲酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.17(dd，J=12.89，10.47Hz，1H)，4.19-4.32(m，1H)，4.39(dd，J=10.47,5.91Hz，1H)，5.97(d，J=11.55Hz，1H)，6.93-7.27(m，6H)，7.40(d，J-1.61Hz，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.99(d，J=8.06Hz，1H)，13.18(s，1H)。ES畫MSm/z414(M+H)。實(shí)施例58實(shí)施例59(3R，3aR)-2-(4陽氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4畫四氫色烯并[4，3-"吡唑-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAD-H21x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，35毫升/分鐘)，從實(shí)施例58制成的2-(4-氰基苯基)-3-(4-l苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3<1吡唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=3.1分鐘(ChiralpakAD-H4,6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。(38，338)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3-c吡喳-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAD-H21x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，35毫升/分鐘)，從實(shí)施例58制成的2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=4.6分鐘(ChiralpakAD-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例60實(shí)施例612-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3<1吡唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(環(huán)戊基亞曱基)-4-氧代色滿-7-曱酸甲酯(制備31)和4-肼基-2-甲基苯甲腈鹽酸鹽(制備2)開始制備標(biāo)題化合物^黃色固體，301毫克，0.751毫摩爾，75%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(士)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-c吡唑-7-曱酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.15(s，1H),7.94(d，J=8.2Hz，1H)，7.58(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，7.53(d，J=9.0Hz，1H)，7.46(d，J=1.6Hz，1H)，7.21(d，J=2.0Hz，1H)，7.08(dd，J=8.8，2,1Hz，1H)，4.89(dd，J=9.8，7.0Hz，1H)，4.78(dd，J=10.2，5.9Hz，1H)，4.30(dd，J=12.9，10.5Hz，1H),3.97(ddd，J=13.0、9,9，5.7Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.01-2.16(m，1H)，1.13-1.67(m，8H)。ES-MSm/z402(M+H)。(3S，3aR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米，50%曱醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例61制成的2-(4-氰基-3-甲基苯實(shí)施例62基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cj吡唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR-3，2分鐘(ChiralcelOJ-H4,6x250毫米；50%曱醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。(3R，3aS)-2隱(4-氰基隱3-曱基苯基)畫3-環(huán)戊基-2，3，3a，4畫四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例61制成的2-(4-氰基各甲基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=5.7分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-W氫色烯并[4，3-cj吡唑；甲酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(環(huán)戊基亞甲基)-4-氧代色滿-7-曱酸甲酯(制備31;573毫克，2.0毫摩爾)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備1;612毫克，3.0毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。從二甲基甲酰胺和甲醇形成粗制沉淀物，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并實(shí)施例63實(shí)施例64，3-c]p比哇-7-曱酸(黃色固體，237毫克，0.563毫摩爾，28%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2_(3-氯4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cl吡唑-7-曱酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO畫d6)5ppm13.20(s，1H)，7.98(d，J=8.2Hz，1H)，7.70(d，J-9.0Hz，1H)，7.58(dd，J=8,2，1.6Hz，1H)，7.47(d，J=1.2Hz，1H)，7.41(d，J=2.0Hz，1H)，7.20(dd，J=8.8，2.1Hz，1H)，4.95(dd，J=9.4，7.0Hz，1H)，4.78(dd，J=10，2，5.9Hz，1H)，4.31(dd，J=13.3，10.5Hz，1H)，4.00(ddd，J=13.2，9.7，5.7Hz，1H)，2.03-2.16(m，1H)，1.13-1.68(m，8H)。ES畫MSm/z422(M+H)。(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并吡唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H21x250毫米，50%曱'醇/二氧化碳，50毫升/分鐘)，從實(shí)施例64制成的2-(3-氯_4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=4.1分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例65實(shí)施例66(3議，338)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸4吏用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H21x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，50毫升/分鐘)，從實(shí)施例64制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=6.2分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例67<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸在50。C下，在0.5M甲醇鈉/甲醇(4毫升)和四氫呋喃(2毫升)中的溶液中，通過對2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3,3a，4-四氫色烯并[4，3-cl吡唑-7-曱酸(實(shí)施例64;131毫克)的差向異構(gòu)化，制成標(biāo)題化合物。24小時(shí)后，在氮?dú)饬飨聺饪s反應(yīng)物，并通過反相HPLC(60至90%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸(黃色固體，26.7毫克，0.0634毫摩爾，20%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(士H^RS，hRS)-;2-(l氯-^氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸的形式存在。醒R(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.16(br，s.，1H)，7.82(d，J=8.2Hz，1H)，7.75(d，J=9.0Hz，1H)，7.56(dd，J=7.8，1.6Hz，1H)，7.43(d，J=1.6Hz，1H)，7.38(d，J=2.3Hz，1H)，7.18(dd，J=9.0、2.3Hz，1H)，4.63(dd，J=10.5、5.9Hz，1H)，4.52(dd，J=8.2，4.7Hz，1H)，4.26(dd，J=12.5、10.5Hz，1H)，3.54-3.62(m，1H)，2.68-2.85(m，1H)，1.79-1.91(m，1H)，.20-1.71(m，7H)。ES畫MSm/z422(M+H),實(shí)施例68與69(a與b)2-[4-氰基-3-(三氟曱基)苯基-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c]吡唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(環(huán)戊基亞甲基)-4-氧代色滿-7-甲酸甲酯(制備31;286毫克，1.0毫摩爾)和4_肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈鹽酸鹽(制備3;298毫克，1.3毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物為順式與反式非對映異構(gòu)體的外消旋混合物通過反相HPLC(60至95%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，得到(±)-(3RS，3aSR)-2-4-氰基-3-(三氟曱基)苯基-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸，第一個洗脫的非對映異構(gòu)體(a:順式)(黃色固體，16.8毫克，0.0369毫摩爾，3.7%收率)。4匪R(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.22(br.s"1H)，7.99(d，J=8.2Hz，1H)，7.88(d，J=8.6Hz，1H)，7.57-7,62(m，2H)，7.47(d，J=1.6Hz，1H)，7.44(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)，5.04(dd，J=9.8，7.0Hz，1H)，4.79(dd，J=10.5、5.9Hz，1H)，4.33(dd，J=13.3，10.5Hz，1H)，4.03(ddd，J=13.3，9.4，5.9Hz，1H)，2.04-2.17(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.29-1.58(m，5H)，1.13-1.29(m，2H)。ES-MSm/z456(M+H)。第二個洗脫的非對映異構(gòu)體(b:反式)(±)-(3RS，3aRS)-2-[4-氰基-3-(三氟曱基)苯基-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黃色固體，29毫克，0.0637毫摩爾，6.4%收率)。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.18(br.s"1H)，7.93(d，J=9.0Hz，1H)，7.84(d，J=7.8Hz，1H)，7.63(d，J=2.3Hz，1H)，7.57(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，7.44(d，J=1.6Hz，1H)，7.39(dd，J=8.8，2.1Hz，1H)，4.65(dd，J=10.4，5.7Hz，1H)，4.59(dd，J=8.4，4.5Hz，1H)，4.27(dd，J=12.5、10.5Hz，1H)，3.61(ddd，J=13.0、7.7，5.9Hz，1H)，2.69-2.82(m,1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.19-1.72(m，7H)。ES-MSm/z456(M+H)。2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(環(huán)戊基亞曱基)-4-氧代色滿-7-甲酸曱酯(制備31;286毫克，1.0毫摩爾)和4-肼基苯曱腈鹽酸鹽(Aldrich;254毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。獲得2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基.2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cj吡唑-7-甲酸(黃色固體，142毫克，0.367毫摩爾，37%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(土)-PRS，:3aSR)-:2-(各氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO國d6)5ppm13.16(br.s.，1H)，7.93(d，J=7.8Hz，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.46(s，1H)，7.27(d，J-9.0Hz，2H)，4.90(dd，J=9.4，7.0Hz，1H)，4.77(dd，J=10.4，5.7Hz，1H)，4.30(dd，J=12.7，10.7Hz，1H)，3.98(ddd，J=12.9，9.8，5.9Hz，1H)，2.02-2.16(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.43-1.55(m，3H)，1.29-1.43(m，2H)，1.13-1.29(m，2H)。ES-MSm/z388(M+H)。實(shí)施例70實(shí)施例71(3S，3aR)-2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4國四氫色烯并[4，3叫吡唑-7-甲酸使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAS-H21x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，40毫升/分鐘)，從實(shí)施例70制成的2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊碁-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cl吡唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=2.0分鐘(ChiralpakAS-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。使用手性拆分(例如方法G)(ChiralpakAS-H21x250毫米，50%曱醇/二氧化碳，40毫升/分鐘)，從實(shí)施例70制成的2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-甲酸開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=2.7分鐘(ChiralpakAS-H4.6x250毫米；50%甲醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例72(3R，3aS)-2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4攀四氫色烯并4，3-c吡唑-7-甲酸實(shí)施例732-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-異丙基-2，3，3a，4.四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(2-曱基亞丙基)-4-氧代色滿-7-曱酸甲酯(制備32;260毫克，l.O毫摩爾)和4-肼基-2-甲基苯甲腈鹽酸鹽(制備2;^75毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物(黃色固體，W6毫克，0.523毫摩爾，52%收率，順式反式非對映異構(gòu)體為大約7:l的混合物)。4匪R(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.12(br.s.，1H)，7.93(d，J=8.2Hz，1H)，7.58(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，7.55(d，J=8.6Hz，1H)，7.46(d，J=1.6Hz，1H)，7.21(d，J=1.6Hz，1H)，7,09(dd，J=8，6,2,3Hz，1H)，4.76-4.86(m，2H)，4.42(dd，J-13.1,10.4Hz，1H)，4.02(ddd，J-13.2,10.6，5.9Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.06-2.17(m，1H)，0.83(d，J=7.4Hz，3H)，0.81(d，J=7.4Hz，3H)。ES誦MSm/z376(M+H)。實(shí)施例742-(3-氯-4-氰基苯基)-3-異丙基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-甲酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(2-曱基亞丙基)-4-氧代色滿-7-曱酸甲酯(制備3"260毫克，1.0毫摩爾)和2-氯-4_肼基苯曱腈鹽酸鹽(制備1;306毫克，1.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC(30至95%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，接著使用急驟色譜法(0至20%曱醇/乙酸乙酯)純化，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-異丙基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸(黃色固體，18.4毫克)。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-異丙基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cj吡唑-7-甲酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.10(br.s.，1H)，7.95(d，J=7.8Hz，1H)，7.71(d，J=8.6Hz，1H)，7.58(dd，J=8.2，1.6Hz，1H)，7.47(d，J=1.2Hz，1H)，7.42(d，J=2.3Hz，1H)，7.19(dd，J=9.0、1.6Hz，1H)，4.77-4.88(m，2H)，4.41(dd，J=13.3，10.5Hz，1H)，4.00-4.09(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，0.83(d，J=7.0Hz，3H)，0.82(d，J=7.0Hz，3H)。根據(jù)方法B和方法C，從3-(環(huán)丙基亞甲基)-4-氧代色滿-7-甲酸曱酯(制備33)和4-肼基-2-甲基苯甲腈鹽酸鹽(制備2)開始制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC(65至85%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，23毫克)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(31^，33811)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)丙基-2，3，3a，4誦四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.11(br.s"1H)，7.94(d，J=7.8Hz，1H)，7.58(dd，J-8.2,1.6Hz，1H)，7.56(d，J=8.6Hz，1H)，7.47(d，J=1.6Hz，1H)，7.23(d，J=1.6Hz，1H)，7.11(dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，4.84(dd，J=10.5、5.9Hz，1H)，4.45(dd，J=12.9，10.5Hz，1H)，4.31(t，J=10.0Hz，1H)，3.89(ddd，J=13.0、9.9，5.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，0.71-0.81(m，1H)，0.62-0.70(m，1H)，0爭49釋0.58(m，1H)，0.35-0.43(m，1H)，0.17-0.24(m，1H)。ES-MSm/z實(shí)施例752-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環(huán)丙基-2，3，3a,4-四氫色烯并[4，3-cl吡唑-7-甲酸374(M+H)。實(shí)施例762-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)丙基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c]吡唑-7-曱酸根據(jù)方法B和方法C，從3-(環(huán)丙基亞甲基)-4-氧代色滿-7-甲酸甲酯f制備33)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備l)開始制備標(biāo)題化合物。通過反相HPLC(65至85%乙腈/水/0.05。/。三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)丙基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黃色固體，14毫克)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(31^，33811)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)丙基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cp比唑-7-甲酸的形式存在。醒R(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.18(br.s"1H)，7.97(d，J-8.2Hz，1H)，7.73(d，J=9.0Hz，1H)，7.59(dd，J-8.2,1.6Hz，1H)，7.48(d，J=1.6Hz，1H)，7.43(d，J=2.0Hz，1H)，7.23(dd，J=8.6，1.6Hz，1H)，4.84(dd，J=10.5、5.9Hz，1H)，4.46(dd，J=12.9，10.5Hz，1H)，4.39(t，J=10.0Hz，1H)，3.93(ddd，J=13.1，10.2,5.7Hz，1H)，0.74-0.85(m，1H)，0.63-0.71(m，1H)，0.52-0.61(m，1H)，0.37-0,45(m，1H)，0.18-0.26(m，1H)。實(shí)施例77<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3叫吡唑-7-甲酸步驟1:2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，33，4-四氫色烯并4，3<1吡唑-7-曱酸甲酯的制備在3-(環(huán)戊烯基亞甲基)-4-氧代色滿-7-甲酸甲酯(制備34;260毫克，0.92毫摩爾)在乙醇(7毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加4-肼基-2-甲基苯甲腈鹽酸鹽(制備2;218毫克，1.2毫摩爾)。將此漿液加熱至80'C，歷經(jīng)十八小時(shí)。使溶液回復(fù)至環(huán)境溫度，并通過真空過濾收集所形成的固體，并且以冷乙醇洗滌。色語法(正相，乙酸乙酯/己烷)提供了大部分為順式異構(gòu)體的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-cI吡唑-7-曱酸甲酯(黃色固體，125毫克，33%收率)。LC/MS,在4.6x50毫米C-18柱上，tR-6,98分鐘(10至90y。乙腈/水，歷經(jīng)8分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在50。C下)；ES-MSm/z414(M+H)。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.63-1.83(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，2,39(s，3H)，3.83(s，3H)，3.88(dd，J=13.02，10.34Hz，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.67(dd，J=10.20、5.64Hz，1H)，5.45(d，J=ll,01Hz，1H)，5.60(br.s"1H)，6.86(br.s.，1H)，7.11(br.s.，1H)，7.44(d，J=1.34Hz，1H)，7.53(d，J-8.59Hz，1H)，7.58(dd，J-8.06,1.61Hz，1H)，7.93(d，J=8.06Hz，1H)。步驟2:2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸的制備在2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-曱酸甲酯(125毫克，0.30毫摩爾)在曱醇(2毫升)和四氫呋喃(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加1M氫氧化鈉水溶液(2毫升)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)。將所形成的漿液濃縮至一半體積，用lM鹽酸酸化至pH^=2，并通過真空過濾收集(黃色固體，66亳克，55%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2國(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，33，4-四氫色烯并4，3《吡唑-7-甲酸的形式存在。反相HPLC,在4.6x50毫米C-18柱上，tR-2,92分鐘(10至90。/。乙腈/水，歷經(jīng)4分鐘，在4毫升/分鐘，使用檢測254納米，在20。C下)；對C24H2iN3O3的HRMS計(jì)算值400.1656(M+H)+,實(shí)測值400.1678.H醒R(400MHz，DMSO國d6)5ppm1.61-1.87(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.17(br.s"2H)，2.39(s，3H)，3.83-3.91(m，1H)，3.97-楊(m，1H)，4.65(dd,J=10.20、5.91Hz，1H)，5.44(d，J=10.47Hz，1H)，5.60(br.s"1H)，6.86l(br,s"1H)，7.11(br.s"1H)，7.42(d，J=1.34Hz，1H)，7.53(d，J=8.59Hz，1H)，7.56(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，7.90(d，J=8.06Hz，1H)，13.12(br,s"1H)。實(shí)施例782-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，38，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸步驟l:2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cj吡唑-7-甲酸甲酯的制備使3-(環(huán)戊烯基亞甲基)-4-氧代色滿-7-曱酸曱酯(制備34;310毫克，1.1毫摩爾)懸浮于乙醇(5毫升)中，并添加2-氯-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽(制備l;289毫克，1.4毫摩爾)。將溶液加熱至80X:，歷經(jīng)十八小時(shí)。使溶液回復(fù)至環(huán)境溫度，并通過真空過濾收集所形成的固體，并且以冷乙醇洗涂。色譜法(正相，乙酸乙酯/己烷)提供大部分為順式異構(gòu)體的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并^-cI吡唑-;甲酸甲酯(黃色固體，190毫克，55%收率)。NMR(400MHz，DMSO國d6)5ppm1.60-1.90(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.14-2.22(m，2H)，3.83(s，3H)，3.89(dd，J=12.76，10.34Hz，1H)，4.01-4.11(m，1H)，4.68(dd，J=10.47，6.18Hz，1H)，5.51(d，J-9.67Hz，1H)，5.63(br.s"1H)，6.99(br.s"1H)，7.27(br.s.，1H)，7.45(d，J=1.61Hz，1H)，7.58(dd，J=8.19，1.75Hz,1H)，7.71(d，J=8.86Hz，1H)，7.97(d，J=8.06Hz，1H)。步驟2:2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>在2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-曱酸甲酯(190毫克，0.44毫摩爾)在甲醇(2毫升)和四氫呋喃(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加1M氫氧化鈉水溶液(2毫升)。將溶液在環(huán)境溫度下、攪拌20小時(shí)。將所形成的漿液濃縮至一半體積，并用lM鹽酸酸化至pHF2。通過真空過濾收集所形成的固體。將固體用熱N，N-二甲基甲酰胺與甲醇處理，提供2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-c]吡唑-7-甲酸(黃色固體，40毫克，22%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(31^，331)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-甲酸的形式存在。反相HPLC，在4.6x50毫米C-18柱上，tR-3.05分鐘(10至90。/。乙腈/水，歷經(jīng)4分鐘，在4毫升/分鐘下，使用檢測254納米，在20。C下)；對C23Hi8ClN3O3的HRMS計(jì)算值420.1109(M+H)+.實(shí)測值420.1127;illNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.59-1.89(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.14-2.23(m，2H)，3.89(dd，IJ=13.02，10.34Hz，1H)，4.05(ddd，J-12.89,10.74，5.91Hz，1H)，4.67(dd，J=10.34，5.77Hz，1H),5.51(d，J=ll,01Hz，1H)，5.63(br.s"1H)，7.00(br.s.，1H)7.29(br.s"1H)，7.43(d，J-1.61Hz，1H)，7.56(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，7.71(d，J=8，59Hz，1H)，7.94(d，J=8.06Hz，1H)，13.16(br.s"1H)。實(shí)施例79[2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-基j乙酸根據(jù)方法B和方法C，從[3-(4-氟苯亞曱基)-4-氧代-3，4-二氫-211-色烯-7-基乙酸乙酯(制備29;l邛毫克，0.5毫摩爾)和4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(Aldrich;85毫克，0.5毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-[2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-基乙酸的形式存在。衛(wèi)HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.12(dd，J=12.89，10.55Hz，1H)，3.56(s，2H)，萍.12-4.25(m，1H)，4.34(dd，J=10.16，5.86Hz，1H)，5.90(d，J=10.94Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.97(d，J=8.20Hz，1H)，7.04(s，3H)，7.15(br.s"3H)，7.57(d，J=9.37Hz，2H)，7.82(d，J=7.81Hz，1H);ES畫MSm/z428(M+H)。3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[g吲唑-2-基)-2-甲基苯曱腈根據(jù)方法B，從(E)-2-(4-氟苯亞曱基)-6-羥基-3，4-二氫萘-l(2H)-酮(Yoshihama等人，美國專利6080781;實(shí)施例11)和4-肼基-2-曱基苯曱腈鹽酸鹽(制備2)開始制備標(biāo)題化合物(灰白色固體，263毫克，0.662毫摩爾，66%收率，順式反式非對映異構(gòu)體為20:l的混合物)。標(biāo)題化合物大部分以4-((3RS，3aRS)-3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.73(qd，J=12.50、3，91Hz，1H)，1.68-1.80(m，1H),2.33(s，3H)，實(shí)施例802.64-2.75(m，1H)，2.76-2.93(m，1H)，3.78(ddd,J=13.09，10.74，5,08Hz，1H)，5.73(d，J-10.94Hz，1H)，6.57(d，J=2.34Hz，1H)，6.72(dd，J=8.40、2.54Hz，1H)，6.79-7.35(m，6H),7.42(d，J=8.59Hz，1H)，7，85(d，J=8.59Hz，1H)，9.87(s，1H)。ES-MSm/z398(M+H)。使用手性拆分(ChiralcelOJ-H21x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，35毫升/分鐘)，根據(jù)方法G，從實(shí)施例80制成的3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，33,4,5-四氫苯并[gl吲喳-2-基)-2-甲基苯甲腈開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=2.3分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。4-((3S，3aS)-3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[g吲唑-2-基)-2-曱基苯曱腈使用手性拆分(ChiralcelOJ-H21x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，實(shí)施例814-((3R，3aR)-3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4四氫苯并[g吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈實(shí)施例8235毫升/分鐘)，根據(jù)方法G，從實(shí)施例80制成的3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[g吲哇-2-基)-2-曱基苯曱腈開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=3,9分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[gl吲唑-2-基)-2-(三氟曱基)苯甲腈根據(jù)方法B，從(￡)-2-(4-氟苯亞曱基)-6-羥基-3，4-二氫萘-1(211)-酮(Yoshihama等人，美國專利6080781;實(shí)施例11)和4-肼基-2-(三氟曱基)苯曱腈鹽酸鹽(制備3)開始制備標(biāo)題化合物(灰白色固體，342毫克)。標(biāo)題化合物大部分以(土)4-((3RS^aRS)J-(參氟苯基)-;羥基-3，33，4，5-四氫苯并[g吲哇-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈存在。1HNMR(400MHz，pMSO-d6)5ppm0.77(dq，J=13.02，4.69Hz,1H)，1.65-1.82(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，2.78-2.94(m，1H)，3.86(ddd，J=13.67，11.33，5.08Hz，1H)，5.87(d，J-10.55Hz，1H)，6.59(d，J=2.34Hz，1H)，6.74(dd，J-8.59,2.34Hz，1H)，6.76-7.70(m，6H)，7.69-7.84(m，1H)，7.89(d，J-8.59Hz，1H)，9.96(s，1H)。ES-MSm/z452(M+H)。實(shí)施例83實(shí)施例84F3C4畫((3R，3aR)畫3-(4-氟苯基)-7畫羥基-3，3a，4，5畫四氫苯并[gl吲唑畫2-基)-2-(三氟曱基)苯曱腈使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例83制成的3-(4-氟苯基)-7-羥基.3，3a，4，5-四氫苯并[gl吲唑-2-基)-2-(三氟曱基)苯曱腈開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR-1.6分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%曱醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。4-((3S，3aS)-3-(4國氟苯基)-7誦羥基畫^3aAS-四氫苯并gl吲唑畫2-基)-2-(三氟甲基)苯曱腈使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米，50%甲醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例83制成的3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟曱基)苯甲腈開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR-3.3分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%曱醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。實(shí)施例85實(shí)施例862-氯-4-(-3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并g吲唑-2-基)苯甲腈根據(jù)方法B，從(E)-2-(4-氟苯亞甲基)-6-羥基-3，4-二氫萘-l(2H)-酮(Yoshihama等人，美國專利6080781,實(shí)施例11)和2-氯-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽(制備l)開始制備標(biāo)題化合物(灰白色固體，293毫克)。標(biāo)題化'合物大部分以(±)-2-氯-4-((3RS，3aRS)-3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[gj吲唑-2-基)苯甲腈的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.74(qd，J=13.02，4.69Hz，1H)，1.65-1,82(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，2.84(ddd，J=16.89，12.60、4.49Hz，1H)，3.83(ddd，J=13.38，10.84，4.69Hz，1H)，5.80(d，J=10.94Hz，1H)，6.58(d，J=2.34Hz,1H)，6.72(dd，J=8.59,2.34Hz，1H)，6.82-7.50(m，6H)，7.59(d，J=8.59Hz，1H)，7.88(d，J=8.59Hz，1H)，9.94(s，1H)。ES-MSm/z418(M+H)。2-氯-4-((3R，3aR)-3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[gj吲唑-2-基)苯曱腈使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例86制成的2-氟-4-(-3-(4-氟苯實(shí)施例87基卜7-羥基-3,3a，4，5-四氫苯并[g吲唑-2-基)苯曱腈開始制備標(biāo)題化合物。第一個洗脫峰手性HPLCtR=2.4分鐘(ChiralcelOJ-H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。2-氯-4國((3S，3aS)-3-(4國氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5國四氫苯并gl吲唑-2-基)苯曱腈使用手性拆分(例如方法G)(ChiralcelOJ-H30x250毫米，50%乙醇/二氧化碳，70毫升/分鐘)，從實(shí)施例86制成的2-氯-4-(-3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[gl吲唑-2-基)苯甲腈開始制備標(biāo)題化合物。第二個洗脫峰手性HPLCtR=4.0分鐘(ChiralcelOJ國H4.6x250毫米；50%乙醇/二氧化碳，3毫升/分鐘)。3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[g吲唑-2-基)苯曱腈根據(jù)方法B，從2-(4-氟苯亞甲基)-6-羥基-3，4-二氫萘-l(2H)-酮(Yoshihama等人，美國專利6080781，實(shí)施例11)和4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(Aldrich)開始制備標(biāo)題化合物。在80。C下攪拌過夜，濃縮反應(yīng)混合實(shí)施例88實(shí)施例89與90(a與b)物，并通過反相HPLC(40至95%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化。標(biāo)題化合物為順式與反式非對映異構(gòu)體的外消旋混合物。順式非對映異構(gòu)體(a)(±)-4-((3RS，3aRS)匿3-(4-氟苯基)-7國羥基-3，33，4，5-四氫苯并[gj吲唑-2-基)苯甲腈為第一個洗脫的產(chǎn)物(桃色固昧，187毫克)。醒R(400MHz，DMSO國d6)5ppm0.75(m，1H)，1.74(m，1H)，2.69(m，1H)，2.83(m，1H)，3.80(ddd，J=13.38，10.84，4.69Hz，1H)，5.75(d，J=10.94Hz，1H)，6.57(d,J=2.34Hz，1H)，6.72(dd，J=8.59，2.34Hz，1H)，7.12(m，5H)，7.31(m，1H)，7.51(d，J=8.98Hz，2H)，7.85(d，J=8.59Hz，lH)，9.88(s，lH)。ES-MSm/z384(M+H)。反式非對映異構(gòu)體(b)(土)-4-((31^，338議)-3-(4匿氟苯基)-7-羥基國3，33，4，5-四氫苯并[gl吲唑-2-基)苯甲腈為第二個洗脫的產(chǎn)物(桃色固體，21.5毫克)。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.91(qd，J=12.76，5.47Hz，1H)，2.17(m，1H)，2.82(m，2H)，3.24(ddd，J=12.99，11.03，4.88Hz，1H)，4.90(d，J-11.33Hz，1H)，6.61(d，J=2.34Hz，1H)，6.71(dd，J=8.59，2,34Hz，1H)，6.95(d，J=8.98Hz，2H)，7.24(t，J=8.79Hz，2H)，7.47(m，2H)，7.53(d，J=8.98Hz，2H)，7.76(d，J=8.59Hz，1H)，9.86(s，1H)。ES-MSm/z384(M+H)。實(shí)施例91N畫(-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gp引唑_7-基)乙酰胺根據(jù)方法B，從N-(6-(環(huán)戊基亞曱基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫萘-2-基)乙酰胺(制備36)和2-氯-4-肼基苯甲腈鹽酸鹽(制備l)開始制備標(biāo)題化合物(黃褐色固體，159毫克，0.37毫摩爾，59%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-N-((3Rs，3aSR)畫2-(3-氯-4-氰基苯基)畫3畫環(huán)戊基誦3，3a，4，5畫四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-基)乙酰胺的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.08-1.59(m，7H)，1.65-1.87(m，2H)，1.98-2.05(m，1H)，2.06(s，3H)，2.13-2.24(m,1H)，2.78-2.97(m，2H)，3.51(ddd，,=13.56，9.26，4.83Hz，1H)，4.86(dd，J=9.26，5.50Hz，1H)，7.11(dd，J-9.26,1.48Hz，1H)，7.32(d，J=1.88Hz，1H)，7.46(dd，J=8.59，1.88Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.64(d，J=8.86Hz，1H)，7.93(d，J=8.59Hz，1H)，10.110，1H)。ES-MSm/z433(M+H)。三氟甲烷磺酸2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-cI吡喳-7_基酯將三氟甲烷磺酸3-(4-氟苯亞曱基)-4-氧代色滿-7-基酯(制備35;200毫克，0.50毫摩爾)、2-氯-4-肼基苯曱腈鹽酸鹽(制備l;152毫克，0.75毫摩爾)以及乙醇(5毫升)的混合物于氬氣及80。C下攪拌三小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，并濃縮。添加水，將殘留物用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌，用硫酸鎂千燥，過濾，并濃縮。在20g硅膠柱上，通過正相急驟柱色i普法(100。/。二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物。收集純級分，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，75毫克，0.14毫摩爾，28%收率)。標(biāo)題化合實(shí)施例92物大部分以三氟曱烷磺酸(±)-(3SR，3aSR)-2-(3-氯4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cI吡唑-7-基酯的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm3.25(dd，J=12.89，10.47Hz，1H)，4.22-4.35(m，1H)，4.42(dd，J=10.34，6.04Hz，1H)，6.00(d，J=11.28Hz，1H)，6.77-7.51(m，8H)，7.68(d，J=8.59Hz，1H)，8.10(d，J=9.40Hz，1H)。ES-MSm/z553(M+H)。(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸甲酯將(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(2.0M，在乙醚中，0.286毫升，0.572毫摩爾)添加至(38，3狂11)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例16)(200毫克，0.476毫摩爾)在四氫呋喃(3毫升)和曱醇(1毫升)中的溶液內(nèi)。90分鐘后，濃縮反應(yīng)物，得^粗制曱酯(黃色固體，217毫克)。ES-MSm/z434(M+H)。實(shí)施例93實(shí)施例94(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基Ja-曱基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸在二異丙基胺(0.0772毫升，0.551毫摩爾)在四氫呋喃(1.5毫升)中的溶液內(nèi)，在-78'C下，添加正-丁基鋰(2.5M，在己烷中，0,206毫升，0.514毫摩爾)。IO分鐘后，逐滴添加(38，33議)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸甲酯(實(shí)施例93;159毫克，0，367毫摩爾)在四氬呋喃(3.0毫升)中的溶液。l小時(shí)后，在-WC下，添加璜甲烷(0.0343毫升，0.551毫摩爾)。使反應(yīng)物保持在-78。C下，并通過LCMS監(jiān)測。2小時(shí)后，添加另外的0.015毫升碘甲烷。添加六甲基二硅氮化鋰(1.0M，在四氫呋喃中，O.IOO毫升，O.IOO毫摩爾)，接著添加另外的0.015毫升碘曱烷。使其慢慢溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將反應(yīng)物用).5毫升曱醇與0.5毫升2.5NNaOH處理。4小時(shí)后，用0.5毫升3N氯化氫使反應(yīng)混合物中和，并且在氮?dú)饬飨聺饪s。使殘留物溶在二曱基曱酰胺/甲醇中，經(jīng)過注射濾器過濾，并通過反相HPLC(60至95%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，48.6毫克，0.112毫摩爾，30.5%收率)。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm13.06(br.s.，1H)，8.10(d，J=8.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J=7.8Hz，1H)，7.69(d，J=9.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.23(d，J=9.0Hz，1H)，4.57(d，J=5.9Hz，1H)，3.01-3.10(m，2H)，1.91-2.11(m，3H)，1.71-1.82(m，1H)，1.09-1.56(m，7H)，1.06(s，3H)。ES-MSm/z434(M+H)。(311，3310-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-]\-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3aAS-四氫-:2H-苯并[g吲唑--甲酰胺根據(jù)方法F，從(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸(實(shí)施例3)和2-(甲磺?；?乙實(shí)施例95胺鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.75-0.88(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.84-3.02(m，2H)，3.03(s，3H)，3.38(t，J=6.85Hz，2H)，3.67(q，J-6.62Hz，2H)，3.96(ddd,J=13，43，11.14，4.97Hz，1H)，5.93(d，J-11.01Hz，1H)，6.81-7.44(m，6H)，7.66(d，J=8.86Hz，1H)，7,70(s，1H)，7.76(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，8.13(d，J=8.32Hz，1H)，8.78(t，J-5.64Hz,1H);HRMSm/z551.1343(M+H)。根據(jù)方法F，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33，4，5-四氫-211-苯并[81吲唑-7-曱酸(實(shí)施例2)和2-(甲磺?；?乙胺鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。是使用反相HPLC將標(biāo)題化合物以(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺?；?乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酰胺(較少的非對映異構(gòu)體)的形式分離。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.95-2.07(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.92-3,02(m，2H)，3.02-3.05(m，3H)，3.38(t，J=6.98Hz，2H)，3.41-3,48(m，1H)，3.65-3.71(m，2H)，5.18(d，J=10.47Hz，1H)，6.83(dd，J-8.86,2.15Hz，1H)，7.21(d，J=2.15Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.67(d，J=8.86Hz,1H)，7.73(s，1H)，7.76(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，8.05(d，J-8.32Hz，1H)，8.79(t，J-5.64Hz，1H);HRMSm/z551.1310(M+H)。實(shí)施例962-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺?；?乙基)-3，3aA5-四氬-:2H-苯并[g!吲唑-;甲酰胺實(shí)施例972-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(曱磺?；?乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酰胺根據(jù)方法F，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(實(shí)施例2)和2-(甲磺酰基)乙胺鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)_3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺?；?乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7畫甲酰胺的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.76-0.88(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，3.03(s，3H)，3.37(t，J=6.85Hz，2H)，3.63-3.70(m，2H)，3.92-4.01(m，1H)，5.93(d，J=11.01Hz,1H)，7.07-7.24(m，6H)，7.66(d，J=8.86Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.76(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，8.14(d，J=8.32Hz，1H)，8.78(t，J=5.64Hz，1H);HRMSm/z551.1310(M+H)。(±H3RS，3aSR)-2-(3-氯隱4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(曱基亞磺?；?乙基)J3aAS-四氫-:2H-苯并[g]吲唑-:曱酰胺根據(jù)方法F，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a—，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(實(shí)施例2)和2-(曱基亞磺?；?乙胺實(shí)施例98(ethanamineamine)開始制備標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.94-2.07(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.58-2.61(m，3H)，2.85-2.93(m，1H)，2.93-3.02(m，2H)，3.02-3.10(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.55-3.71(m，2H)，5.18(d，J-10.74Hz，1H)，6.83(dd，J=8.86，2.15Hz，1H)，7.21(d，J=2.42Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)，7.67(d，J=8.86Hz,1H)，7.74(s，1H)，7.76(dd，J=8.32，1.34Hz，1H)，8.04(d,J-8.06Hz,1H)，8,83(t，J=5.50Hz，1H);HRMSm/z535.1365(M+H)。(±)-(3SR，3aRS)-2曙(3國氯-4-氰基苯基)-N-(2-(曱磺?；?乙基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酰胺才艮據(jù)方法F，從(土H3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-;甲酸(實(shí)施例30和2-(甲基亞磺?；?乙胺開始制備標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.19-1.28(m，2H)，1.31-1.42(m，1H)，1.44-1.53(m，1H)，1.83-1.94(m，2H)，2.19-2.29(m，1H)，2.56(s，3H)，2.82-2.93(m，2H)，2.95-3.05(m,2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.53-3.75(m，5H)，4.78(dd，J=9.70、3.48Hz，1H)，7.16(d，J=8.42Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.66-7.77(m，3H)，8.03(d，J=8.05Hz，1H)，8.81(t，J=5.31Hz，1H);ES-MSm/z525(M+H)。實(shí)施例99實(shí)施例100(±)-(3SR，3aRS)-2國(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(甲基亞磺?；?乙基)-3畫(四氫-:2H-吡喃4-基)^3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-羧酰胺根據(jù)方法F,從(±)-(3811，331^)-2-(3-氯-4-氰基苯基)畫3畫(四氫陽211-，比喃-4-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例36)和2-(甲磺fet基)乙胺鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO誦d6)5ppm1.25-1.32(m，2H)，1.41(ddd，J=24.50、12.42，4.43Hz，1H)，1.51-1.57(m，1H)，1.87-1.99(m，2H)，2.25-2.33(m，1H)，2.87-3.00(m，1H)，3.04(s,3H),3.08-3.21(m，3H)，3.38(t，J=6.85Hz，2H)，3.61-3.79(m，5H)，4.82(dd，J=9.80、3.63Hz，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.44(s，1H)，7.71(d，J-8.59Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.78(s，1H)，8.08(d，J-8.06Hz，1H)，8.79(t，J=5.50Hz，1H);HRMSm/z541.1702(M+H)。(±)誦(31^，33118)-2畫(3-氯-4畫氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-]\-[2-(曱基亞磺?；?乙基卜3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰胺根據(jù)方法F，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-211-苯并&吲唑-7-曱酸(實(shí)施例2)和2-(甲基亞磺?；?乙胺開始制備標(biāo)實(shí)施例101題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.81(ddd，J-25.98,12.69，4.57Hz，1H)，1.70-1.84(m，3H)，2.27(t，JK7.38Hz，2H)，2.84-3.02(m，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.96(ddd，J=13.36，11.35、4.83Hz，1H)，5.92(d，J-11.01Hz，1H)，6.90-7.28(m，6H)，7.66(d，J=8.59Hz，1H)，7.71(s，1H),7.76(dd，J=8.32，1.34Hz，1H)，8.11(d，J=8.06Hz，1H)，8.53(t,J=5.50Hz,1H)，12.04(br.s.，1H);HRMSm/z535.1357(M+H)。N-(3-氨基-3-氧代丙基)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a,4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺根據(jù)方法F，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33，4，5-四氫.2H-苯并[gW唑-7-曱酸(實(shí)施例2)和3-氨基丙酰胺鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(土)-pRS，SaRS)-N-(^氨基J-氧代丙基)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰胺的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.75-0.87(m，1H)，1.76-1.84(m，1H),2.34(t，J=7.12Hz，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.91-3.02(m，1H),3.40-3.46(m，2H)，3.64(br.s"2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.93(d，J-11.01Hz，1H)，6.83(br.s.，1H)，7.17(t，4H)，7.34(s，1H)，7.66(d，J=8.86Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.75(dd，J=8.06，1.34Hz，1H)，8.11(d,J=8.06Hz，1H)，8.55(t，J=5.64Hz，1H);HRMSm/z516.1587(M+H)。實(shí)施例102實(shí)施例103<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7_曱酰氨基)己酸根據(jù)方法F和方法C,從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33，4，5-'四氬-2H-苯并[gp引唑-7-甲酸(實(shí)施例2)和6-氨基己酸曱酯鹽酸鹽(6-aminohexyrate)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-6-((3RS，3aRS)國2-(3-氯-4-氰基苯基)-3國(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酰氨基)己酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO國d6)5ppm0.75-0.87(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.34(t，J=7.12Hz，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，3.40-3.46(m，2H)，3.64(br，s"2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.93(d，J=11.01Hz，1H)，6.83(br.s"1H)，7.17(t，4H)，7.34(s，1H)，7.66(d，J=8.86Hz，1H)，7.70(s,1H),7.75(dd，J=8.06，1.34Hz，1H)，8.11(d，J-8.06Hz，1H),8.55(t，J=5.64Hz，lH);HRMSm/z559.1895(M+H)。實(shí)施例104<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gp引唑-7-甲酰氨基)戊酸根據(jù)方法F和方法C，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例2)和5-氨基戊酸乙酯鹽酸鹽(5-aminopentyrate)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(士)-5-((3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)誦3國(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl。引唑-7-甲酰氨基)戊酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.81(ddd，J=25.91，12.89，4.97Hz，1H)，1.49-1.55(m，4H)，1.76-1.84(m，1H)，2.21-2.26(m，2H)，2.84-3.02(m，2H)，3.22-3.28(m，2H)，3.96(ddd，J=13.56，11.14，4.83Hz，1H)，5.93(d，J-11.01Hz，1H)，7.11-7.24(m，6H)，7.66(d，J=8.86Hz，1H)，7.70(s，恥7.76(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，8.11(d，J=8.32Hz，1H)，8.51(t,J=5.64Hz，1H)，12.02(br.s"1H);HRMSm/z545.1745(M+H)。N-[2-(氨磺酰基)乙基卜2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺才艮據(jù)方法F，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氫-2H-吡喃誦4隱基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸(實(shí)施例36)和2-氨基甲烷磺酰胺鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-N-2-(氨磺酰基)乙基卜2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酰胺的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.18-1.28(m，2H)，1.31-1.40(m,1H)，1.45-1.53(m，1H)，1.82-1.95(m，3H)，2,20-2.30(m,1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.99-3.16(m，3H)，3.57-3.76(m，6H),4.78(dd，J=9.52，3.29Hz，1H),6.92(s，2H)，7.16(d，J=8.42Hz，1H)，7.40(s，1H)，實(shí)施例1057.66-7.75(m，3H)，8.04(d，J-8.05Hz，1H)，8.67(t，J=5.49Hz，1H);ES國MSm/z542(M+H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并lgj吲唑-7-甲酰氨基)丁酸根據(jù)方法7和方法<:，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸(實(shí)施例2)和4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-4_((31^，331^)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰氨基)丁酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.75-0.88(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.59(s，3H)，2.84-2.92(m，2H)，2.92-2.99(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.54-3,70(m，2H)，3.92-4.01(m，1H)，5.93(d，J-11.01Hz，1H)，6.83-7.47(m，6H)，7.66(d，J-8.59Hz，1H),7.71(s,1H)7.77(dd，J=8,32，1，61Hz，1H)，8.13(d，J=8.06Hz，1H)，8.82(t，J=5.50Hz，1H);HRMSm/z531.1596(M+H)。實(shí)施例106實(shí)施例107<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>2-(3-氯-4-氰基苯基)-N，N-雙(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺雙三氟乙酸鹽根據(jù)方法F，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸(實(shí)施例2)和N，N，N，，N'-四乙基二乙三胺開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-N，N-雙(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g-引唑_7-曱酰胺雙三氟乙酸鹽的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.79(ddd，J=25.58，12.69，4.97Hz，1H)，1.03(br.s"HH)，1.26(br.s"6H)，1.78-1.87(m，1H)，2.84-3.06(m，6H)，3.14-3.37(m，8H)，3.58(br.s.，2H)，3.79(br.s.，2H)，3.96(ddd，J=13.29，11.14，4.83Hz，1H)，5.95(d，J-11.01Hz，1H)，7.01-7.29(m，6H)，7.36(s，1H)，7.41(d，J-8.32Hz，1H)，7.67(d，J-8.86Hz，1H)，8.15(d，J=8.06Hz，1H)，9.86(br.s.，2H);HRMSm/z643,3334(M+H)。(±)-2-(2-((3RS，3aSR)畫2-(3-氯國4國氰基苯基)畫3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7-曱酰氨基)乙酰氨基)乙酸根據(jù)方法F和方法C,從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例2)和2-(2-氨基乙酰氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm2.01(ddd，J=25.11，12.49，5.10Hz，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.92-3.04(m，2H)，3.45(ddd，J=13.09，10.41，4.97Hz，1H)，3.78(d，J=5,91Hz，2H)，3.92(d，J-5.91Hz，2H)，5.18(d，J=10.47Hz，1H)，6.83(dd，實(shí)施例108J=8.86，2,15Hz，1H)，7.21(d，J=2.15Hz，1H)，7.28(tt，J-8.86,1.88Hz，2H)，7.48-7.53(m,2H)，7.67(d，J-8.86Hz，1H)，7.78-7.83(m，2H)，8.05(d，J-8.06Hz，1H)，8.23(t，J-5.64Hz，1H)，8.84(t，J=5.91Hz，1H);HRMSm/z560.1528(M+H)。2-(2-(-2-(3-氣-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33，4，5-四氫-211-苯并[gl吲唑-7-曱酰氨基)乙氧基)乙酸根據(jù)方法F和方法C，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-;甲酸(實(shí)施例2)和2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-2-(2-((3RS，3aRS)-2-(3-氯國4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3效，4，5-四氫-2H-苯并gj吲唑-7-甲酰氨基)乙氧基)乙酸的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppmb.81(ddd，J=25.98,13.09，4.43Hz，1H)，1.77-1.84(m，1H)，2.84-3.02(m，2H)，3.43(q，J=5.73Hz，2H)，3.60(t，J=5.77Hz，2H)，3.92-4.00(m，1H)，4.04(s，2H)，5.93(d，J-11.28Hz，1H)，7.04-7.21(m，6H)，7.66(d，J=8.86Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.77(d，J=8.32Hz，1H)，8.12(d，J=8.06Hz，1H)，8.58(t，J=5.64Hz，1H)，12.64(s，1H);HRMSm/z547.1522(M+H)。實(shí)施例109實(shí)施例110(±)畫2畫(2畫((3RS，3aRS)畫2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4畫氟苯基)畫3，3a，4，5畫四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酰氨基)乙酰氨基)乙酸根據(jù)方法F和方法C，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-;曱酸(實(shí)施例2)和2-(2-氨基乙酰氨基)乙酸乙酯鹽酸鹽開始制備標(biāo)題化合物。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.82(ddd，J=25.98，12.96，4.83Hz，1H)，1.77-1.85(m，1H)，2.85-3.04(m，2H)，3.77(d，J=5.91Hz，2H)，3.91(d，J=6.18Hz，2H)，3.97(ddd，J=13.49，11.21，4.83Hz，1H)，5.94(d，J-11.01Hz，1H)，6.76-7.43(m，6H)，7.67(d，J-8.86Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.81(dd，J=8.32，1.34Hz，1H)，8.14(d，J=8.32Hz，1H),8.22(t，J=5.77Hz，1H)，8.83(t，J=5.91Hz，1H)12.55(s，1H);HRMSm/z560.1491(M+H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酰胺在室溫下，將四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，13，:3-四甲基脲(77毫克，0.24毫摩爾)添加至2-(3-氣-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-曱酸(實(shí)施例2;89毫克，0，20毫摩爾)、三乙胺實(shí)施例lll200780043333.0說明書第142/169頁(0.056毫升，0.40毫摩爾)以及二甲基曱酰胺(2.0毫升)的溶液中。IO分鐘后，添加2-(吡咯烷-l-基)乙胺(0.051毫升，0.40毫摩爾)。利分鐘后，用0.30毫升3N氯化氫淬滅反應(yīng)，并通過反相HPLC(20至90%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化。合并經(jīng)純化的級分，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，并濃縮，直到沉淀物形成為止。過濾沉淀物，用水洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，45.5毫克，0.084毫摩爾，42%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)畫2-(3-氯-4-氰基苯基)隱3-(4-氟苯基)-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3，3a,4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酰胺的形式存在。^NMR(400MHz，DMSO畫d6)5ppm0.80(m，1H)，1.6m，4H)，1.79(m，1H)，2.46(m，4H)，2.54(t，J=7.03Hz，2H)，2.91(m，2H),3.35(q，J=6.64Hz，2H)，3.95(ddd，J=13.57，11.03,5.08Hz，1H)，5.92(d，J-11.33Hz，1H)，7.15(m，6H)，7.65(d，J=8.59Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.75(dd，J=8.20、1.56Hz，1H)，8.10(d，J=8.20Hz，1H)，8.47(t，J=5.86Hz，1H)。ES-MSm/z542(M+H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-1\-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-8-曱酰胺根據(jù)關(guān)于實(shí)施例111所述的程序，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-8-甲酸(實(shí)施例5)開始制備標(biāo)題化合物，為灰白色固體，45.7毫克。標(biāo)題化合物大部分以(±)畫(3RS，3aRS)-2-(3國氯-4畫氰基苯基)曙3-(4-氟苯基)畫N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-3，3a,4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-8-曱酰胺的形式存在。illNMR實(shí)施例112(400MHz,DMSO-d6)5ppm0.79(qd，J=12.89，5.08Hz，1H)，1.68(m，4H)，1.79(m，1H)，2.48(m，4H)，2，58(t，J-7.03Hz,2H)，2.92(m，2H)，3.40(m，2H)，3.95(m，1H)，5.91(d，J=10.94Hz，1H)，7,15(m，6H)，7.31(d，J=7.81Hz，1H)，7.66(d，J=8.98Hz，1H)，7.79(dd，J-謹(jǐn)，1.76Hz，1H)，8.49(d，J-1.95Hz，1H),8.59(t，J=5.66Hz，1H)。ES-MSm/z542(M+H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(甲磺?；?-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑,-曱酰胺將2-(;-氯"4-氰基苯基)-3-(扣氟苯基)-:^aA5-四氫-:2H-苯并[g吲唑-7-甲酸(實(shí)施例2;45毫克，0.10亳摩爾)、甲磺酰胺(12毫克，0.12毫摩爾)、三乙胺(0.021毫升，0.15毫摩爾)以及四氫呋喃(1.0毫升)的溶液，在室溫下，用N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(29毫克，0.15毫摩爾)，接著用4-二曱氨基吡啶(15毫克，0.12亳摩爾)處理。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)物，并通過反相HPLC(40至95%乙腈/水/0.05%三氟乙酸)純化，得到標(biāo)題化合物(黃色固體，20.6毫克，0.0394毫摩爾，39%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(31^，331^)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(曱磺?；?-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gp引唑,-曱酰胺的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.70-0.92(m，1H)，1.72-1.89(m，1H)，2.84-3.04(m，2H)，3.35(s，3H)，3.98(ddd，J=13.67，10.94，5.08Hz，1H)，5.95(d，J=11.33Hz，1H)，6.65-7.58(m，6H)，7.67(d，J=8.98Hz，1H)，7.75-7.89(m，2H)，8.16(d，實(shí)施例113J=8.20Hz，1H)，12.17(s，1H)。ES畫MSm/z523(M+H),實(shí)施例114(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰胺在2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15;90毫克，0.20毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液內(nèi)，添加l-羥基苯并三唑(43毫克，0.32毫摩爾)、三乙胺(0.06毫升，0.40毫摩爾)以及四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N'-四甲基脲(103毫克，0.32毫摩爾)。將溶液攪拌十五分鐘，接著添加2-(甲磺?；?乙胺(40毫克，0.32毫摩爾)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌二十小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，并通過真空過濾收集所形成的黃色固體。色譜法(反相，乙腈/水)提供(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-N-(2-(甲磺?；?乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰胺(黃色固體，55毫克，52%收率)。LC/MS,在4.6x50毫米C-18柱上，tR=6.01分鐘(10至90%乙腈/水，歷經(jīng)6分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在50'C下)；ES-MSm/z525(M+H)實(shí)施例115<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>(38，33議)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-1^(2-羥乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰胺在2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gj吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15;90毫克，(U0毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液內(nèi)，添加l-羥基苯并三唑(43毫克，0.32毫摩爾)、三乙胺(0.06毫升，0.40毫摩爾)以及四氟硼酸O-苯并三唑-l-基-N，N，N'，N，-四甲基脲(103毫克，0.32毫摩爾)。將溶液攪拌二十五分鐘，接著添加乙醇胺(0.02毫升，0.32毫摩爾)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌二十小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，并通過真空過濾收集所形成的黃色固體。色譜法(反相，乙腈/水)，提供(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-N-(2-羥乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7-甲酰胺(黃色固體，30毫克，33%收率)。LC/MS，在4,6x50毫米C-18柱上，tR-6.00分鐘(10至90。/。乙腈/水，歷經(jīng)6分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在50。C下)；ES-MSm/z463(M+H);對C26H27ClN4O2的HRMS計(jì)算值463.1895(M+H)+.實(shí)測值463.1875;4匪R(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.10-1.50(m，6H)，1.66-1.84(m，2H)，2.17-2.25(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.26-3.34(m，2H)，3.48(t，J=6.18Hz，2H)，3.53-3.63(m，2H)，4.92(dd，J=9.13，6.18Hz，1H)，7.17(dd，J=8.46，1.75Hz，1H)，7.38(d，J=2.15Hz，1H)，7.65(d，J-8.86Hz，1H)，7.73(d，J=8.59Hz，1H),7.76(s，1H)，8.03(d，J=8.06Hz，1H)，8.46(t,J=6.31Hz，1H)。實(shí)施例116(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-N-(2-氨磺酰基乙基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酰胺在2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-211-苯并[§1吲唑-7-'甲酸(實(shí)施例15;100毫克，0.24毫摩爾)在]\，]\-二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加l-羥基苯并三唑(48毫克，0.36毫摩爾)、三乙胺(0.07亳升，0.48毫摩爾)以及四氟硼酸0-苯并三唑-l-基-N，N，N'，N'-四曱基脲鐨(115毫克，0.36毫摩爾)。將溶液攪拌十五分鐘，接著添加2-氨基乙烷磺酰胺(44毫克，0.36毫摩爾)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌二十小時(shí)。使反應(yīng)分配在乙酸乙酯與水之間。用水與鹽水洗滌有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。色譜法(反相，乙腈/水)，提供(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-N-(2-氨磺?；一?-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰胺(黃色固體，IO毫克,8%收率)。LC/MS,在4.6x50毫米C-18柱上，tR=^.80分鐘(10至90%乙腈/水，歷經(jīng)6分鐘，在2毫升/分鐘下，使用254納米檢測，在50。C下)；ES-MSm/z526(M+H)。實(shí)施例117<formula>formulaseeoriginaldocumentpage156</formula>(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基卜3，33,4，5_四氫-:2H-苯并[g吲唑-;曱酰胺才艮據(jù)方法F，從(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-曱基-2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸(實(shí)施例40)和2-(甲磺?；?乙胺鹽酸鹽開始，制備標(biāo)題化合物(35毫克，70%收率)。NMR(400MHz，DMSO-d6)水抑制5ppm1.19-1.21(m，1H)，1.91(d，J=9.88Hz，1H)，2.07(s，3H)，2,96(d，J-16.84Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.63-3.66(m，2H)，3.86(br.s.，1H)，5.92(d，J=16.47Hz，1H)，5.95(br.s"1H)，6.27(d，J=2.93Hz，1H)，7.06(br.s"1H)，7.33(br.s.，1H)，7.65-7.74(m，3H)，8.08(d,J=8.05Hz，1H)，8.77(t，J=5.49Hz，1H);ES畫MSm/z537〖M+H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-^2-(曱磺酰基)乙基]-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3,3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酰胺根據(jù)方法F，以72%收率從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸(實(shí)施例49;40毫克，0.09毫摩爾)和2-(曱磺?；?乙胺鹽酸鹽(15毫克，0,09毫摩爾)開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-[2-(曱磺酰基)乙基-3-(2-甲基-l，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氫-2H畫苯并[gr引唑-7-甲酰胺的形式存在。NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.23(dd，J=12，70、5.27Hz，1H)，1.95(dd，J=8.79，3.32Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.96-3.05(m，2H)，3.04(s，3H)，3.38(s，3H)，3.68(q,J=6.64Hz，2H)，3.94(br.s"1H)，6.31(d，J=10.16Hz，1H)，7.10(br.s"實(shí)施例11811H)，7.40(br.s"1H)，7.64(s，1H)，7.72(d，J=8.98Hz，1H)，7.77-7.87(m，2H)，8.14(d，J=8.20Hz，1H)，8.80(t，J=5.66Hz，1H);ES-MSm/z554(M+H)。2-(3畫氯-4攀氰基苯基)-3-環(huán)戊基國3，3a，4，5-四氫-2H畫苯并[g吲唑-7-甲酸異丙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4,5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和丙-2-醇開始制備標(biāo)題化合物(黃色固體，145毫克，0.313毫摩爾，66%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)誦2畫(3-氯-4國氰基苯基)-3畫環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[glp引唑_7-曱酸異丙酯的形式存在。NMR(400MHz,CDCI3)5ppm8.14(d，J-8.1Hz，1H)，7.89-7.94(m，2H)，7.46(d，J=8.9Hz，1H)，7.30(d，J-2.1Hz，1H)，7.03(dd，J=8.9，2.1Hz，1H)，5.22-5.32(m，1H)，4.63(dd，J=9.7，5.4Hz，1H),3,44-3.54(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，1.88-2.03(m，1H)，1.73-1.83(m，1H)，1.42-1.66(m，5H)，1.39(d，J-6.4Hz，6H)，1.20-1.37(m，2H)。對C27H29ClN3O2(M+H)的ES-HRMSm/z計(jì)算值462.1943，實(shí)測值462.1897。實(shí)施例119實(shí)施例1202國(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸2-環(huán)己基乙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和2-環(huán)己基乙醇開始制備標(biāo)題化合物黃色固體，172毫克，0.325毫摩爾，68%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3畫環(huán)戊基-3，3a，4，5鍾四氫-2H-苯并gj吲唑-7-甲酸2-環(huán)己基乙酯的形式存在。對C32H37ClN3O2(M+H)的ES-HRMSm/z計(jì)算值530.2569，實(shí)測值530.2534。2-(3-氯畫4畫氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫國:2H國苯并g吲唑-7-甲酸環(huán)己基曱酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-曱酸(實(shí)施例15)和環(huán)己基曱醇開始制備標(biāo)題化合物(黃色固體，165毫克，0.320毫摩爾，67%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3畫氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g叼l唑-7-曱酸環(huán)己基甲酯的形式存在。對C3lH35ClN302(M+H)的ES-HRMSm/z計(jì)算值516.2412，實(shí)測值516.2403。實(shí)施例121實(shí)施例122(R)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸仲丁酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-211-笨并[g]吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和(R)-丁-:2-醇開始制備標(biāo)題化合物(黃色固體，155毫克，0.326毫摩爾，68%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)畫(3811，331^)-(11)畫2-(3國氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫畫211-苯并[gl吲唑-7-曱酸仲丁酯的形式存在。對C28H3lClN302(M+H)的ES-HRMSm/z計(jì)算值476.2099，實(shí)測值476.2100。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4,5-四氫-211-苯并[8吲唑-7-甲酸2-(2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基)乙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸(實(shí)施例15)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇開始制備標(biāo)題化合物(黃色固體，199毫克，0.352毫摩爾，74%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯4-氰基苯基)_3_環(huán)戊基-3，3a，4,5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸2-(2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基)實(shí)施例123<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>乙酯的形式存在。對C3iH36ClN3NaO5(M+Na)的ES-HRMSm/z計(jì)算值588.2241，實(shí)測值588.2245。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gP引唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和三乙二醇開始制備標(biāo)題化合物(黃色固體，125毫克，0.226毫摩爾，47%收率)。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3誦環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫國2H-苯并[§吲哇_7_曱酸2_(2_(2_羥乙氧基)乙氧基)乙酯的形式存在。對C30H34ClN3NaO5(M+Na)的ES-HRMSm/z計(jì)算值574.2085、實(shí)測值,574.2047。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gj吲唑-7-甲酸2-(雙(2-羥乙基)氨基)乙酯實(shí)施例124實(shí)施例125根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和三乙醇胺開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3_氯-4-氰基苯基)-3_環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸2-(雙(2-羥乙基)氨基)乙酯的形式存在。NMR(400MHz，CDCI3)5ppm1.17-1,66(m，7H)，1.70-1,82(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.23-2.45(m，1H)，2.79-2.85(m，4H)，2.86-2.97(m，1H)，3.03(t，J=5.50Hz，2H)，3.07-3.17(m，1H)，3.48(ddd，J=13.90、9.47，4.83Hz，1H)，3.63-3.70(m，一H)，4.48(t，J=5.50Hz，2H)，4.63(dd,J=9.40、5.37Hz，1H)，7.01(dd，J-8.86,2.15Hz，1H)，7.29(d，J=2.15Hz，1H)，7.45(d，J-8.86Hz，1H)，7.82-7.99(m，2H)，8.15(d，J=8.59Hz，1H)。ES-MSm/z551(M+H)2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4,5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸戊烷-3-基酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H畫苯并[g吲唑-7-曱酸(實(shí)施例15)和戊烷-3-醇開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR,3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸戊烷-3-基酯的形式存在。1HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm0.97(t，J=7.38Hz，6H)，1.18-1.63(m，7H)，1.64-1.81(m，4H)，1.96(ddd，J-26.ll，12.96，4.16Hz，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.23-2.40(m，1H)，2.83-3.01(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.49(ddd，J=13.76，9.33，4.83Hz，1H)，4.64(dd，J=9.67，5.37Hz,實(shí)施例1261H)，5.04(dt，J=12.35、6.18Hz，1H)，7.03(dd，J=8.86，2.15Hz，1H)，7.30(d，J=2.15Hz，1H)，7.46(d，J=8.86Hz，2H)，7.84-7.99(m，2H)，8.15(d，J=8.06Hz,1H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)誦3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H畫苯并[g吲唑-7-甲酸環(huán)己酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和環(huán)己醇開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(士)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸環(huán)己酯的形式存在。NMR(400MHz，CDCl3)5ppm1.19-1.68(m，13H)，1.70-1.86(m，3H)，1.87-2.03(m，3H)，2.06-2.20(m，1H)，2.23-2.39(m，1H)，2.85-2.98(m，1H)，3.13(ddd，J=16.18，3.36，3.02Hz，1H)，3.49(ddd，J=13.76，9.33，4.83Hz，1H)，4.63(dd，J=9.53，5.50Hz，1H)，5.04(ddd，J=12.82，8,93，3.76Hz，1H)，7.02(dd，J=8.86，1.88Hz，1H)，7.30(d，J-2.15Hz，1H)，7.46(d，J=8.86Hz，1H)，7.87-7.97(m，2H)，8.14(d，J=8.32Hz，1H)。實(shí)施例127實(shí)施例1282-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-曱酸2-甲氧基-2-氧代乙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸(實(shí)施例15)和乙醇酸甲酯開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gj吲唑-7-甲酸2-甲氧基-2-氧代乙酯的形式存在。化匪R(400MHz，CDCl3)5ppm1.20-1.69(m，7H)，1.72-1.84(m，1H)，1.89-2.03(m，1H)，2.06-2.20(m，1H),2.26-2.36(m，1H)，|,.86-2.99(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.49(ddd，J=13.70、9.40、4.83Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.65(dd，J=9.53，5.50Hz，1H)，4.89(s，2H)7.03(dd，J=8.73，2.01Hz，1H)，7.31(d，J=1.88Hz，1H)，7.46(d，J-8.86Hz，1H)，7.95-8.01(m，2H)，8.17(d，J=8,86Hz，1H)。ES-MSm/z492(M+H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-211-苯并gl吲唑-7-曱酸2-乙氧基-2-氧代乙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33,4，5-四氫-211-苯并[g吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和乙醇酸乙酯開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3SR，3aRS)-2-(3-氟_4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯的形式存在。NMR(400MHz，CDCI3)5ppm1.32(t，J-7.12Hz，4H)，1.40-1.67(m，6H)1.72-1.83(m，1H)，1.96(ddd，J=26.25、13.09，4.16Hz，實(shí)施例129o、廣1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，2.84-2.99(m,1H)，3.12(ddd，J=16.18，3.36，3.02Hz，1H)，3.49(ddd，J=13.76，9.33，4.83Hz，1H)，4.28(q，J=7.25Hz，2H)，4.64(dd，J=9.67，5.37Hz，1H)，4.87(s，2H)，7.03(dd，J=8.73，2.01Hz，1H)，7.31(d，J=2.15Hz，1H)，7.46(d，J=8.59Hz，1H)，7.93-8.02(m，2H)，8.17(d，J=8.86Hz，1H)。ES-MSm/z506(M+H)。2誦(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氬-211-苯并[g吲唑-7-曱酸2-(千氧基)-2-氧代乙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gr引唑-7-曱酸(實(shí)施例15)和乙醇酸節(jié)酯開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)隨化合物大部分以(土)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸2-(千氧基)-2-氧代乙酯的形式存在。醒R(400MHz,CDCI3)5ppm1.20-1.68(m，7H)，1.72-1.84(m，1H)，1.96(ddd，J=26.18，12.89，4.16Hz，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.84-2.98(m，1H)，3.12(ddd，J-15.91,3.36，3.02Hz，1H)，3.49(ddd，J=13.83，9.40、4.70Hz，1H)，4.65(dd，J=9.40、5.37Hz，1H)，4.92(s，2H)，5.25(s，2H)，7.03(dd，J=8.73，2.01Hz，1H)，7.31(d，J-2.15Hz，1H)，7.33-7.42(m，5H)，7.46(d,J-8.86Hz，1H)，7.93-8.03(m，2H)，8.17(d，J=8.59Hz，1H)。實(shí)施例130實(shí)施例1312畫(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(9HU芴-9-基)甲酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和9-芴基曱醇開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2_(3-氯-4-氰基苯基)-l環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7畫甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的形式存在。4謹(jǐn)R(400MHz，CDCl3)5ppm1.19-1.67(m,7H)，1.72-1.85(m，1H)，1.99(ddd，J=26.11，12.96，4.16Hz，1H)，2.07-2.22(m，1H)，2.25-2.38(m，1H)，2.85-3.03(m，1H)，3.06-3.21(m，1H)，3.50(ddd,J=13.83，9.26，4.83Hz，1H)，4.41(t，J=7.12Hz,1H)，4.60-4.70(m，3H),!7.03(dd，J-8.73,2.01Hz，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.40-7.51(m，3H)，7.66(d，J-7.52Hz，2H)，7.82(d，J-7.52Hz,2H)，7.91-8.00(m，2H)，8.20(d，J=8.06Hz,1H)。實(shí)施例1322一(3-氯國4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氬-2H國苯并[gj吲唑-7-甲酸2-(吡啶-2-基)乙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和2-(L吡啶基)乙醇開始制備標(biāo)題化合物，為黃色固體，194毫克。標(biāo)題化合物大部分以(土)-pSR，:aRS)-:2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸2-(吡啶-2-基)乙酯的形式存在。ES-MSm/z525(M+H)。2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a,4，5-四氬-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸4-甲氧基芐酯根據(jù)方法E,從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a,4，5-四氬-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和對-曱氧基苯甲醇開始制備標(biāo)題化合物，為黃色固體，194毫克。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3SR，3aRS)-:2-(3.氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gj吲唑-;甲酸4-甲氧基千酯的形式存在。ES-MSm/z540(M+H)。實(shí)施例133實(shí)施例134<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7-甲酸芐酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和芐醇開始制備標(biāo)題化合物，為黃色固體，193毫克。標(biāo)題化合物大部分以(土)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸節(jié)酯的形式存在。ES-MSm/z510(M+H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>2畫(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和2-(三甲基硅烷基)乙醇開始制備標(biāo)題化合物，為黃色固體，192毫克。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2隱(3-氯-4-氰基苯基)畫3-環(huán)戊基畫3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g"引唑-7-甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯的形式存在。ES-MSm/z520實(shí)施例135實(shí)施例1362-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a,4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸庚酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和l-庚醇開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5畫四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸庚酯的形式存在。衛(wèi)HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.86(t，J-6.98Hz，3H)，1.11-1.56(m，15H),1.67-1.75(m，3H)，1.83(ddd，J=25.98，12.82，3.89Hz，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.85-2.96(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.62(ddd，J=13.76，9.33，4.56Hz，1H)，4.28(t，J=6.58Hz，2H)，4.97(dd，J=9.40、5.64Hz，1H)，7.21(dd，J=8.86，2.15Hz，1H)，7.42(d，J-2.15Hz，1H)，7.69(d，J=8.86Hz，1H),7.83(dd，J=8.19，1.48Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.12(d，J=8.32Hz，1H);ES-MSm/z518(M+H)。實(shí)施例1372-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氬-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸丁酯根據(jù)方法E，從2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-211-苯并[g吲唑-7-甲酸(實(shí)施例15)和正-丁醇開始制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[gP引唑-7-曱酸丁酯的形式存在。NMR(400MHz，DMSO畫d6)5ppm0.94(t，J=7.38Hz，3H)，1,12-1.55(m，9H)，1.66-1.75(m，3H)，1.83(ddd,J=25.91，13.02,4.03Hz，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.85-2.96(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.61(ddd,J=13.63，9.33，4.70Hz，1H)，4.29(仁J=6.44Hz，2H)，4.97(dd，J=9.53，5.77Hz，1H)，7.21(dd，J=8.86，1.88Hz，1H)，7.42(d，J=2.15Hz，1H)，7.69(d，J-8.86Hz，1H)，7.83(dd，J=8.32，1.34Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.12(d，J=8.32Hz，1H);ES-MSm/z476(M+H)。0.生物學(xué)試驗(yàn)1.活體外試驗(yàn)方法1:以細(xì)胞為基礎(chǔ)的Gal4效應(yīng)元件控制的螢光素酶報(bào)道基因試可使用活體外試驗(yàn)，用通過待測化合物評估鹽皮質(zhì)激素受體(MR)拮抗作用。如下文更具體地描述的，此項(xiàng)試驗(yàn)測量待測化合物的鹽皮質(zhì)激素受體IC50值(即阻斷鹽皮質(zhì)激素受體的激動劑所誘導(dǎo)的活化50%所需要的待測化合物的濃度，相對于拮抗劑不存在下的活化)。將人類肝臟細(xì)胞(Huh7)在Gal4效應(yīng)元件的控制下，用螢光素酶報(bào)道基因轉(zhuǎn)染，伴隨使用含有類固醇受體(鹽皮質(zhì)激素受體)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)閾(LBD)的Ga14DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)閾(DBD)融合的質(zhì)粒，以及P-半乳糖苷酶對照質(zhì)粒。所述受體的激動劑可結(jié)合至受體LBD，并使其活化，其會使含有螢光素酶報(bào)道基因的Gal4效應(yīng)元件的表達(dá)活化。拮抗劑可竟?fàn)幗Y(jié)合至受體LBD，并且降低報(bào)道基因的轉(zhuǎn)錄活性。螢光素酶活性的測量測定。0-半乳糖苷酶活性(其不受配體影響)用于使細(xì)胞群體中的轉(zhuǎn)染效率標(biāo)準(zhǔn)化。在96-孔組織培養(yǎng)皿中，以每孔10，000個細(xì)胞，將Huh7細(xì)胞置入RPMI1640+10。/o胎牛血清(Invitrogen公司，SanDiego，CA)中，歷經(jīng)大約24小時(shí)。然后，將細(xì)胞使用FuGENETM6轉(zhuǎn)染試劑，根據(jù)制造商的說明書(RocheMolecularBiochemicals，Indianapolis,IN)轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后大約20小時(shí)，移除培養(yǎng)基。將細(xì)胞以PBS洗滌一次，并用各受體的激動劑(所有化學(xué)品均得自Sigma，St.Louis，MO),以及化合物處理(n-6/組)。激動劑濃度表示各受體完全活化的70-80%。使化合物在IOmM下溶于DMSO中，并在含有10%炭-與右旋醣酐剝除的血清(LifeTechnologies,Gathersburg，MD)的不含酚紅的培養(yǎng)基中稀釋至最后濃度。在與化合物培養(yǎng)過夜(18-20小時(shí))后，將培養(yǎng)基移除，并用每孔100微升PBS與具有螢光素酶受質(zhì)(Promega公司，Madison，WI)的100微升Steady-GloTM溶胞緩沖液置換。在30分鐘培養(yǎng)以完全溶解細(xì)胞后，將100微升溶胞產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至黑色DynatechMicrofluor試驗(yàn)板(Dynex公司，Chantilly，VA)，以測量螢光素酶活性。將板以TopSeal自黏性薄膜密封，適應(yīng)黑暗5分鐘，然后在TopCount板讀取器(PackardInstrumentCompany,Meriden，CT)中，用單光子計(jì)數(shù)模式進(jìn)行計(jì)數(shù)。將其余溶胞產(chǎn)物用于P-半乳糖苷酶活性的測定。在透明的96-孔試驗(yàn)板中，將100微升細(xì)胞溶胞產(chǎn)物添加至每孔100微升P-半乳糖苷酶試驗(yàn)緩沖液中。此試驗(yàn)緩沖液由60mMNa2HP04、40mMNaH2P04、10mMKC1、1mMMgS04、50mM^-巰基乙醇及2.5毫克/毫升ONPG，后兩種試劑在試驗(yàn)即將開始前添加(所有化學(xué)品均得自Sigma)。使反應(yīng)進(jìn)行，直到產(chǎn)生顯著黃色為止。通過添加每孔100微升1MNa2CO3使反應(yīng)停止，并將板在420納米下，在Victor-2(PerkinElmerLifeSciences,Boston,MA)中讀數(shù)。各樣品的數(shù)值(相對螢光素酶活性)以對各孔以任意單位所測量的螢光素酶活性與OD42oP-半乳糖苷酶活性的比例表示。曲線擬合是使用4-參數(shù)邏輯模型(y=(a-d)/(l+(x/c)Ab)+d)進(jìn)行的，其中較低(a)和較高(d)平坦區(qū)分別表示介質(zhì)對照組與激動劑對照組的活性值。"b"為斜率，"c"為IC5o或ECso。"x"為化合物的濃度，并且"y"是在該濃度下的活性。根據(jù)上述試驗(yàn)測試了化合物，產(chǎn)生下文所述的ICso值:<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>2.活體內(nèi)試驗(yàn)方法2:結(jié)腸ENaCY表達(dá)試驗(yàn)也可通過功能性試驗(yàn)評估待測化合物的作用的潛在治療應(yīng)用，其中待測化合物阻斷替代蛋白質(zhì)標(biāo)記物對于鹽皮質(zhì)激素受體活化的活體內(nèi)表達(dá)。在此項(xiàng)試驗(yàn)中，測量結(jié)腸ENaCY的醛固酮所誘導(dǎo)的表達(dá)。將雄性史泊格多利(Sprague墨Dawley)大鼠(225-250克)(HarlanSprague-DawleyIndustries,Indianapolis,IN)使用于此項(xiàng)試驗(yàn)中。將所有動物詞養(yǎng)在具有環(huán)境溫度為22土1。C,在12小時(shí)亮/暗循環(huán)下的房間中。允許動物一周以適應(yīng)環(huán)境，并可無限制地自由獲取Teklad22/5嚙齒動物食物(HarlanTeklad，Madison，WI)和自來水，直到研究開始為止。首先將大鼠以在100%02(USP醫(yī)療級，Airgas-MidAmerica,BowlingGreen,KY)中遞送的5%異氟烷(AErrane;Baxter公司，Deerfield，IL),使用VMS麻醉儀器(Matrix醫(yī)療公司，OrchardPark,NY)麻醉。一旦被麻醉，即使用1-2%異氟烷保持麻醉。將手術(shù)位置的毛剃掉，用Dial4。/。CHG手術(shù)擦洗劑(Dial公司，Phoenix，AZ)擦洗，并用貝達(dá)汀(Betadine)氣溶膠局部消毒劑/殺菌噴霧劑(PerdueFrederick公司，Stamford,CT)噴涂，并且經(jīng)由背側(cè)途徑進(jìn)行兩側(cè)腎上腺切除術(shù)(ADX)。將肌肉層以4-0vicryl閉合，并且將皮膚傷口以手術(shù)訂書針閉合。在切開位置處將止痛劑麻卡因(Marcaine)(0.25%)(AbbotLaboratories,Chicago,IL)注射(0.1毫升，皮下)。手術(shù)后護(hù)理包括監(jiān)測動物，在自麻醉恢復(fù)期間將其放置于生熱的加熱墊上，直到獲得胸骨斜臥與警覺為止。每日檢查動物在手術(shù)位置處的痛苦與感染跡象。使ADX大鼠獲得飲用水中的0.9YoNaCl，用彌補(bǔ)因ADX所導(dǎo)致的鈉不足。自手術(shù)恢復(fù)3天后，并且在過夜禁食后，將大鼠隨機(jī)地指定至五個組(n-5-9)中，其包括三個治療組、一個對照組及一個介質(zhì)組。使介質(zhì)與對照組服用溶液介質(zhì)(10。/oEtOH，70。/oPEG400、20%PBS);使治療組中的大鼠以l毫克/千克，經(jīng)口服用已溶于溶液介質(zhì)中的待測化合物。在服藥后30分鐘，將醛固酮(5微克/千克，Sigma,St.Louis，MO)給予所有治療組與對照組。在服藥后2小時(shí)，收集血液與遠(yuǎn)側(cè)結(jié)腸。用C02處死大鼠，并使用18-號針頭插入心臟將動物放血。取出遠(yuǎn)側(cè)結(jié)腸，并且立即置于液氮中，供稍后ENaCY水平測定。使血液在3000rpm，,'C下離心15分鐘，收集血清，并且在-80。C下冷凍，直到進(jìn)一步分析為止。使經(jīng)冷凍的遠(yuǎn)側(cè)結(jié)腸成粉末，在含有氯仿的QiagenRLT緩沖液中溶解，并將水層與70%乙醇合并，并且在Qiagen96-孔RNeasy系統(tǒng)(Qiagen^^司，Valencia,CA)上純化。5孩史升反應(yīng)物質(zhì)是以Bioimaek2000與Fx儀器制備的，并且使用Qiagen—步試劑進(jìn)行Q-RT-PCR。熱循環(huán)與數(shù)據(jù)收集是在ABI7900(應(yīng)用生物系統(tǒng)(AppliedBiosystems)，F(xiàn)osterCity,CA)上進(jìn)行的。將計(jì)算的比較CT(閾循環(huán))方法用于測定鹽皮質(zhì)激素受體靶基因的相對表達(dá)；使用親環(huán)蛋白，以使表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化。方法3:DahlSS大鼠血壓試驗(yàn)待測化合物對系統(tǒng)血壓的作用可在活體內(nèi)，使用高血壓的動物模型評估。將雄性Dahl鹽敏感性大鼠(225-250克)(HarlanSprague-DawleyIndustries,Indianapolis,IN)使用于此項(xiàng)試驗(yàn)中。將所有動物飼養(yǎng)在具有環(huán)境溫度為22±rC,在12小時(shí)亮/暗循環(huán)下的房間中。允許動物一周以適應(yīng)環(huán)境，并可無限制地自由獲取Teklad22/5嚙齒動物食物(HarlanTeklad，Madison，WI)和自來水，直到研究開始為止。將所有動物接上無線電遙測術(shù)單元的儀器(DataScience公司，St,Paul，MN),供有知覺、不受限制的SBP測量用。首先將動物用在100%02(USP醫(yī)療級，Airgas-MidAmerica,BowlingGreen，KY)中遞送的5。/。異氟烷(Isoflurane)(AErrane;Baxter公司，Deerfield，IL)，使用VMS麻醉儀器(Matrix醫(yī)療公司，OrchardPark,NY)麻醉。一旦麻醉，即使用l-2。/。異氟烷(Isoflurane)，用保持麻醉。將手術(shù)位置毛剃光，用Dial4%CHG手術(shù)擦洗劑(Dial公司，Phoenix,AZ)洗滌，并用貝達(dá)汀(Betadine)氣溶膠局部消毒劑/殺菌噴霧劑(PerdueFrederick公司，Stamford,CT)噴涂。經(jīng)過腹壁的皮膚與肌肉層，進(jìn)行5-厘米中線切開術(shù)，曝露腹膜腔。將器官小心地以組織牽開器位移，以瀑露出腹主動脈與腸系膜。使在腎動脈與髂動脈分叉間的1.5-厘米節(jié)段外露，并使內(nèi)4-0絲縫合線，鄰近腰肌中的主動脈進(jìn)行錨定。將微血管夾放置在經(jīng)清理的主動脈的兩端上，以停止過度流血，并將主動脈使用21號彎曲針頭插管，以插入留置無線電遙測術(shù)探頭流動導(dǎo)管。將導(dǎo)管使用4-0絲線錨定物固定至腰肌，移除微血管夾與牽開器，并使器官復(fù)位。將遙測術(shù)單元的本體放置在下腸的頂部上，并將l毫升溫?zé)猁}水滴注至體腔中。使用具有4-0vicryl的間斷縫合型式，將傳送器縫合至肌肉層中，使腹壁閉合，并將皮膚層使用4-0ethilon(尼龍)縫合線，用間斷型式閉合。將止痛劑Marcaine(0.25%)(AbbotLaboratories,Chicago,IL)注射(0.1毫升，皮下)在切開位置處。手術(shù)后護(hù)理包括以0.1毫克/千克皮下布弗諾汾(Buphrenorphine)(Rickett&ColmanPharmaceutics、Richmond,VA)處理，并監(jiān)測動物，在自麻醉恢復(fù)期間將其放置于生熱的加熱墊上，直到獲得胸骨斜臥與警覺為止。每日檢查動物在手術(shù)位置處的痛苦與感染跡象。自手術(shù)恢復(fù)5-7天后，測量基線SBP，然后將所有動物隨機(jī)安排至不同處理組，并且持續(xù)給予化合物21天。將所有動物喂以Teklad920344%NaCl嚙齒動物食物(HarlanTeklad)，將其保持21天。介質(zhì)組接受0.5%曱基纖維素/0.1%吐溫80。使所有給予處理組的化合物溶于0，5%曱基纖維素/0.1%吐溫80中。對于經(jīng)化合物處理的組，使動物經(jīng)由管飼法每日服用化合物。對于經(jīng)依普利酮治療的組，將不同濃度的依普利酮摻入4%NaCl嚙齒動物食物(ResearchDiets^^司，NewBrunswick,NJ)中。無線電遙測的動脈SBP是以DATAQUESTA.R.T.3.0版-Gold軟件(DataSciences國際，St.Paul,MN)測量的。數(shù)值表示收集自每只動物的所有數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值，每15分鐘收集，IO秒間隔，歷經(jīng)24小時(shí)期間(上午6:00至第二天上午6:00)。在整個研究過程期間(第l-21天)連續(xù)地收集SBP數(shù)據(jù)。在終止研究前二十四小時(shí)，將動物放置在代謝籠中，并在24小時(shí)收集尿液。在所述24小時(shí)期間，動物并未禁食。在21天處理后，用氯胺酮(40毫克/千克)和曱苯噻噪(5毫克/千克)的混合物使動物麻醉(腹膜薛內(nèi))，并用MettlerPM6000天平(Mettler-Toledo公司，Hightstown，NJ)稱重。使用20-號針頭插入腹主動脈中將動物放血。將血液樣品立即轉(zhuǎn)移至真空容器收集管(Becton-Dickinson公司，F(xiàn)ranklinLakes,NJ)中，并放置在濕冰上。使血液在3000rpm，4。C下離心15分鐘，收集血漿，并且在-80。C下冷凍，直到進(jìn)一步分析為止。血漿與尿液化學(xué)(例如白蛋白、肌酸酐及電解質(zhì))根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序，用Hitachi912自動化診斷臨床化學(xué)分析器(RocheDiagnostics公司，Indianapolis,IN)分析。所有提及的文件均被并入供參考，猶如本文所書寫一般。當(dāng)引進(jìn)本發(fā)明或其舉例實(shí)施方案的構(gòu)件時(shí)，冠詞"一個"、"一種，，、"該"和"所述"是意指有一種或多種該構(gòu)件。"包含"、"包括"和"具有"術(shù)語意欲為內(nèi)含，并且意謂可以有所列示構(gòu)件以外的其它構(gòu)件。雖然本發(fā)明已針對特殊實(shí)施方案加以描迷，但所述實(shí)施方案的細(xì)節(jié)并不欲被解釋為限制。權(quán)利要求1.化合物或該化合物的可藥用的鹽，其中該化合物具有式I的結(jié)構(gòu)其中X選自-CH2-和-O-；R1選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基和雜環(huán)基；其中雜環(huán)基取代基是五元或六元環(huán)雜環(huán)基，包含至少一個選自氧、硫及氮的環(huán)雜原子；并且其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基和雜環(huán)基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、烷基和鹵代烷基；R2選自氫和烷基；R3A和R3B獨(dú)立地選自氫和烷基；R4、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥烷基和烷氧基；R5選自氫、-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)R50、-(CH2)mC(O)OR50、-(CH2)mC(O)NR51R52、-(CH2)mNR51R52、-(CH2)mN(R51)C(O)R52和-(CH2)mS(O)nR50；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1或2；R50選自氫和烷基；R51和R52獨(dú)立地選自氫和烷基；或R51和R52和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；其中R50、R51和R52烷基取代基，以及R51/R52雜環(huán)基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、吡咯烷基、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53選自氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基和羧基烷基；R54和R55獨(dú)立地選自氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基和羧基烷基；或R54和R55和它們所連接的氮一起形成五元或六元環(huán)雜環(huán)基；R56選自氫和烷基；并且R8選自苯基、吡啶基和嘧啶基；其中苯基、吡啶基和嘧啶基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、羧基、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、羥烷基、羧基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和烷氧羰基。2.化合物或該化合物的可藥用的鹽，其中該化合物具有式II的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中X選自誦CH2誦和國0國；Z選自-(:(1181)-和-]\-;!^選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中I^環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基取代基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、甲基、乙基、丙基、氯曱基、二氯曱基、三氯甲基、氟甲基、二氟曱基和三氟甲基；R2選自氫或(C1-C4)-烷基；R5選自-(CH2)mOR5U、-(CH2)mC(0)OR5U和-(CH2)mC(0)NR51R52;其中m是0、1、2或3;R50選自氫與(d-C6)-烷基；r51和r52獨(dú)立地逸自氫與(d-C6)-烷基；其中R50、R^和R5、CpC6)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-S(O)pR53和-S(0)pNR54R55;p是0、l或2;R53選自氫、(Ci-C6)-烷基、卣代-(Ci-C6)-烷基、羥基-(Ci-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；r54和r55獨(dú)立地選自氫、(d-C6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基-(Cl-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；并且r81、r82、r83、r84和r85獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、羥基、羧基、甲基、乙基、三氯曱基、三氟甲基、氰基曱基、羥甲基、羧甲基、曱氧基、氨基、曱氨基和二甲氨基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中112是氫。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0、1、2或3;rSG逸自氫與(c'i-C6)-烷基；其中RS0(Ci-C6)-烷基取代基可獨(dú)立且任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自卣素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(0)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(0)R53;-S(O)pR53和-S(0)pNR54R55;p是0、l或2;R53選自氫、(CpC6)-烷基、囟代-(Q-C6)-烷基、羥基-(CpC6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基；并且r54和r55獨(dú)立地逸自氫、(Ci-C6)-烷基、鹵代-(CpC6)-烷基、羥基"Ci-C6)-烷基和羧基-(Ci-C6)-烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X是-CH2-;Z是-C(R^)國；Ri選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中R1苯基取代基可任選被氟取代；R5是畫(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;R^是氫；r81、r84和r85各是氫；并且r82和r83獨(dú)立地逸自氣、氰基和甲基。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R82為氯，并且R83為氰基。7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Ri為環(huán)戊基。8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Ri為苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代。9.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X是-O-;Z是畫C(R81)-.，!^選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代；R5是畫(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;R^是氫；R81、議84和議85各是氫；并且r82和r83獨(dú)立地逸自氣、氰基和甲基。10.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X是-CH2-;Z是-N-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中!^苯基取代基可任選被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;R^是氫；R81、R84和R85各是氫；并且r82和r83獨(dú)立地逸自氣、氰基和曱基。11.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X是-O-;Z是-N-;!^選自環(huán)戊基、環(huán)丁基和苯基；其中Ri苯基取代基可任選被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50;其中m是0;R5G是氫；R81、議84和議85各是氫；并且R82和R83獨(dú)立地選自氯、氰基和甲基。12.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其選自下組化合物2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj吲唑-7畫申酸；3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[gl吲唑-2-基)-^曱基苯曱腈；3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并[gl吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；2-氯-4-(3-(4-氟苯基)-7-羥基-3，3a，4，5-四氫苯并g]吲唑-2-基)苯甲腈；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-1^(2-(曱磺?；?乙基)-3，33，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酰胺；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4,5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸；2-(4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸；2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊基-3，33，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸；2-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-曱酸；2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸；N-(-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7國基)乙酰胺；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gl吲唑-7-甲酸曱酯；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基Ja-甲基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-1\-(2-(曱磺?；?乙基)-3，33，4，5-四氫-211-苯并^吲唑-7-甲酰胺；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-N-(2-羥乙基)-3,3a，4，5-四氫-2H-苯并[gj吲唑-7-甲酰胺;2-(4-氰基-3-曱基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-cj吡唑-7-曱酸；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)丁基-3，3a,4，5-四氫-2H-苯并g吲唑-7-甲酸；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-曱酸；2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-曱基-2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[gl吲唑-7-甲酸；2隱(3-氯畫4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7誦曱酸；2畫(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺?；?乙基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酰胺；2-(3-氯-4-氰基苯基)-]\-[2-(甲磺?；?乙基1-;3-(2-曱基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并gj吲唑-7-曱酰胺；2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-c吡唑-7-曱酸；2-4-氰基-3-(三氟曱基)苯基I-3-環(huán)戊基-2，3，3a，4-四氫色烯并4，3-c]吡唑-7-甲酸；2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，3a，4-四氫色烯并[4，3-c吡唑-7-甲酸；以及2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊烯基-2，3，33，4-四氫色烯并[4，3-(:1吡唑-7-甲酸；或其可藥用的鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其選自下組化合物2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g]吲唑-7-曱酸；2-(4-氰基-3-曱基苯基)畫3畫環(huán)戊基畫3，33，4，5-四氫畫211-苯并[8吲唑畫7-曱酸；以及2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-環(huán)戊基-3，3a，4，5-四氫-2H-苯并[g吲唑-7-甲酸；或其可藥用的鹽。14.一種化合物，其具有下式或其可藥用的鹽。15.—種化合物，其具有下式或其可藥用的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>16.—種化合物，其具有下式或其可藥用的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>17.—種化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>18.—種藥物組合物，其包含治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求l至l7中任一項(xiàng)的化合物，或其可藥用的鹽，以及可藥用的栽體。19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其進(jìn)一步包含治療上有效量的一種或多種化合物，該化合物選自利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、P阻斷劑、oc阻斷劑、oc-P阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑和腎素抑制劑。20.—種治療病況的方法，其包括將治療上有效量的權(quán)利要求l至17中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽給予有其需要的受試者，所述病況選自心血管病況、腎病況、肝病況、血管病況、炎性病況、疼痛、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島素病、水腫、內(nèi)皮機(jī)能障礙及壓力感受器機(jī)能障礙。全文摘要本發(fā)明公開了化合物以及該化合物的可藥用的鹽，其中所述化合物具有式I的結(jié)構(gòu)，其中R¹、R²、R^3A、R^3B、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及X均如本發(fā)明詳述中所定義。也公開了相應(yīng)的藥物組合物、治療方法及中間產(chǎn)物。文檔編號C07D231/54GK101541757SQ200780043333公開日2009年9月23日申請日期2007年10月17日優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日發(fā)明者D·B·雷茨,G·B·阿漢塞特,J·G·里科,M·J·梅爾斯,M·W·馬霍尼,S·A·龍,S·L·霍克曼,X·陳申請人:輝瑞產(chǎn)品公司