專利名稱：嘧菌酯的制備的制作方法
嘧菌酯的制備
本發(fā)明涉及一種制備嗜球果傘素殺真菌劑(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酉旨(嘧菌酯)的方法。
WO 92/08703中描述了制備嘧菌酯的方法。在一個方法中，通過<吏 2-氰基苯酚與(E)-2-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-曱氧基丙烯酸甲酯反 應(yīng)制備嘧菌酯。WO 01/72719中描述了制備不對稱4,6-雙(芳氧基)嘧啶 衍生物的高產(chǎn)率方法，其中任選在溶劑和/或堿存在下，使6-氯-4-芳氧 基嘧啶與苯酚反應(yīng)，并加入2-40 mol %的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 (DABCO)。此外，本發(fā)明者之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，甚至更低的DABCO濃度(例 如，0.1 - 2mol。/。)也能夠催化該反應(yīng)。。
本發(fā)明基于下述發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用DABCO作為催化劑制備嘧菌酯或嘧 菌酯的縮醛前體時，反應(yīng)組分的添加順序?qū)Ξa(chǎn)率和反應(yīng)速率有影響。
因此，本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物的方法
其中W為(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)=CHOCH3或 2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2,或兩個基團(tuán)的混 合物，其包括
(a)在0.1-40 molo/。的DABCO的存在下，使式(II)化合物
(II)<formula>formula see original document page 4</formula>其中W具有如上給出的含義，與2-氰基苯酚或其鹽反應(yīng)，或者
(b)在0.]-40mol。/。的DABCO的存在下，使式(III)化合物
與式(IV)化合物或其鹽反應(yīng):
其中W具有上述含義；其中DABCO不與式(II)化合物或式(III)化合物混 合，除非(i)存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物，或存在2-氰基苯酚或式(IV) 化合物的鹽；或者(ii)DABCO作為酸鹽的形式存在，或者(iii)條件可使
dabco與式(n)化合物或式(m)化合物不能彼此反應(yīng)；條件是當(dāng)使用
0.1-2 mol。/。的DABCO時，所述的DABCO非最后加入。
方便地，優(yōu)選在溶劑或稀釋劑存在下，通過使所述反應(yīng)的組分之一 與另 一個組分混合來進(jìn)行反應(yīng)，其中如果適當(dāng)則在溶劑或稀釋劑的存在 下進(jìn)行反應(yīng)。通常在升高的溫度下，如下所述，在方便的點(diǎn)上加入酸受 體以及攪拌混合物。經(jīng)判斷反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束后，處理反應(yīng)混合物并使用熟 練化學(xué)家公知的常規(guī)技術(shù)分離產(chǎn)物。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法，可以在任意 時間將DABCO催化劑加入到反應(yīng)混合物中，包括(i)作為第 一反應(yīng)物， (ii)單獨(dú)加入到第一組分中，或者(iii)在加入了第二組分之后。但是， 現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，為了獲得更高的產(chǎn)物收率和更快的反應(yīng)速率，在不存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物或2-氰基苯酚或式(IV)化合物的鹽的情況下，
不應(yīng)使DABCO與式(n)化合物或式(m)化合物反應(yīng)。雖然不希望受理論
的束縛，但是據(jù)信在不存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物的情況下，
dabco與式(n)或(ni)反應(yīng)，之后反應(yīng)產(chǎn)物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化而得到非活 性的物質(zhì)，從而降^氐了產(chǎn)率和可用的催化劑。人們還認(rèn)為，在酸物質(zhì)存如果將DABCO的酸鹽加入到反應(yīng)燒瓶中或者原位產(chǎn)生所述酸鹽(通過 將中性DABCO加入到含有酸的混合物中而產(chǎn)生)，且如果酸受體不存在 或者未充分溶解在反應(yīng)混合物中而使DABCO酸鹽快速脫質(zhì)子化，則
DABCO與式(n)或(ni)化合物之間的反應(yīng)受到抑制。人們還認(rèn)為，在2-
氰基苯酚或式(IV)化合物的存在下，所述酚可以充當(dāng)酸源而〗吏DABCO
且被生成的鹽酸^子)子化r最后 在;-氰基苯盼的鹽或式;v):合物 的鹽的存在下，DABCO與式(n)或(in)化合物之間的反應(yīng)產(chǎn)物與2-氰基
苯酚或式(IV)化合物的鹽反應(yīng)，生成希望的式(I)產(chǎn)物，并且伴隨著使催 化劑得到再生。
因此，本發(fā)明的方法尤其可以通過，例如任一個下列方法來實(shí)現(xiàn)
i) 將2-氰基苯酚或式(IV)化合物加入到式(II)化合物或式(III)化合物
中，之后再加入DABCO;
ii) 將2-氰基苯盼或式(IV)化合物加入到DABCO中，之后加入式(II) 化合物或式(III)化合物；
iii) 將DABCO加入到2-氰基苯酚或式(IV)化合物中，之后加入式(II)
化合物或式(m)化合物；
iv) 將式(II)化合物或式(III)化合物加入到2-氰基苯酚或式(IV)化合 物中，之后加入DABCO;
v) 提供式(II)化合物或式(m)化合物與2-氰基苯酚或式(IV)化合物
的混合物，之后加入DABCO;
vi) 提供DABCO與2-氰基苯酚或式(IV)化合物的混合物，之后加入 式(II)化合物或式(III)化合物；
混合物加入到DABCO中；或者
viii) 將2-氰基苯酚或式(IV)化合物與DABCO的混合物加入到式(II) 化合物或式(III)化合物中；
ix) 將DABCO加入到式(II)化合物或式(m)化合物的酸性溶液中， 其中存在足量的酸，從而將全部DABCO轉(zhuǎn)化為鹽，之后如果 未在加入2-氰基苯酚之前先加入酸受體或者如果DABCO鹽與 所述酸受體之間的反應(yīng)緩慢，則加入2-氰基苯酚或式(IV)化合物；或者
x)將dabco的酸鹽混入式(n)化合物或式(ni)化合物中，其中所述
DABCO酸鹽為固體或者為酸與DABCO之間反應(yīng)而得的預(yù)制 鹽，之后如果未在加入2-氰基苯酚之前先加入堿或者如果 DABCO鹽與酸受體之間的反應(yīng)緩慢，則加入2-氰基苯酚或式 (IV)化合物。
適當(dāng)?shù)腄ABCO酸鹽包括但不限于DABCOH+Cr、 DABCOH+ (HS04)-、 (DABCOH+)2S042，p DABCOH+(S03Me)-。
當(dāng)然，如果DABCO不能與式(II)化合物或式(III)化合物反應(yīng)，例如，
如果兩個組分都為固態(tài)或者如果一個組分不溶于(或者可能僅僅部分溶 解)反應(yīng)所用的溶劑/稀釋劑中，則其可以混合而不受損害。但是，在這
種情況下，在將反應(yīng)條件調(diào)節(jié)至適于進(jìn)行所述反應(yīng)之前必須加入2-氰基 苯酚或式(IV)化合物，或2-氰基苯酚或式(IV)化合物的鹽。
因此，如果首先在反應(yīng)各組分不會發(fā)生反應(yīng)的條件下混合各組分，
則可以進(jìn)行更進(jìn)一步的混合方案。例如，可以使式(n)化合物或式(m)化
合物與DABCO混合，并且直至加入2-氰基苯酚或式(IV)化合物時才開 汝會A^！。
在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括在0.1-40 mol %的DABCO 存在下使式(II)化合物
其中W具有上述含義，與2-氰基苯酚或其鹽(適當(dāng)?shù)臑?-氰基苯酚鉀) 反應(yīng)。
當(dāng)使用其中W為2-(3，3-二甲氧基)丙酸曱酯基團(tuán)的式(II)化合物或者 使用其中W為2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲酯基團(tuán)的式(IV)化合物進(jìn)行本發(fā) 明的反應(yīng)時，所得的產(chǎn)物可以包括一部分其中W為(E)-2-(3-甲氧基)丙烯 酸甲酯基團(tuán)的式(I)化合物。由于在所述方法的條件下2-(3,3-二甲氧基) 丙酸曱酯基團(tuán)上可能會消去甲醇，因此可能會發(fā)生這種情況。出于同樣的原因，如果使用其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸曱酯基團(tuán)和@)-2-(3-甲氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的混合物(本發(fā)明包括這種方法)的式(II)化合物 或式(IV)化合物進(jìn)行所述方法，則所得的產(chǎn)物將是其中W為2-(3,3-二曱 氧基)丙酸甲酯基團(tuán)和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的混合物的式(I) 化合物；但是，由于該潛在的曱醇消去作用，因此與根據(jù)(E)-2-(3-甲氧 基)丙烯酸酯基團(tuán)在混合原料中的比例所預(yù)期的相比，所述產(chǎn)物中可以具 有更高比例的其中W為(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的式(I)化合物。 這并沒有實(shí)際的意義，因?yàn)橥ǔＲㄟ^曱醇的消去作用將其中W為 2-(3,3-二曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的式(I)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其中W為(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸甲酯的式(I)化合物。
方便地，本發(fā)明的方法在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┲羞M(jìn)行。這些包 括，例如脂肪族、脂環(huán)族和芳香族烴，如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、 甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯和十氬化萘；卣代烴，如氯苯、二氯苯、 二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；雜芳族溶劑，如吡 啶或取代的吡啶，例如2,6-二曱基吡啶；醚，如二乙醚、二異丙基醚、 曱基叔丁基醚、曱基叔戊基醚、二哺烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、 1,2-二乙氧基乙烷和苯曱醚；酮，如丙酮、丁酮、曱基異丁基酮和環(huán)己 酮；腈，如乙腈、丙腈、正-和異-丁腈，和千腈；酰胺，如N,N-二甲基 甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮和六甲基 磷酰三胺；叔胺，尤其是式R^E^R^N的胺，其中R1、 112和113各自獨(dú)立
地為Cw。(尤其是d-8)烷基、C3—6環(huán)烷基、芳基(尤其是苯基)，或芳基(Cw)
烷基(尤其是千基)；或者兩個或三個R1、 R2和RS與其所連接的氮原子 一起形成一、二或三個5-、 6-或7-元任選稠合并任選含有第二個環(huán)氮原 子的脂環(huán)族環(huán)，適當(dāng)?shù)氖灏返睦訛镹,N-二-異丙基乙胺(Htimg堿)、 N,N-二曱基苯胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、N,N-二異丙基甲胺、N,N-二 異丙基異丁胺、N,N-二異丙基-2-乙基丁胺、三正丁基胺、N,N-二環(huán)己基 甲基胺、N，N-二環(huán)己基乙基胺、N-叔丁基環(huán)己胺、N,N-二甲基環(huán)己胺、 1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或2-二 甲基氨基吡啶；酉旨，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；亞砜，例 如二曱基亞砜；石風(fēng)，例如二甲基砜或環(huán)丁砜；和這些溶劑和稀釋劑的混
合物，以及其一種或多種與水的混合物。此外，如果用于反應(yīng)的原料化 合物或者反應(yīng)所得的產(chǎn)物為液體形式或者在反應(yīng)溫度下是液體，則其可以充當(dāng)本發(fā)明的方法的稀釋劑/溶劑。在這種情況下，可無需額外的稀釋 劑或溶劑。
尤其適當(dāng)?shù)南♂寗┦峭猍例如曱基異丁基酮和環(huán)己酮]，酯[例如乙酸
異丙酯]，叔胺[例如[N,N-二異丙基乙基胺(Hiinig堿)],芳香族烴[例如曱 苯或二曱苯(混合的異構(gòu)體或單一的異構(gòu)體)]，和酰胺[例如，N,N-二甲基 曱酰胺]。在本發(fā)明的一個特殊方面中，將甲基異丁基酮用作稀釋劑。在 本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，將環(huán)己酮用作稀釋劑。在本發(fā)明的進(jìn)一步的 方面中，將乙酸異丙酯用作稀釋劑。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，將 N,N-二曱基甲酰胺用作稀釋劑。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，將甲苯用 作稀釋劑。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，將N,N-二異丙基乙基胺(Hiimg base)用作稀釋劑。最適當(dāng)?shù)?，用于本發(fā)明的稀釋劑是N，N-二曱基甲酰胺。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述方法在含水有機(jī)溶劑體系中 進(jìn)行。適當(dāng)?shù)?，?dāng)式(II)化合物與2-氰基苯酚反應(yīng)時，所述2-氰基苯酚 作為鹽存在。該鹽可以以鹽形式加入，或者也可以由中性酚和酸受體原 位產(chǎn)生(參見下文)。適當(dāng)?shù)?，所述鹽為2-氰基苯酚的鋰鹽、銫鹽、鈉鹽、 鉀鹽、1,5陽二氮雜二環(huán)[4.3.0]陽壬隱5陽烯鹽或1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0〗十一碳-7腸 烯鹽。更適當(dāng)?shù)兀鳆}為2-氰基苯酚的1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯鹽、鈉鹽或鉀鹽。再更適當(dāng)?shù)?，所述鹽為2-氰基苯酚的鈉鹽或鉀鹽。 最適當(dāng)?shù)?，所述鹽為2-氰基苯酚鉀。用于該含水方法中的適當(dāng)?shù)闹軇?為至少部分不與水混溶的溶劑，例如環(huán)己酮、甲基異丁基酮和乙酸異丙 酯。有利地，當(dāng)使用這些部分不與水混溶的溶劑時在整個反應(yīng)過程中均 要除去水。此外還發(fā)現(xiàn)，在該含水方法中還可以使用與水混溶的溶劑。 適當(dāng)?shù)呐c水混溶的溶劑為N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二曱基亞砜。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)使用與水混溶的溶 劑時在整個反應(yīng)過程中均要除去水。最適當(dāng)?shù)?，?dāng)使用該含水體系時， 所述的2-氰基苯酚鹽為2-氰基苯酚鉀，所述稀釋劑為環(huán)己酮、甲基異丁 基酮、乙酸異丙酯或N，N-二甲基甲酰胺。應(yīng)當(dāng)注意的是，當(dāng)2-氰基苯酚 以2-氰基苯酚鉀水溶液形式加入到所述方法中時，可能會降低所用的酸 受體的量(參見下文)。
此外，本發(fā)明的方法優(yōu)選在至少0.8摩爾酸受體/摩爾2-氰基苯酚或 式(IV)化合物存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)乃崾荏w為所有常規(guī)的無機(jī)或有機(jī)堿。 其包括例如，堿土金屬和堿金屬氬氧化物、乙酸鹽、碳酸鹽、碳酸氬鹽、磷酸鹽、石壽酸氫鹽和氫化物[例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、乙酸 鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氪鈉、碳酸氫鉀、磷酸鉀、磷酸氳鉀、磷酸
鈉、 -疇酸氬鈉、氬化鈣、氳化鈉和氬化鉀]、胍、膦。秦(參見，例如Liebigs Ann. 1996, 1055-1081)、 prophosphatranes(參見，例如JACS 1990, 9421-9422)、金屬二烷基胺[例如，二異丙基酰胺鋰],和，權(quán)胺[例如，前 述的可能的溶劑或稀釋劑]。尤其適當(dāng)?shù)乃崾荏w為堿土金屬和堿金屬碳酸 鹽，特別是石友酸4f和^友酸鈉和1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮 雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。更適當(dāng)?shù)兀鏊崾荏w為碳酸鉀。最適當(dāng)?shù)兀?本發(fā)明在曱基異丁基酮、環(huán)己酮、乙酸異丙酯、N,N-二異丙基乙基胺 (Hiinig堿)或N,N-二甲基曱酰胺與作為酸受體的碳酸鉀的存在下進(jìn)行。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，酸受體的加入時間可能很重要。如果 所用的酸受體沒有以水溶液形式加入并且不能產(chǎn)生大量(l摩爾水/摩爾 脫質(zhì)子化的苯酚)的水，例如1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雜二 環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、堿金屬磷酸鹽或磷酸氫鹽大于堿金屬或堿土金屬 碳酸鹽的摩爾數(shù)，則在所述方法中可以于任意時間加入酸受體。而且， 如果2-氰基苯酚是加入的第 一個反應(yīng)組分，則可以在任意時間加入任意 的酸受體，并且可以考慮是否除去由2-氰基苯酚和酸受體反應(yīng)產(chǎn)生的任 何水。在首先進(jìn)料式(II)化合物的情況下，不應(yīng)該在將2-氰基苯酚加入 到混合物中之前加入酸受體水溶液。對于首先加入式(IV)化合物(優(yōu)選在 稀釋劑存在下加入)的情況而言，有利的是在加入酸受體之前加入式(m) 化合物。對于首先加入式(III)化合物(優(yōu)選在稀釋劑存在下加入)的情況而 言，可以在任意適當(dāng)?shù)臅r間加入酸受體。盡管不希望受理論的束縛，但 是在顯著量的水的存在下，強(qiáng)堿能夠水解式(II)化合物，導(dǎo)致形成副產(chǎn)物 并產(chǎn)生較低產(chǎn)率-存在2-氰基苯酚或兩個反應(yīng)組分都存在時會中和強(qiáng) 堿并進(jìn)行希望的反應(yīng)。明顯地，在選#^加入的酸受體的量時，要考慮潛 在過量的酸受體的影響，通常，當(dāng)使用酸受體水溶液，或者使用每摩爾 脫質(zhì)子苯酚能夠產(chǎn)生l摩爾水的酸受體，例如堿金屬或堿土金屬氪氧化 物或碳酸氳鹽時，應(yīng)該使用接近化學(xué)計量量的量。
本發(fā)明的方法在0.1-40 molQ/。l,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)的 存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)?，?.2-40 mol。/。DABCO存在下進(jìn)行。更適當(dāng)?shù)兀?在0.5-10 mol 。/。DABCO存在下進(jìn)行。最適當(dāng)?shù)?，?.5-5 mol% DABCO 存在下進(jìn)行。
10在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，在約1 mol。/。DABCO和作為稀釋劑的 甲基叔丁基S同、環(huán)己酮、乙酸異丙酯、N,N-二異丙基乙基胺(Humg堿)、 甲苯或N,N-二甲基曱酰胺的存在下進(jìn)行所述方法。更適當(dāng)?shù)?，所述稀?劑為N,N-二曱基甲酰胺或乙酸異丙酯。最適當(dāng)?shù)?，所述稀釋劑為N,N-二甲基曱酰胺。適當(dāng)?shù)?，所述酸受體為碳酸鉀。
當(dāng)進(jìn)4亍本發(fā)明的方法時，反應(yīng)溫度可以在相對寬的范圍內(nèi)變化。所 選的溫度根據(jù)溶劑或稀釋劑的性質(zhì)，例如根據(jù)其沸點(diǎn)和/或其對希望的反 應(yīng)的促進(jìn)作用，和反應(yīng)進(jìn)行的速率而變化。在任意給定的溶劑或稀釋劑 中，反應(yīng)在較低溫度下趨于進(jìn)展較慢。通常，反應(yīng)可以在0-12(TC,適 當(dāng)?shù)卦?0-10(TC,通常在45-95。C,例如在60-95。C下進(jìn)行。
根據(jù)所述溶劑、堿和反應(yīng)溫度，本發(fā)明的方法可以在任何合理的壓 力下進(jìn)行。對于低沸點(diǎn)的稀釋劑或試劑，在高于大氣壓的壓力下可以獲 得較高的溫度，而且如果希望可以在大氣壓或真空下進(jìn)行反應(yīng)。適當(dāng)?shù)兀?所述反應(yīng)可以在0.01-10巴的壓力下，更適當(dāng)?shù)卦?.5-5巴的壓力下， 最適當(dāng)?shù)卦?.8-2巴的壓力下，例如在常壓下進(jìn)行。
為了進(jìn)行本發(fā)明的方法，每摩爾式(II)化合物適當(dāng)?shù)厥褂?.4-4 mol， 更適當(dāng)?shù)豝吏用0.95-1.5 mol，最適當(dāng)?shù)?吏用1-1.2 mol 2-氰基苯酚；并且 每摩爾式(m)化合物使用類似的量(0.4-4mo1,更適當(dāng)?shù)貫?.95-1.5 mol, 最適當(dāng)?shù)貫?-1.2 mol)的式(IV)化合物。
2-氰基苯酚為可商購獲得的物質(zhì)。
其中W為(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)=CHOCH3的 式(II)化合物，與其中W為2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲酯基團(tuán) C(C02CH3)CH(OCH3)2的式(II)化合物可以按照WO 92/08703中的描述， 由3-(a-甲氧基)亞曱基苯并呋喃-2(3H)-S同(衍生自苯并呋喃-2(H)-酮)與 4,6-二氯嘧啶的反應(yīng)制得。其中W為(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)的 式(Ii;H匕合物還可以按照WO 92/08703或WO 98/07707中的描述，通過 從其中W為2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)的式(II)化合物中消去甲醇而 制得(也就是通過其的脫甲醇化作用制得)。其中W為2-(3,3-二曱氧基) 丙酸曱酯的式(IIM匕合物可以^按照GB-A-2291874中的描述，通過其中W 為2-(3,3-二曱氧基)丙酸曱酯基團(tuán)的式(IV)化合物與4,6-二氯嘧啶的反應(yīng) 制得。使用之前可以采用已知技術(shù)對其進(jìn)行純化，或者可以以來自前述 反應(yīng)的未純化形式使用，例如用在"一鍋"反應(yīng)中。其中W為2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)的式(IV)化合物可以按照 GB-A-2291874中的描述，由3-(a-曱氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)-酮制得。 其中W為(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的式(IV)化合物可以按照EP 0 242 081中描述的步驟制得，或者通過其中W為2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲 酯基團(tuán)的式(IV)化合物的脫甲醇作用而制得。在這種情況下，需要在脫 曱醇化作用之前例如通過千基化作用保護(hù)所述苯酚基團(tuán)，之后再脫保 護(hù)。
下列實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。所述實(shí)施例并非意圖作為所進(jìn)行的 全部試驗(yàn)的必要代表，而且并不意圖以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例
在這些實(shí)施例中 DABCO =二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷 MIBK^曱基異丁基酮 DMF = N,N-二甲基甲酰胺 DBU = 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯
a) 在2-氰基苯酚之前加入DABCO (2.6mol %),從而將(E)-2-f2-「6-氯嘧 啶-4-基氧基l苯基V3-曱氧基丙烯酸甲酯轉(zhuǎn)化為(EV2-。-「6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基l苯基} -3 -曱氧基丙烯酸曱酯
50。C下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯 在DMF (207.3g， 46.4%, 0.3mol)中的攪拌溶液中加入石友酸《甲(63.5g， 98%, 0.45mol)和DABCO (0.89g, 98%, 0.0078 mol, 2.6mol%)。攪拌混合物5 分鐘，之后加入2-氰基苯酚的DMF (78.5g, 50%, 0.33mol)溶液。將混 合物加熱至65。C并在該溫度下保持1小時。經(jīng)真空蒸餾除去DMF,之 后將剩余物溶解在曱苯(165.8g)中，加熱至80。C并用水(318.6g)洗滌。所 述曱苯溶液(301.7g)含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(37.0。/ow/w),其為理論值的92%。
b) 在2-氰基苯酚之后加入DABCO (2.6mol%),從而將(E)-2-(2-『6-氯嘧 啶-4-基氧基1苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯轉(zhuǎn)化為(E)- 2-{2-「6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶_4-基氧基1苯基V3-曱氧基丙烯酸曱酯。48 °C下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯 在DMF (207.3g, 46.4%, 0.3mol)中的攪拌溶液中加入碳酸鉀(54.1g, 98%, 0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF (78.5g， 50%, 0.33mol)溶液。加入DABCO (0.89g, 98%, 0.0078mol, 2.6mol %),將混合物加熱至65°C并在該溫度 下保持1小時。經(jīng)真空蒸餾除去DMF，之后將剩余物溶解在甲苯(165.8g) 中，加熱至80。C并用水(318.6g)洗滌。(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯在曱苯溶液中的濃度為39.l%w/w (理i侖值的98.6%)。
c) 在2-氰基苯酚之后加入DABCO (2.6mol%),從而將(E)-2-。-「6-氯嘧 啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧基丙烯酸曱酯轉(zhuǎn)化為〖E)- 2-f 2-「6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基l苯基V3-甲氧基丙烯酸曱酯。
48。C下，向(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯 在DMF(207.3g,46.4。/o,0.3mol)中的攪拌溶液中加入碳酸鉀(54.1g,980/0, 0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF (78.5g, 50%, 0.33mol)溶液。加入DABCO (0.89g， 98%w/w, 0.0078mol, 2.6mol %)，將混合物加熱至65。C并在該 溫度下保持l小時。經(jīng)真空蒸餾除去DMF,使其達(dá)到最終溫度100°C, 之后趁熱將剩余物溶解在曱苯(165.8g)中。加入熱水(319g)，在80。C下攪 拌混合物30分鐘，之后沉降并分離水相。(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基) 嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯在曱苯溶液(306.7g)中的濃度 為39.3%\￥/\￥(理論值的99.7%)。
d) 在2-氰基苯酚之后加入DABCO (2.6mol%),從而將(E)-2-(2-『6-氯嘧 啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯轉(zhuǎn)化為(E)- 2-{2-「6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基1苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯。
48°C下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯 在DMF (207.3g,46.4o/。，0.3mol)中的攪拌溶液中加入碳酸鉀(54.1g,980/0， 0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF (78.5g， 50%w/w, 0.33mol)溶液。加入 DABCO(0.89g, 98%w/w, 0.0078mol， 2.6mol %)， ^!奪混合物加熱至65°C 并在該溫度下保持1小時。經(jīng)真空蒸餾除去DMF，使其達(dá)到最終溫度 100°C,之后趁熱將剩余物溶解在甲苯(165.8g)中。加入熱水(319g),在 80。C下攪拌混合物30分鐘，之后沉降并分離水相。(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯在曱苯溶液(303.9g)中 的濃度為39.1。/ow/w(理論值的98.3%)。
e) 在2-氰基苯酚之后加入2mol% DABCO,從而使田)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚在M舊K中發(fā)生偶聯(lián)。
將含有MIBK(160ml)中的(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲 氧基丙烯酸曱酯(80.9g, 99%, 0.25mol)、碳酸鉀(52.8g， 98%, 0.375mol) 和2-氰基苯酚(33.6g， 97.5%, 0.275mol)的漿液加熱至約60°C。加入 DABCO (0.56g, 0.005mol)的MIBK (10ml)溶液。將混合物加熱至80°C 并在該溫度下保持200分鐘。將水(300ml)進(jìn)料至反應(yīng)中，將溫度維持在 70-80。C的范圍內(nèi)。攪拌混合物40分鐘，之后沉降并分離下部水相。MIBK 溶液(238.6g)含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲 氧基丙烯酸曱酯(41.3。/。w/w),其為理論值的97.8%。
f) 在2-氰基苯酚之前加入2mol。/。DABCO,從而使(E)-2-。-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基V3-甲氧基丙烯酸曱酯與2-氰基苯酚在MIBK中發(fā)生偶聯(lián)。
向含有MIBK (160ml)中的(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲 氧基丙烯酸甲酯(80.9g， 99%, 0.25mol)和碳酸鉀(52.8g, 98%, 0.375mol) 的漿液中加入DABCO (0.56g, 0.005mol)的MIBK (10ml)溶液。將混合 物加熱至約60°C，之后進(jìn)料2-氰基苯酚(33.6g, 97.5%, 0.275mol)。將 混合物加熱至80。C并在該溫度下保持280分鐘。將水(300ml)進(jìn)料至反 應(yīng)中，將溫度維持在70-80。C范圍內(nèi)。攪拌混合物40分鐘，之后沉降并 分離下部水相。所述的MIBK溶液(237.0g)中含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯 氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(40.2。/。w/w),為理論值 的94.5%。
g) 在2-氰基苯酚之后加入5.0mol。/oDABCO,從而使(E)-2-(2-『6-氯嘧。定 -4-基氧基1苯基卜3-曱氧基丙烯酸曱酯與2-氰基苯酚發(fā)生偶聯(lián)。
將(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基卜3-曱氧基丙烯酸曱酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.245mol)在DMF (80g)中的攪拌溶液加熱至60。C。加入碳 酸鉀(52.4g， 98%w/w， 0.37mol)、 2-氰基苯酚(33.3g， 97.5%w/w, 0.27mol) 的DMF (33.3g)溶液和DABCO (1.43g， 97%w/w, 0.012mol),每次添力口的時間間隔為5分鐘。將混合物加熱至80。C(放出的熱量使溫度升高至 89°C)。 IO分鐘內(nèi)反應(yīng)完全。通過真空蒸餾從混合物中除去DMF,真空 蒸餾的最高溫度達(dá)IO(TC。使蒸餾剩余物稍微冷卻后加入甲苯(137g)。 在75-80。C下攪拌溶液5分鐘，之后加入熱水(263.6g),使混合物的溫度 保持高于70。C。在80。C下攪拌兩相混合物30分鐘，之后沉降并分離。 所述甲苯溶液(229.7g)含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(42.0o/。w/w),其為理論值的98.0%。
h) 在2-氰基苯酚之前加入5.0 mol% DABCO，從而^f吏(E)-2-。-「6-氯嘧咬 -4-基氧基1苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚在DMF中發(fā)生偶聯(lián)。
將(E)-2-口-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸曱酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.245mol)在DMF (80g)中的攪拌溶液加熱至60°C。加入碳 酸鉀(52.4g, 98%w/w， 0.37mol)、 DABCO (1.43g, 97%w/w, 0.012mol) 和2-氰基苯酚(33.3g， 97.5%w/w, 0.27mol)的DMF (33.3g)溶液，每次添 加的時間間隔為5分鐘。將混合物加熱至80。C。 360分鐘后反應(yīng)完全。 通過真空蒸餾從混合物中除去DMF,真空蒸餾的最高溫度達(dá)100°C。使 蒸餾剩余物稍微冷卻后加入曱苯(137g)。在75-80。C下攪拌溶液5分鐘， 之后加入熱水(263.6g),使混合物的溫度保持高于70°C。在80。C下攪拌 兩相混合物30分鐘，之后沉降并分離。所述甲苯溶液(228.9g)含有 (￡)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯 (37%%w/w),其為理論值的86.1%。
i) 在2-氰基苯酚之后加入5.0 mol% DABCO,最后加入碳酸鉀，從而使 (E)-2J2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚在 DMF中發(fā)生偶聯(lián)。
將(E)-2-口-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基卜3-曱氧基丙烯酸曱酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.24Smol)在DMF (80g)中的攪拌溶液加熱至60°C。加入2-氰基苯酚(33.3g, 97.5%w/w, 0.27mol)的DMF (33.3g)溶液、DABCO (1.43g, 97%w/w, 0.012mol)和碳酸鉀(52.4g, 98%w/w, 0.37mol)，每次 添加的時間間隔為5分鐘。將混合物加熱至8(TC(放出的熱量使溫度升 高至89°C)。在約10分鐘內(nèi)反應(yīng)完全。通過真空蒸餾從混合物中除去DMF,真空蒸餾的最高溫度達(dá)100°C。使蒸餾剩余物稍微冷卻后加入甲 苯(137g)。在75-80。C下攪拌溶液5分鐘，之后加入熱水(263.6g),使混 合物溫度保持高于70°C。在80。C下攪拌兩相混合物30分鐘，之后沉降 并分離。所述甲苯溶液(229.1g)含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基 氧基]苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.7。/。w/w),其為理論值的97.1%。
i)在2-氰基苯酚之前加入5.0mol。/。DABCO,從而使(E)-2-(2-「6-氯嘧啶 -4-基氧基1苯基V3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚在DMF中發(fā)生偶 聯(lián)。最后加入^)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氧基1苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯。
將攪拌的碳酸鉀(51.6g, 98%w/w, 0.37mol)和DMF (80g)的懸浮液 加熱至60°C。加入DABCO (1.41g, 97%w/w, 0.012mol)、 2-氰基苯酚 (32.8g, 97.5%w/w, 0.27mol)的DMF (32.8g)溶液和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱 氧基丙烯酸甲 酯(80.0g, 98.0%w/w， 0.244mol),每次 添加的時間間隔為5分鐘。將混合物加熱至8(TC(放出的熱量使溫度升 高至84°C)。在約20分鐘內(nèi)反應(yīng)完全。通過真空蒸餾從混合物中除去 DMF,真空蒸餾的最高溫度達(dá)100°C。使蒸餾剩余物稍微冷卻后加入曱 苯(134.8g)。在75-80。C下攪拌溶液5分鐘，之后加入熱水(259.4g),使混 合物溫度保持高于7CTC。在80。C下攪拌兩相混合物30分鐘，之后沉降 并分離。所述的曱苯溶液(225.6§)含有^)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯(43.79。/。w/w),其為理論值的100%。
k)在2-氰基苯酚之前加入5.0mol。/oDABCO，從而使(E)-2-f2-「6-氯嘧啶 -4-基氧基1苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯與2-氰基苯酚在DMF中發(fā)生偶 聯(lián)。；灰酸鉀最后加入。
將(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.244mol)在DMF (80g)中的攪拌溶液加熱至60°C。加入 DABCO (1.41g， 97%w/w, 0.012mol)、 2-氰基苯酚(32.8g， 97.5%w/w, 0.27mol)的DMF(32.8g)溶液和碳酸鉀(51.6g, 98%w/w, 0.37mol),每次 添加的時間間隔為5分鐘。將混合物加熱至80°C。在4小時內(nèi)反應(yīng)完全。 通過真空蒸餾從混合物中除去DMF,所述真空蒸餾的最高溫度達(dá)100°C 。 使蒸餾的剩余物稍微冷卻后加入曱苯(134.8g)。在75-8(TC下攪拌溶液5 分鐘，之后加入熱水(259.4g),使混合物的溫度保持高于70°C。在80。C下攪拌兩相混合物30分鐘，沉降并分離。所述甲苯溶液(226.6g)含有 (E)-2- {2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯 (37.95%w/w)，其為理論值的87.4%。
1)在2-氰基苯酚之后加入40.0 mol% DABCO,從而使(E)-2-(2-〖6-氯嘧 啶-4-基氧基〗苯基l_3_曱氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚在乙酸異丙酯中 發(fā)生偶聯(lián)。
4CrC下，向乙酸異丙酯(20.6g)中加入(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(32.8g, 98%w/w, 0.1 mol)。攪拌10分鐘之 后加入碳酸鉀(14.1g, 98%w/w, O.lmol)。進(jìn)一步加入乙酸異丙酯(0.8g) (用以使?jié){液具有流動性)。在40。C下再攪拌10分鐘后加入2-氰基苯酚 (12.2g, 97.5%w/w, O.lmol)。 10分鐘之后加入DABCO (4.61g, 97%w/w, 0.04 mol)。在斗(TC下攪拌混合物(放出的熱量使溫度達(dá)到45°C)。 30分鐘 后反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物加熱至60°C,用乙酸異丙酯(13.7g)和甲苯 (24.5g)稀釋。溫度升高至65。C,之后加入熱水(106.2g)。在75。C下攪拌 兩相混合物30分鐘，之后沉降和分離。有機(jī)相(107.6§)含有@)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(36.5。/。w/w),其 為理i侖值的97.5%。
m)在2-氰基苯酚之前加入40.0 mol% DABCO,從而使(E)-2-(2-「6-氯嘧 啶_4-基氧基1苯基曱氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚在乙酸異丙酯中 發(fā)生偶聯(lián)。
40。C下，向乙酸異丙酯(20.6§)中加入(￡)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯(32.8g, 98%w/w, 0.1 mol)。攪拌10分鐘之 后加入碳酸鉀(14.1g, 98%w/w, 0.1 mol)，同時進(jìn)一步加入乙酸異丙酯 (0.8g)。在40。C下再攪拌IO分鐘，加入DABCO(4.61g, 97%w/w, 0.04 mol),之后10分鐘后進(jìn)料2-氰基苯酚(12.2g, 97.5%w/w, O.lmol)。在 40。C下攪拌混合物(放出的熱量使溫度達(dá)到45°C)。約20-30分鐘后反應(yīng) 完全。加入乙酸異丙酯(13.7g)和曱苯(24.5g),將混合物加熱至60-65°C, 之后加入熱水(106.2g)。在75。C下攪拌兩相混合物30分鐘，之后沉降并 分離。有機(jī)相(M.7g)含有(E)-l {2-[6_(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(40.2。/。w/w),其為理論值的94.5%。n)在2-氰基苯酚之前加入40.0 mol% DABCO和額外的溶劑，從而使 m)-242-「6-氯嗜啶-4-基氧基l苯基V3-曱氧基丙烯酸曱酯與2-氰基苯酚 在乙酸異丙酯中發(fā)生偶聯(lián)。
在40。C下向乙酸異丙酯(20.6g)中加入(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(32.8g, 98%w/w, 0.1 mol)。攪拌10分鐘之 后加入碳酸鉀(14.1g, 98%w/w, 0.1 mol),同時進(jìn)一步加入乙酸異丙酯 (0.8g)。在40。C下再攪拌IO分鐘，之后加入DABCO(4.61g, 97%w/w， 0.04 mol)，隨后加入乙酸異丙酯(30.9g),然后10分鐘后加入2-氰基苯 酚(12.2g, 97.5%w/w, O.lmol)。使反應(yīng)在40。C下保持105分鐘，期間 GC分析顯示剩余的(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸 甲酯為62面積％。在室溫下攪拌16小時，然后在40。C下攪拌105分鐘， 此后停止反應(yīng)。再次進(jìn)料碳酸鉀(7.04g, 98%w/w, 0.05 mol)并持續(xù)攪拌 160分鐘，反應(yīng)進(jìn)行得非常少。GC分析顯示剩余的(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯為40面積％。
o)在2-氰基苯酚之后，但在(EV2-。-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基V3-曱氧 基丙烯酸甲酯之前加入2.5moP/Q DABCO,從而使(￡)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯與2-氰基苯酚在環(huán)己酮發(fā)生偶聯(lián)。
攪拌下將環(huán)己酮(198.2g)加熱至100。C, 加入2-氰基苯酚(24.4g， 97.5%w/w, 0.2mol)。 10分鐘之后加入碳酸鉀(70.4g, 98%w/w, 0.5mol)。 攪拌混合物10分鐘，在此過程中觀察到起泡和放氣。之后以10分鐘的 間隔加入DABCO (0.289g, 97%w/w, 0.002511101)和(￡)陽2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯(32.8g, 98%w/w, O.lmol)。在100°C 下攪拌反應(yīng)80分鐘。將溫度調(diào)節(jié)至80。C并加入熱水(106.2g),使溫度保 持高于70。C。在75。C下攪拌混合物30分鐘，之后沉降并分離水相。所 述環(huán)己酮溶液(255.3 g)含有(E)-2-口-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基卜3-曱氧基丙烯酸甲酯(15.2。/。w/w)，其為理論值的96.3%。
p)在2-氰基苯酚之前，但在(E)-2-f2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧 基丙烯酸曱酯之后加入2.5mo10/0 DABCO，從而使(E)-2-(2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧基丙烯酸曱酯與2-氰基苯酚在環(huán)己酮中發(fā)生偶聯(lián)。
18攪拌下將環(huán)己酮(198.2g)加熱至100°C,并加入@)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸曱酯(32.8g, 98%w/w, O.lmol)。攪拌10 分鐘之后引入DABCO (0.289g， 97%w/w, 0.0025mol)并持續(xù)攪拌10分 鐘，之后加入碳酸鉀(70.4g， 98%w/w, 0.5mol)。在IO(TC下再攪拌10 分鐘，之后加入2-氰基苯酚(24.4g， 97.5%w/w, 0.2mol)。在IO(TC下攪 拌反應(yīng)15小時。將溫度調(diào)節(jié)至80。C并加入熱水(106.2g),使溫度保持高 于70。C。在75。C下攪拌混合物30分鐘，之后沉降并分離水相。所述環(huán) 己酮溶液(256.58)含有(￡)-2-{2- [-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基)-3-甲氧基丙烯酸曱酯(11.8。/ow/w),其為理論值的75.1%。
q)在2-氰基苯酚之后加入10mol% DABCO并以DBU作為堿，從而使 (E)-2-(2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚 在甲苯中發(fā)生偶聯(lián)。
攪4半曱苯(40.8g)并加熱至70°C。以10分鐘的間隔加入DABCO (0.85g, 98%w/w, 0.007mol)和2-氰基苯酚(9.9g, 97.5%w/w, 0.08mol)。 再過10分鐘之后，經(jīng)5分鐘加入DBU(13.8g, 98%w/w, 0.09mol)(放 熱使其達(dá)74°C)。再攪拌10分鐘之后加入(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(24.2g， 98%w/w, 0.074mol),并在70。C下攪 拌反應(yīng)60分鐘(30分鐘內(nèi)反應(yīng)完全)。加入熱水C75。C) C78.3g),在70-乃。C 下攪拌混合物15分鐘，之后沉降并分離水相。以同樣的方式進(jìn)行第二 次水洗(78.3g)。所述甲苯相(73.1g)含有(E)-2-口-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶 -4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(38.6%\￥/評)，其為理論值的94.7%。
r)在2-氰基苯酚之前加入10mol%DABCO,并以DBU作為堿，從而使 (E)-242-r6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基〗-3-曱氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚 在甲苯中發(fā)生偶聯(lián)。
攪拌曱苯(40.8g)并加熱至7CTC。以10分鐘的間隔加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯(24.2g,98%w/w,0.074mol)、 DABCO (0.85g, 98%w/w， 0.007mol)和2畫氰基苯盼(9.9g, 97.5%w/w, 0.08mol)，保持溫度為70°C。再過10分鐘之后，經(jīng)5.5分鐘加入DBU (13.8g, 98%w/w, 0.09mol)。在添加過程中溫度升高至78°C,進(jìn)行冷卻 以使溫度保持為70°C。在7CTC下攪拌反應(yīng)混合物90分鐘(經(jīng)GC分析未反應(yīng)的@)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯仍舊為 35.8面積％)。反應(yīng)溫度升高至80。C，再持續(xù)攪拌卯分鐘，在此期間反 應(yīng)仍未完全(經(jīng)GC分析未反應(yīng)的(￡)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯為14.2面積％)。溫度升高至IO(TC,再持續(xù)攪拌60 分鐘以使反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻至70°C,之后加入熱水(75。C) (78.3g)。在70-75。C下攪拌混合物15分鐘，之后沉降并分離水相。以同 樣的方式進(jìn)行第二次水洗(78.3g)。所述甲苯相(66.6§)含有(￡)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8。/。w/w)，其 為理論值的73.3%。
從上述結(jié)果可以看出，在所有情況下，與同樣條件但是不存在2-氰基苯酚時DABCO與式II化合物不相混合的反應(yīng)相比，不存在2-氰基 苯酚時DABCO與式II化合物發(fā)生混合的反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率下降，而且 反應(yīng)時間通常延長。例如，將實(shí)施例(a)與(b)、 (c)和(d)中的任一個相比； 將實(shí)施例(f)與(e)相比，將實(shí)施例(h)和(k)與(g)、 (i)和(j)中的任一個相比； 將實(shí)施例(m)與(l)相比；將實(shí)施例(p)與(o)相比；將實(shí)施例(r)與(q)相比。 此外，還可以看出控制反應(yīng)條件從而物理防止DABCO與式II化合物反 應(yīng)所帶來的益處。例如將(m)與(n)進(jìn)行比較，在(m)中，雖然在不存在2-氰基苯酚的情況下將DABCO加入到式II化合物中，但是由于體系溶解 性低，因此其也只能緩慢與式II化合物反應(yīng)，而(n)的溶解性增大在后 者中，大于16小時之后還有^艮大比例的原料未反應(yīng)。
雖然參考其優(yōu)選實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是本發(fā)明的范圍 并不僅僅限于那些描述的實(shí)施方案。正如所屬領(lǐng)域熟練」技術(shù)人員顯而易 見的，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以對由所附的權(quán)利要求 定義和限定的上述發(fā)明進(jìn)行變型和改變。出于所有目的，將本文中引用 的所有出版物的全文就此結(jié)合進(jìn)來作為參考，其結(jié)合程度等同于將每個 單獨(dú)的出版物具體和單獨(dú)地指出以結(jié)合作為參考。
權(quán)利要求
1、一種制備式(I)化合物的方法其包括(a)在0. 1-40mol％的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下，使式(II)化合物與2-氰基苯酚或其鹽反應(yīng)，或者(b)在0. 1-40mol％的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下，使式(III)化合物與式(IV)化合物或其鹽反應(yīng)其中W為(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(CO2CH3)CH(OCH3)2，或兩個基團(tuán)的混合物，其中1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷不與式(II)化合物或式(III)化合物混合，除非(i)存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物；或者(ii)1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷作為酸鹽的形式存在，或者(iii)反應(yīng)條件使1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷與式(II)化合物或式(III)化合物不能彼此反應(yīng)；條件是當(dāng)使用0.1-2mol％的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷時，所述的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷非最后加入。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其在0.5-5 mol。/。的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下進(jìn)行。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其在惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述惰性溶劑或稀釋劑為曱基異 丁基酮、環(huán)己酮、N,N-二異丙基乙基胺、曱苯、乙酸異丙酯或N,N-二曱基甲酰胺。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述惰性溶劑或稀釋劑為N,N-二 曱基甲酰胺。
6、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其在含水有機(jī)溶劑體系中 進(jìn)行。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述有機(jī)溶劑為環(huán)己酮、曱基異 丁基酮、乙酸異丙酯或N,N-二甲基曱酰胺。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的方法，其中使用作為2-氰基苯 酚鹽的2-氰基苯酚鉀。
9、 根據(jù)前述—又利要求中任一項(xiàng)的方法，其在酸受體存在下進(jìn)行。
10、 根據(jù)4又利要求9的方法，其中所述酸受體為》友酸鉀或;友酸鈉。
11、 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其在0-12(TC下進(jìn)行。
全文摘要
除其它方面之外，本發(fā)明尤其涉及一種制備式(I)化合物的方法使用1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
文檔編號C07D239/00GK101522639SQ200780037595
公開日2009年9月2日 申請日期2007年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月9日
發(fā)明者A·J·懷頓, E·C·博伊德, G·貝弗里奇, J·H·瓦斯 申請人:先正達(dá)有限公司