專利名稱：化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性羥胺的合成方法，所述手性羥胺可用作制備各種化學(xué) 品的中間體，特別是用作制備藥用化合物的中間體。
背景技術(shù)：
羥胺化合物具有廣泛的用途，特別是用作制備藥用化合物的中間體。 這些化合物常常需要是對(duì)映異構(gòu)體純的或至少含有占優(yōu)勢(shì)的一種對(duì)映異構(gòu)體。
拆分外消旋體或其他混合物常常是費(fèi)時(shí)和費(fèi)力的，并且一般不適用于 大規(guī)模生產(chǎn)。因此，通常需要尋找立體選擇性的反應(yīng)方法。
在H. Tokuyama et al., Synthesis 2000, No. 9, 1299-1304和H. Tokuyama et al.， Org. Synth. 2003， Vol. 80, 207-218中描述了 一種這樣的方法，若該方法4吏 用拆分的起始反應(yīng)物，則其能保持手性完整性。在此方法中，伯胺通過三 步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為單烷基羥胺，所述三步反應(yīng)包括首先對(duì)伯胺進(jìn)行氰曱基化， 其次區(qū)域選擇性地形成硝酮(nitrone),然后對(duì)此硝酮進(jìn)行羥胺解 (hydroxylaminolysis)。在區(qū)域選擇性地形成硝酮時(shí)，氰基用作高效的定向取 代基。然而，反應(yīng)的最終階段需要使用高溫的羥氨解。羥胺當(dāng)在大氣壓下 加熱時(shí)已顯示出爆炸(Bretherick，s Handbook of Reactive Chemical Hazards, 6th Ed),因此所述方法的操作是危險(xiǎn)的，特別是在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)。
申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)改進(jìn)的羥胺制備方法，該方法能用于大規(guī)模生產(chǎn)，減少 危險(xiǎn)，并如下文說明的那樣得到對(duì)映異構(gòu)體純的物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)化合物的鹽的制備方法，N H
(I)
其中W和112獨(dú)立地選自氫和有機(jī)基團(tuán)，所述方法包括使式(II)化合物 在不存在羥胺時(shí)與水和有機(jī)酸反應(yīng)，
使用該方法，所得到的式(I)化合物呈鹽的形式，其可直接用于下一步 反應(yīng)，或若需要時(shí)將其堿化，得到游離的羥胺。
具體地，用于該方法的有機(jī)酸是對(duì)曱苯磺酸(PTSA),但是也可使用例 如草酸或乙酸的其他酸。
所述反應(yīng)可在例如乙酸乙酯的有機(jī)溶劑中在例如從20。C至60。C特別 是大約40°C的中等溫度合適地進(jìn)行。
具體地，所述反應(yīng)可用于制備式(IA)化合物，
H
(IA)
其中R"和R"與上文定義的基團(tuán)W和RZ相同，條件是W和W不是氫 且彼此不同。在此情況下，式(IIA)化合物可用于所述反應(yīng)，
(II A)
其中R"和R"如式(IA)中所定義。
合適地，式(n)或式(iiA)化合物可通過使式(ni;M
如間氯過氧苯甲酸(MCPBA)的氧化試劑反應(yīng)來獲得,<formula>formula see original document page 6</formula>(IIIA)
(III)
合適地，間氯過氧苯甲酸處干鳥 溶劑相同的有機(jī)溶劑中，特別地，所述有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。所述組合允 許在不存在例如像二氯曱烷的卣代烴的環(huán)境不友好的溶劑時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，所 述二氯甲烷曾用于這種情況。
如上文所指出，所述反應(yīng)是區(qū)域選擇性的，因此其特別適用于制備手 性化合物。
所述反應(yīng)在低溫合適地進(jìn)行，所述低溫例如從-10至20。C，特別地為大 約5。C。所述反應(yīng)通過以水溶液形式加入的堿洗滌來合適地處理，所述堿例
如石咸金屬石友l菱鹽.
碳酸氫鹽或氫氧化物，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化
鈉，優(yōu)選地為碳酸氫鈉。
合適地，式(II)或式(IIA)化合物在所述反應(yīng)之前不需分離，但是能在原 位發(fā)生反應(yīng)，然后以堿性溶液和鹽水洗滌，以分別制備式(I)或式(IA)化合物。 申請(qǐng)人:已發(fā)現(xiàn)，以堿洗滌式(in)或式(IIIA)化合物和MCPBA之間反應(yīng)的產(chǎn) 物可除去酸副產(chǎn)物，這使產(chǎn)物降解和收率損失最小化?？瑟?dú)立地針對(duì)氧化 劑來檢測(cè)來自洗滌方案的廢棄水相并做出相應(yīng)的處理。
合物反應(yīng)來合適地獲得，
<formula>formula see original document page 6</formula>(IV) (IVA) 其中R"和I^如式(I)中所定義，以及R'和R"如式(IA)中所定義，
(V)
其中W是離去基團(tuán)，例如卣素，特別是溴。
所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中在堿例如Hiinig堿(Hiinig，s base)存在的情況下 合適地進(jìn)行。如果此處使用的溶劑與先前反應(yīng)使用的溶劑相同，那么整個(gè) 反應(yīng)流程能簡(jiǎn)單地實(shí)行，消除了對(duì)例如通過蒸發(fā)除去溶劑的需要，所述蒸發(fā)除去溶劑是為了實(shí)現(xiàn)溶劑交換。這是非常理想的，特別是在進(jìn)行大規(guī)模 生產(chǎn)的情況下。
已發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯在本文中是特別優(yōu)選的溶劑，因?yàn)槠渑c例如像氯仿或 二氯甲烷的卣代烴的一些溶劑相比是環(huán)境上更加可以接受的，所述例如像 氯仿或二氯曱烷的卣代烴的 一些溶劑為了獲得這些化合物而用于先前的方 法。此外，在具體的情況下，乙酸乙酯能用于整個(gè)方法，避免了對(duì)蒸發(fā)階 段例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的需要，所述蒸發(fā)階段例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)可能難于進(jìn)行，特別 是對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)。
作為R'和R2,合適的有機(jī)基團(tuán)可以是烴基，所述烴基可任選地被官能 團(tuán)取代或可含有例如氧、硫或氮的雜原子，條件是所述官能團(tuán)或所述雜原 子不干擾所述反應(yīng)。
例如，w和re可包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜 環(huán)基。任何這些基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代。官能團(tuán)的實(shí)例包括 卣素、硝基、氰基、nr3r4、 or5、 c(o)nr5、 c(o)nr3r4、 oc(o)nr3r4、
NR5C(0)nR6、 NR5C(0)NR3R4、 N=CR5R6、 S(0)mR5、 S(0)mNR3Rl -NR5S(0)nR6,其中R3、 R4、 115和仗6獨(dú)立地選自氫或任選取代的烴基，或 ^和114與和它們連接的原子一起形成任選取代的如上文所定義的雜環(huán)基， 所述雜環(huán)基任選地還含有例如S(0)n、氧和氮的雜原子，n是1或2的整數(shù)， m是O或1-3的整數(shù)。
任意環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基也可被烷基、烯基或炔基取代，所述烷基、 烯基或炔基自身可任選地被上述官能團(tuán)取代。
就烴基R3、 R4、 RS和RG而言，合適的任選取代基包括卣素、例如三氟曱 基的全卣代烷基、巰基、羥基、羧基、烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、烯氧 基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可被卣素、硝基或羥基 取代)、氰基、硝基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺 ?；⑼榛酋；螂炕?br> 在RS和R"—起形成雜環(huán)基的情況下，所述雜環(huán)基可任選地被例如烷基 的烴基及上文針對(duì)烴基R3、 R4、 RS和RS而列出的那些取代基取代。
本申請(qǐng)所使用的表述"烷基"包括具有至多10個(gè)碳原子優(yōu)選為至多6個(gè)碳 原子的基團(tuán)，其可以是直鏈或支鏈的烷基，例如丙基、異丙基和叔丁基。 相似地，術(shù)語"烯基"和"炔基"包括具有2至10個(gè)碳原子優(yōu)選為2至6個(gè)碳原的不飽和基團(tuán)，其也可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語"環(huán)烷基"包括例如環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的C3-8環(huán)烷基。
類似的慣例用于其他一般術(shù)語，例如"烷氧基"包括上文定義的通過氧原 子連接的烷基，因此"烷氧基"包括曱氧基、乙氧基、丙氧基等。
術(shù)語"芳基"是指例如苯基或萘基的芳香族烴環(huán)。術(shù)語"雜環(huán)的"或"雜環(huán) 基"包括可以是單環(huán)或二環(huán)并且含有3至15個(gè)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，所述3至15
個(gè)原子中的至少一個(gè)并且合適地是1至4個(gè)為例如氧、硫或氮的雜原子。
環(huán)可以是芳香族的、非芳香族的或部分芳香族的，其中部分芳香族的意思 是稠環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)環(huán)可以是芳香族的并且其他環(huán)是非芳香族的。所述環(huán) 系的具體實(shí)例包括呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基、
遂吩基、苯并p塞吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1,2,3，4-四氫喹啉基、異 喹啉基、1,2,3，4-四氫異喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹喔 啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、"l咮基、二氫吲哚基、咪 唑基、苯并咪唑基、吡唑基、口引哇基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、 噻唑基、苯并噻唑基、異遙唑基、嗎啉基、4H-l,4-苯并噁嗪基、4H-l，4-苯 并噻。秦基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、噁二唑基、呋咱基、噻二唑基、四 唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜 環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、四氫-l,4-噻嗪 基、1,1-二氧代四氫-l，4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氫吡咬基、四氫 吡咬基、二氫嘧"定基、四氫p塞p分基、四氫P塞喃基或碌u嗎啉基。
在環(huán)包括氮原子的情況下，若需要滿足氮原子的價(jià)鍵需要，那么這些 氮原子可帶有氫原子或例如d-6烷基的取代基,或者所述環(huán)可通過所述氮原 子而與結(jié)構(gòu)中的其他部分相連。雜環(huán)基中的氮原子可被氧化成相應(yīng)的N-氧 化物。
術(shù)語"卣代，，或"卣素"包括氟、氯、澳和碘。 合適地，R'和R"是未取代的烴基或雜環(huán)基。
具體地，R'和I^中的一個(gè)是例如像曱基的d.3烷基的烷基，而另外一 個(gè)是例如苯基的芳基或例如吡啶基的芳香族雜環(huán)基。
依照本發(fā)明獲得的化合物具有廣泛的用途。例如，手性羥胺已被用于 制備(3-氨基酸(H. S. Lee et al.， J. Org. Chem. 2003， Vol. 68, No.4, 1575畫1578)及 有用的多糖衍生物(W098/15566),所述(3-氨基酸能用于制備修飾的肽。依照本發(fā)明獲得的化合物也可用于制備某些金屬蛋白酶抑制劑，例如在申請(qǐng) 人的與本申請(qǐng)同日提交的共同待決的申請(qǐng)中描述的金屬蛋白酶抑制劑。
本發(fā)明現(xiàn)通過實(shí)施例來具體地說明。
實(shí)施例1
制備(S)-N-(l-苯基乙基)羥胺
步驟1
二異丙基乙胺，乙酸乙酷 (A) (B)
在40。C在乙酸乙酯(27.5mL)中在Hiinig堿(7.6mL)存在下用溴乙腈 (5.12g)對(duì)(S)-(-)-l-苯基乙胺(化合物A)(4.70g)進(jìn)行單烷基化。3小時(shí)后，加入 水(7.5mL),溶解所沉淀的Hiinig堿氬溴酸鹽。除去水層，并將含有化合物 B的有機(jī)層冷卻至-2°C。
步驟2
(B〉 (C)
將間氯過氧苯曱酸(MCPBA)(14.72g)的乙酸乙酯(30mL)溶液緩慢加到 來自步驟1的含有化合物B的有機(jī)相中，并且將反應(yīng)溫度保持在低于5。C。 將反應(yīng)混合物依次以碳酸氫鈉(3x25mL)和鹽水(25mL)洗滌，得到化合物C 的乙酸乙酯溶液。
步驟3
將對(duì)甲苯磺酸一水合物(PTSA)(7.38g)加到來自步驟2的含有化合物C 的有機(jī)相中，并將物料在40。C加熱3小時(shí)。然后使化合物D以對(duì)曱苯磺酸 鹽的形式結(jié)晶。將物料冷卻至0。C并保持1小時(shí)。通過過濾和轉(zhuǎn)移來收集 產(chǎn)物(化合物D)，以乙酸乙酯洗滌，然后在40。C真空干燥至恒重(8.56g，三 步收率為71%)。
權(quán)利要求
1. 式(I)化合物的鹽的制備方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自非氫的有機(jī)基團(tuán)，所述方法包括使式(II)化合物在不存在羥胺時(shí)與水和有機(jī)酸反應(yīng)，
2. 權(quán)利要求l的方法，其中有機(jī)酸是對(duì)甲苯磺酸。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中式(II)化合物是式(IIA)化合物,<formula>formula see original document page 2</formula>式(I)化合物是式(IA)化合物，(IA)其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，但是R1和R2不相同。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中式(ii)化合物是通過使式(m)化合物與氧化試劑反應(yīng)而得到的，
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述氧化試劑是間氯過氧苯曱酸。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述間氯過氧苯曱酸在乙酸乙酯中。
7. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中式(m)化合物是通過使式(iv)化 合物與式(v)化合物反應(yīng)而得到的，<formula>formula see original document page 3</formula>其中R'和W如式(I)中所定義，R CN (V)其中W是離去基團(tuán)。
8. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R'和W獨(dú)立地選自未取代的 烴基或雜環(huán)基。
9. 上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R'和I^不是氬，并且R'和R2 彼此不同。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中Ri和W中的一個(gè)是烷基，而另一個(gè)是芳 基或芳香族雜環(huán)基。
全文摘要
式(I)化合物的鹽的制備方法，其中R¹和R²獨(dú)立地選自非氫的有機(jī)基團(tuán)，所述方法包括使式(II)化合物在不存在羥胺時(shí)與水和有機(jī)酸反應(yīng)。所述反應(yīng)用于制備各種化學(xué)中間體，特別是手性化合物。
文檔編號(hào)C07C255/42GK101511778SQ200780032541
公開日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2007年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月2日
發(fā)明者伊恩·帕特爾, 尼爾·史密斯, 西蒙·N·G·泰勒 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司