專利名稱：：取代的芐基胺化合物的制作方法胺化合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一些千基胺化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物來治療由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的疾病、障礙和病癥的方法。
背景技術(shù)：
：組胺H3受體主要在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達，在周圍組織例如血管平滑肌中有某些極少量表達。基于用已知的組胺H3拮抗劑(例如p塞普酰胺)進行的動物藥理和其他實驗，已經(jīng)提出了組胺H3拮抗劑和反向激動劑的幾個適應(yīng)癥(參見"組胺H3受體-一種新藥靶標"，Leurs,R.andTimmerman,H.,(Eds.),Elsevier，1998;Morisset，S.等人，Nature2000,408,860-864)。這些適應(yīng)癥包括病癥例如認知障礙、睡眠障礙、精神病以及其他障礙。具有組胺H3受體活性和血清素轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)活性的化合物可用于治療SERT-介導(dǎo)的病癥例如物質(zhì)濫用病癥和性功能障礙(包括早泄)，并且特別有益于治療抑郁癥。通過組胺或激動劑激活神經(jīng)元上的Hs受體降低了幾種神經(jīng)遞質(zhì)，包括去曱腎上腺素和血清素，涉及抑郁癥的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(Hill,S丄等人尸/2"rmaco/.尺ev.1997,49(3),253-278)。雖然單獨的H3受體激動劑也許不能將體內(nèi)血清素水平增加至抗抑郁作用所需的水平，但是伴隨的SERT的阻斷將同時降低這些神經(jīng)遞質(zhì)分子的神經(jīng)元攝取，導(dǎo)致與具有單獨SERT活性的化合物相比，突觸裂縫中血清素濃度提高，和提高的療效，以及可能降低的副作用。已表明組胺H3拮抗劑具有與抑郁癥的幾種重要癥狀，包括睡眠障礙(如睡眠紊亂、疲勞和嗜睡癥)和認知困難(如記憶和注意力削弱)有關(guān)的藥理學(xué)活性，如上所述。因此，在治療的第一周，組合的H3/SERT調(diào)節(jié)化合物將提供睡眠障礙、疲勞和認知問題的癥狀緩減，然后注意到SERT調(diào)節(jié)的情緒提升。具有H3受體活性和SERT活性的化合物已經(jīng)公開在以下文獻中U.S.專利出版US2006/0194837Al(2006年8月31日出版；基于U.S.專利申請11/300,880),U.S.專利出版US2006/0293316Al(2006年12月28日出版；基于U.S.專利申請11/424,734),和U.S.專利出版US2006/0287292Al(2006年12月21日出版；基于U.S.專利申請11/424，751),所述專利引入本文以供參考。Pfizer已經(jīng)在國際專利申請出版WO01/72687，WO02/18333,和U.S.專利申請出版US2002/0143003中描述了氨基甲基苯基醚化合物。GlaxoSm池Klme已經(jīng)在國際專利申請出版WO05/040144中描述了雜原子連接的芳基苯曱酰胺化合物。然而，仍然需要具有所需藥理學(xué)活性的有效組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)某些卡基胺衍生物具有組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)活性。因此，本發(fā)明涉及通用和優(yōu)選的實施方案，這些實施方案分別通過本文所附的獨立權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求限定，其通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明的一個一般方面涉及下式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Rla和Rlb當中的一個是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>并且另一個是-H;R2和R3分別獨立地選自-H;未取代或被-OH、-OCM烷基、-NH2、-N(Ra)Rb或-F取代的-d—6烷基；-002(^-4烷基；和未取代或被-d-4烷基、-OH、卣素或-CF3取代的單環(huán)環(huán)烷基；其中Ra和Rb分別獨立地為-H、-d-6烷基或單環(huán)環(huán)烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；條件是R2和R3不同時為H;或者，112和113與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代；其中每個Rd部分獨立地選自烷基；-d-4烷基-OH;鹵素；—OH;-Od—6烷基；本位取代的(ipso-substituted)-OC2.3烷基O-;-CN;-N02;-N(Rg)Rh;-C(0)N(Rg)Rh;-NCR^SOzd—6烷基；-C(0)d—6烷基；-8(0)。.2-0:1.6烷基；-S02N(Rg)Rh;-SCF3;-CF3;-OCF3;-C02H;和-C02d.6烷基；其中Rg和Rh分別獨立地為-H或-d—6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；其中Re選自-H;-d-6烷基或-C(0)d.6烷基，所述基團是未取代的或者被面素、-CN、-OH、-OCL4烷基或-CF3取代；-C(〇)CF3;-S(0)o.2-d-6烷基；-(:0^1_6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團是未取代的或者被-Cw烷基、卣素、-CN、國OH、-0(:1_4烷基或-03取代;q是0或1;每個R"獨立地為-H或甲基，或者兩個W取代基一起形成羰基；Y是一O一、—OCH廣、-S-、-SO-或-S02-;R5是-H或-d.s烷基；W是-H;或-C!-6烷基、^3-6烯基、-C3—6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-d-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-Cw烷基、-OH、-Od-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(Ci—4烷基)、-N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d-4烷基取代；f是-H;或-d—6烷基、-。3.6烯基、-。3.6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-CL6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-CM烷基、-OH、-OCw烷基、鹵素、-NH2、-NH(Cm烷基)、-N(Cm烷基)2、-CN、-C02H或-。02(^-4烷基取代；或者W和W與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-Cw烷基、-OCw烷基或卣素取代；并且Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-d-6烷基、-CHF2、-CF3、-。2-6烯基、-C2-6炔基、—OH、-OCi—6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3.6烯基、-OC3—6炔基、-CN、-N02、-N(R"R111、-N^^CCCOR,-N(R!)S02d—6烷基、-CCCOC^烷基、-SCOVrCw烷基、-C(0)N(R1)！1111、-SC^NCR^R^-SCF3、鹵素、-C02H和-C02d-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-OCM亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中W和Rm分別獨立地為-H或-d—6烷基；條件是當兩個R"取代基一起形成羰基時，則112和113不一起形成二氮雜環(huán)庚烷基；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。在另一個一般方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其各自含有(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。在另一個一般方面，本發(fā)明涉及治療患有或被診斷為患有由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個體的方法，所述方法包括給予需要這樣的治療的個體有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。在本發(fā)明方法的某些優(yōu)選的實施方案中，所述疾病、障礙或病癥選自認知障礙、睡眠障礙、精神病障礙以及其他疾病。本發(fā)明的另外的實施方案、特征和優(yōu)點將從下文的發(fā)明詳述并通過本發(fā)明的實施而變得顯而易見。發(fā)明詳述本發(fā)明可通過參考以下描述，包括下文的術(shù)語表和最終的實施例而得到更全面的理解。為簡短起見，本申請引用的出版物，包括專利的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。如本文所用的術(shù)語"包括"、"包含"和"含有"以其開放的、非限定的意義用于本文。術(shù)語"烷基"指直鏈或支鏈烷基，其在鏈上具有1-12個碳原子。烷基的實例包括甲基(Me,其也可在結(jié)構(gòu)上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識和本文提供的教導(dǎo)而將被認為是等同于任何一個上述實例的基團。術(shù)語"亞烷基"是指在鏈上具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有兩個氫原子被除去以形成二價基團。亞烷基的實例包括亞曱基(-CH2-)、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞丁基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識和本文提供的教導(dǎo)而將被認為是等同于任何一個上述實例的基團。術(shù)語"烯基"是指在鏈上具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烯基(烯基的雙鍵是通過兩個sp2雜化的碳原子而形成的)。示例性烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-曱基丙-2-烯基、己-2-烯基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識和本文提供的教導(dǎo)而將被認為是等同于任何一個上述實例的基團。術(shù)語"炔基"是指在鏈上具有2-12個碳原子的直鏈或支鏈烯基(炔基的雙鍵是通過兩個sp雜化的碳原子而形成的)。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、己炔基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識和本文提供的教導(dǎo)而將被認為是等同于任何一個上述實例的基團。術(shù)語"環(huán)烷基"是指飽和或部分飽和的單環(huán)、稠合的多環(huán)或螺多環(huán)碳環(huán)，每個碳環(huán)上具有3-12個環(huán)原子。環(huán)烷基的示例性實例包括為適當鍵合部分形式的以下單元(entities):"雜環(huán)烷基，，是指單環(huán)，或稠合的、橋接的或螺接的多環(huán)結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)為飽和的或部分飽和，并且每個碳環(huán)上具有3-12個環(huán)原子，所述環(huán)原子選自碳原子和最高達3個選自氮、氧和硫的雜原子。所述環(huán)結(jié)構(gòu)在碳或硫環(huán)成員上可任選含有最高達兩個氧代基。為適當鍵合部分形式的示例性單元包括術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)、稠合的雙環(huán)或稠合的多環(huán)芳族雜環(huán)(具有選自碳原子和最高達4個選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu))，每個雜環(huán)具有3-12個環(huán)原子。雜芳基的示例性實例包括為適當鍵合部分形式的以下單元本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，上文所列的或舉例說明的雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基并非窮舉，并且還可選擇在這些定義的術(shù)語范圍內(nèi)的另外的基團。術(shù)語"卣素"表示氯、氟、溴或碘。術(shù)語"鹵代"表示氯代、氟代、溴代或碘代。術(shù)語"取代的"意指特定的基團或部分攜帶一個或多個取代基。術(shù)語"未取代的，，意指特定的基團未攜帶取代基。術(shù)語"任選取代的"意指特定的基團為未取代的或被一個或多個取代基取代。當使用術(shù)語"取代的"來描述結(jié)構(gòu)系統(tǒng)時，取代意味著發(fā)生在該系統(tǒng)上的任何價鍵允許的位置。當特定部分或基團未特別指明為任選取代的或被任何指定的取代基取代時，則應(yīng)該理解這樣的部分或基團意指是未取代的。本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲表示具有由所述結(jié)構(gòu)式以及某些變化或形式表示的結(jié)構(gòu)的化合物。特別是，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式的化合物可具有不對稱中心，因而以不同的對映體形式存在。通式化合物及其混合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體均被認為在該式范圍內(nèi)。因此，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲表示外消旋體、一種或多種對映體形式、一種或多種非對映體形式、一種或多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。而且，某些結(jié)構(gòu)可作為幾何異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)、作為互變異構(gòu)體或作為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。此外，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲包括這樣的化合物的水合物、溶劑合物和多晶型物，及其混合物。本文給定的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示所述化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的結(jié)構(gòu)式描繪的結(jié)構(gòu)，但是一個或多個原子被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。可摻入到本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如2比3h、"c、]3c、14c、15n、18o、170、31p、32p、35s、18f、36c1、125i。這樣的同位素標記的化合物可用于代謝研究(優(yōu)選用14c)、反應(yīng)動力學(xué)研究(使用例如^或sh)、檢測或成像技術(shù)[如正電子成象術(shù)(pet)或單-光子發(fā)射計算斷層照相法(spect)],包括藥物或基底組織分布測定，或用于患者的放射性治療。特別是，化f或"c標記的化合物可特別優(yōu)選用于pet或spect研究。此外，代之以較重的同位素如氘(即2H)可提供某些得益于較大的代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)點，例如在體內(nèi)增加半衰期或減少劑量需求。本發(fā)明的同位素標記的化合物及其前藥通?？赏ㄟ^實施下述的反應(yīng)方案或?qū)嵤├爸苽渲泄_的方法，通過用容易獲得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑而制得。當提及本文給出的任何結(jié)構(gòu)式時，對于選自特定變量的各種可能的種類列表中的特定部分并不意欲限定出現(xiàn)于本文其它地方的該變量的部分。換句話說，當一個變量出現(xiàn)一次以上時，選自特定列表中的種類獨立于該結(jié)構(gòu)式中其它位置的相同變量的種類的選擇。在式(I)的優(yōu)選實施方案中，R化是在優(yōu)選的實施方案中，R和R分別獨立地為-H;或曱基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-曱基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在進一步優(yōu)選的實施方案中，RS和RS分別獨立地為-H、曱基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-羥基乙基、2-曱氧基乙基、2-曱基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-(環(huán)丙基-曱基-氨基)-乙基、2-吡咯烷-l-基-乙基、2-羥基-2-曱基丙基、3-二曱基氨基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在仍然進一步優(yōu)選的實施方案中，R和W分別獨立地為-H、甲基、環(huán)丙基、二曱基氨基乙基或二曱基氨基丙基。在優(yōu)選的實施方案中，Ra和Rb分別獨立地為-H、曱基或環(huán)丙基，或者Ra和Rb—起形成吡咯烷基。在另外的實施方案中，112和113與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代-U、硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、哌。秦酮基或二氮雜環(huán)庚烷酮基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在一些優(yōu)選的實施方案中，112和R3與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-二曱基氨基吡咯烷基、2,5-二曱基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、3,3-二氟吡咯烷基、哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、3-三氟曱基哌啶基、4-三氟曱基哌啶基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、2-羥基甲基哌啶基、3-羥基曱基哌啶基、4-羥基曱基哌啶基、3-羥基乙基哌啶基、4-羥基乙基哌啶基、4-二曱基氨基哌啶基、4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基、嗎啉基、2-甲基嗎啉_4-基、3-曱基嗎啉-4-基、2,6-二甲基嗎啉-4-基、3-羥基甲基嗎啉_4-基、2-羥基曱基嗎啉-4-基、哌。秦基、4-曱基-哌。秦-l-基、4-乙基-哌。秦-l-基、4-(2-氟乙基)-哌溱-l-基、4-異丙基-哌。秦-l-基、4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基、4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基、4-環(huán)戊基-哌。秦-l-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-l-基、4-(2-曱氧基乙基)-哌嗪-l-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基、4-苯基哌嗪-l-基、4-(2-羥基苯基)哌嗪基、4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基、4-噻唑-2-基-哌。秦-l-基、4-(2-噻吩基)哌。秦基、4-吡啶-4-基-哌。秦-1-基、4-乙?；咪?l-基、4-異丁?；?哌。秦-l-基、4-哌。秦-2-酮基、1-異丙基-4-哌。秦-2-酮基、4-異丙基-l-哌。秦-2-酮基、l-環(huán)丙基-4-哌溱-2-酮基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代-116-硫代嗎啉-4-基、4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基、4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基、l-環(huán)丁基-4-二氮雜環(huán)庚烷一5-酮基、4-異丙基-l-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基、l-異丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基或l-環(huán)丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基。在進一步優(yōu)選的實施方案中，R和W與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基、3-二曱基氨基吡咯烷基、哌啶基、4-氟哌啶基、4-二曱基氨基哌啶基、4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、4-曱基-哌。秦-l-基、4-異丙基-哌嗪-l-基、4-(2-氟乙基)-哌。秦-l-基、4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基、4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基、4-環(huán)戊基-哌。泰-l-基、4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基、4-哌。秦-2-酮基、1-異丙基_4-哌。桊-2-酮基、4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基或1-異丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基。在優(yōu)選的實施方案中，每個Rd部分獨立地選自曱基、乙基、異丙基、羥基乙基、氟，曱氧基、二曱基氨基、哌啶基、嗎啉基、乙?；?、三氟甲基、七〇211和-(:02-甲基。在優(yōu)選的實施方案中，W和Rh分別獨立地為-H、甲基、乙基或異丙基或Rg和Rh與它們連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在優(yōu)選的實施方案中，ir選自-H、曱基、乙基、異丙基、2-氟乙基、羥基乙基、甲氧基丙基、乙?；?、叔丁氧基羰基、苯基、4-吡咬基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和哌啶基。在進一步優(yōu)選的實施方案中，Re選自-H、異丙基和環(huán)丙基。在優(yōu)選的實施方案中，q是l,并且兩個W取代基一起形成羰基。在其他優(yōu)選的實施方案中，q是0。在其他優(yōu)選的實施方案中，q是l,并且每個W是-H。在優(yōu)選的實施方案中，Y是-O-或-S-。在優(yōu)選的實施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代。在進一步優(yōu)選的實施方案中，Cyc是p塞吩基、嗯唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基或吡。秦基，所述基團是未取代的或者被l、2或3個Rk部分取代。在進一步優(yōu)選的實施方案中，Cyc是苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-曱基苯基、4-羥基-3-氟苯基、3,4-二羥基苯基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-捵苯基、4-碘苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-曱氧基苯基、2-氟-4-曱氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-二氟曱氧基苯基、4-氯-3-三氟曱基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基笨基、4-三氟曱氧基苯基、4-二氟曱氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基笨基、4-氨基甲?；交?、4-曱硫基苯基、4-曱亞磺?；交?、4-曱磺?；交?、4-三氟曱硫基苯基、3-曱基-4-曱基硫基苯基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、漆吩-2-基、漆吩-3-基、囉唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡哇-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟曱基-p比啶-2-基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、6-曱基-p比啶-3-基、2-氯-5-吡啶基、2-二曱基氨基-5-吡啶基、6-曱氧基-p比啶-3-基、6-曱基硫基-他啶-3-基、2-羥基-5-吡啶基、6-溴-吡啶-3-基或吡口秦-2-基。在一些特別的實施方案中，Cyc是苯基、3-曱氧基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、4-氯曙2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-三氟曱基苯基、4-甲硫基苯基、3-甲基-4-甲硫基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或6-甲基-3-他啶基。在優(yōu)選的實施方案中，每個Rk部分獨立地選自曱基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、曱硫基、三氟曱硫基、氰基和三氟甲氧基。在優(yōu)選的實施方案中，W和IT分別獨立地為-H或曱基。在優(yōu)選的實施方案中，RS是-H或曱基。在進一步優(yōu)選的實施方案中，115是-H。在優(yōu)選的實施方案中，RS是-H、甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在進一步優(yōu)選的實施方案中，W是-H或曱基。在優(yōu)選的實施方案中，R"是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基或環(huán)戊基曱基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在進一步優(yōu)選的實施方案中，f是曱基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在仍然進一步優(yōu)選的實施方案中，W是甲基、乙基、異丙基或環(huán)丙基。在另外的實施方案中，116和R"與它們連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代-1入6-硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基或高嗎啉基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。在進一步優(yōu)選的實施方案中，116和f與它們連接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、4-異丙基-哌嗪小基或高嗎啉基。在一些優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物選自<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>及其可藥用鹽本發(fā)明也包括式(I)化合物的可藥用鹽，優(yōu)選上述化合物和本文舉例的具體化合物的鹽，以及使用這樣的鹽的治療方法。"可藥用鹽"意指無毒性的、生理學(xué)上可耐受的或生理學(xué)上適合給予個體的由式(I)代表的化合物的游離酸或堿的鹽。一般可參見，S.M.Berge等人，"藥用鹽，，，J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19和藥用鹽手冊，凈爭'l"生、選擇禾口用途(7/(377c/6ooA:尸/z(2rmacew/7'ca/s"/^s"，尸n/e/Y/es,Se/ec"ow顯t/We」，Stahl和^Vermuth,Eds.,Wiley-VCH和VHCA,Zurich,2002。優(yōu)選的可藥用鹽為那些藥理學(xué)上有效的并適合與患者組織接觸而無過度的毒性、刺激作用或變態(tài)反應(yīng)的鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性的基團、足夠堿性的基團或這兩種類型的官能團，因而可與多種無機或有機堿和無機或有機酸反應(yīng)，以形成可藥用鹽?？伤幱名}的實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氬鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氬鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氬鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、"羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、曱烷-磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。如果式(I)化合物含有堿性氮，則所需的可藥用鹽可通過本領(lǐng)域可利用的任何合適的方法制備，例如，用以下酸處理游離堿，這樣的酸有無機酸，如鹽酸、氬溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有機酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月硅酸，吡喃糖基酸(pyranosidylacid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，a-羥基酸例如扁桃酸、梓檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸，磺酸例如十二烷基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸，酸的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些酸的混合物，以及任何其它酸及其混合物，其根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)水平而被視為等價物或可接受的替代物。如果式(I)化合物為一種酸，如羧酸或磺酸，則所需的可藥用鹽可通過任何合適的方法制備，例如，用無機或有機堿處理游離酸，所述堿有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氬氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些堿的混合物，以及任何其它堿及其混合物，其根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)水平而被視為等價物或可接受的替代物。合適的鹽的示例性實例包括由氨基酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯胺、仲胺和叔胺，以及環(huán)胺，如千胺、吡咯烷、哌咬、嗎啉和派溱衍生的有機鹽和衍生自鈉、4丐、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。本發(fā)明也涉及式(I)化合物的可藥用前藥和使用這樣的可藥用前藥的治療方法。術(shù)語"前藥"是指指定化合物的前體，其在給予患者后，在體內(nèi)通過化學(xué)或生理學(xué)過程，如溶劑分解或酶促裂解，或者在生理用前藥"為:^毒性的、生理學(xué)上可:t受的，或生理學(xué)上適合給予;:的前藥。選擇和制備合適的前藥衍生物的示例性方法描述于例如，"前藥的設(shè)計"，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。前藥的實例包括具有通過酰胺鍵或酯鍵共價連接于式(I)化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團上的氨基酸殘基，或兩個或更多個(如兩個、三個或四個)氨基酸殘基的多肽鏈的化合物。氨基酸殘基的實例包括20個天然存在的氨基酸，通常用三個字母的符號表示，以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-曱基組氨酸、正纈氨酸、P-丙氨酸、y-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。其它類型的前藥可例如，通過使式(I)結(jié)構(gòu)如酰胺或烷基酯的游離羧基衍生化而制備。酰胺的實例包括衍生自氨、d—6烷基伯胺和二(d-6烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)部分。酰胺的實例包括衍生自氨、d.3烷基伯胺和二(d.2烷基)胺的那些酰胺。本發(fā)明的酯的實例包括d-7烷基酯、Cw環(huán)烷基酯、苯基酯和苯基(Cw烷基)酯。優(yōu)選的酯包括曱基酯。前藥也可通過使用基團包括半琥珀酸鹽、磷酸酯、二曱基氨基乙酸鹽和磷酰基氧基曱基氧基羰基使游離羥基衍生化，按照如在爿A.Z>wgDe/,ve/jWev.1996，/9,115中概述的方法制備。羥基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可制備前藥。羥基的氨基曱酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前藥。羥基如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的衍生化，其中?；蔀橥榛?，任選被一個或多個醚、胺或羧酸官能團取代，或其中酰基為如上所述的氨基酸酯，也用于制備前藥。這種類型的前藥可如在Met/.C/zem.1996,39,IO中所述制備。游離胺也可衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前藥部分可摻入基團，包括醚、胺和羧酸官能團。本發(fā)明也涉及式(I)化合物的藥理活性代謝物，并且這樣的代謝物也可用于本發(fā)明的方法。"藥用活性代謝物"是指式(I)化合物或其鹽在人體內(nèi)代謝作用的藥理活性產(chǎn)物?；衔锏那八幒突钚源x物可采用本領(lǐng)域已知的或可獲得的常規(guī)技術(shù)測定。參見例如，Bertolini等人，丄MedC/zem.1997，40,2011-2016;Shan等人，丄Sc/.1997,(7j,765-767;Bagshawe,Z>wgDev.A饑1995,34,220-230;Bodor，爿A.Z>wg尺仏1984，/3,224-331;Bundgaard,前藥的設(shè)計(ElsevierPress,1985);和Larsen,前藥的設(shè)計和應(yīng)用，藥物設(shè)計和開發(fā)(Krogsgaard-Larsen等人,eds.，HarwoodAcademicPublishers,1991》本發(fā)明的式(I)化合物及其可藥用鹽、可藥用前藥和藥理活性代謝物被用作本發(fā)明方法中的組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物來治療診斷患有或罹患由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥，例如本文所述疾病、障礙或病癥的方法。本文所用的術(shù)語"治療"或"正治療"意指給予個體本發(fā)明化合物或組合物，以通過調(diào)節(jié)組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白活性提供治療或預(yù)防益處。治療包括通過調(diào)節(jié)組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白活性來介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)、緩解、減輕、抑制疾病、障礙或病癥的發(fā)展，降低其嚴重性，或預(yù)防疾病、障礙或病癥，或此類疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀。術(shù)語"個體"是指需要這樣的治療的哺乳動物患者，例如人。"調(diào)節(jié)劑"包括抑制劑和激活劑，其中"抑制劑"是指降低、防止、失活、脫敏或下調(diào)組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白表達或活性的化合物，并且"激活劑"為增加、激活、促進、增敏或上調(diào)組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白表達或活性的化合物。因此，本發(fā)明涉及使用本文描述的化合物治療經(jīng)診斷患有由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個體的方法，所述疾病、障礙或病癥是例如認知障礙、睡眠障礙、精神病障礙及其他疾病。意欲將癥狀或疾病狀態(tài)包括在"病癥、障礙或疾病"的范圍內(nèi)。認知障礙包括例如，癡呆、阿爾茨海默氏病(Panula,P等人，Soc.Ne細sci.Abstr.1995,21，1977)、認知功能障礙、輕微的認知功能受損(癡呆癥前期)、注意力不集中的過多活動癥(ADHD)、注意力缺乏癥和學(xué)習和記憶障礙(Bames,J.C等人，Soc.Neurosci.Abstr.1993,19,1813)。學(xué)習和記憶障礙包括，例如，學(xué)習能力削弱、記憶力受損、與年齡相關(guān)的認知減退和記憶力喪失。已表明H3拮抗劑在各種記憶力測試中改善記憶力，包括提高小鼠的高架十字迷宮(plusmaze)(Miyazaki,S等人，Zj/e5"c/.1995,57(23)，2137-2144)，雙實驗地識別作業(yè)(two-trialplacerecognitiontask)(Orsetti,M等人5e/zav.Sraz'"2001,124(2)，235-242)、小鼠消極回避實驗(Miyazaki，S等人A/e汰F/"t/.Ex/.C//".尸/^rwaco/.1995,17(10)，653-658)和大鼠徑向迷宮(Chen，Z.尸/^rmaco/.57".2000,21(10),905-910)。此外，在自發(fā)性高血壓大鼠中，一種注意力缺乏癥的學(xué)習能力削弱的動物模型中，已表明H3拮抗劑改善記憶力(Fox,G.B等人Se/zav.2002,131(1-2),151-161)。睡眠障礙包括，例如，失眠、驚擾睡眠、嗜眠發(fā)作(伴有或不伴有猝倒)、猝倒、睡眠/清醒動態(tài)平衡障礙(disordersofsleep/wakehomeostasis),自發(fā)性嗜眠、過度白天睡眠(EDS)、晝夜節(jié)律障礙、疲勞、嗜睡癥、飛行時差反應(yīng)(jetlag)和REM-行為障礙。疲勞和/或睡眠受損可由各種原因引起或與各種原因有關(guān)，例如，睡眠呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素改變(perimenopausalhormonalshifts)、帕金森氏病、多發(fā)性硬化(MS)、抑郁癥、化療或輪班工作(shiftworkschedules)。精神病障礙包括例如，精神分裂癥(Schlicker,E.和Marr,I.，Naunyn-Schmiedeberg，sArch.Pharmacol.1996,353,290-294)、雙相性障礙、躁狂癥、抑郁癥(Lamberti,C等人尸/z"rmaco/.1998，123(7)，1331-1336;Perez-Garcia,C等人尸^yc/zo//z〃rmaco/ogy1999,142(2》215-220)(也參見Stark,H等人,DrugsFuture1996,21(5)，507-520;和Leurs,R等人，Prog.DrugRes.1995,45,107-165及本文引用的參考文獻)、強迫性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙。其他障礙包括例如，運動疾病、眩暈(例如眩暈或良性體位性眩暈)、癲癇癥(Yokoyama,H等人，Eur.J.Pharmacol.1993,234,129-133)、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、進食障礙(Machidori,H等人,BrainRes.1992,590，180-186)、肥胖癥、物質(zhì)濫用癥、耳鳴、運動障礙(如多動腿綜合征)、眼睛相關(guān)疾病(如黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎)和性功能障礙(包括早泄)。特別地，作為組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防抑郁癥、驚擾睡眠、嗜眠發(fā)作、疲勞、嗜睡癥、認知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學(xué)習能力削弱、注意力缺乏癥和進食障礙。在本發(fā)明的治療方法中，將有效量的至少一種本發(fā)明化合物給予罹患或被診斷為患有此類疾病、障礙或病癥的個體。"有效量"意指通常足以在需要治療的患者中產(chǎn)生所需治療或預(yù)防益處的量或劑量。本發(fā)明化合物的有效量或劑量可通過常規(guī)方法例如建立模型(modeling)、劑量遞增研究或臨床試驗并經(jīng)考慮通常的因素，如給藥或藥物遞送模式或途徑，化合物的藥物動力學(xué)，疾病、障礙或病癥的嚴重程度和病程，個體先前的或正在進行的治療，個體的健康狀況和對藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷來確定。劑量的實例在約0.001-約200mg化合物/kg患者體重/天范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.05-100mg/kg/天，或約1-35mg/kg/天，或約0.1-10mg/kg/天。以單劑量或多個分開的劑量單位(如BID、TID、QID)給予。對于70-kg人而言，合適的劑量的示例性范圍在約0.05-約7g/天，或約0.2-約2.5g/天?；颊叩募膊　⒄系K或病癥一旦出現(xiàn)改善，則可將劑量調(diào)整為預(yù)防或維持治療。例如，劑量或給藥頻率，或這兩者可作為癥狀的函數(shù)而減少至維持所需治療或預(yù)防效果的水平。當然，如果癥狀改善至適當?shù)乃剑赏Ｖ怪委?。然而，患者在癥狀的任何復(fù)發(fā)時，可能需要長期的間歇療法。此外，本發(fā)明化合物可以與治療上述疾病的其它活性成分聯(lián)合使用。在一個示例性實施方案中，其他的活性成分為在治療由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白活性介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病中已知或發(fā)現(xiàn)有效的或有效對抗與特定的病癥、障礙或疾病相關(guān)的另一種耙標的那些成分，例如Hi受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、托吡酯(Topamax)和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑例如血清素-去甲腎上腺素重攝取抑制劑、選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRI)、去曱腎上腺素能重攝取抑制劑、非選擇性血清素重攝取抑制劑(NSSRI)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(如四氫氨基吖啶、多奈哌齊(AriceptTM)、利伐斯的明，或加蘭他敏(ReminylTM)),或莫達非尼。聯(lián)合用藥可以發(fā)揮增加效果的作用(如，通過在聯(lián)合中包括可增強本發(fā)明化合物的效力或效果的有效性)，降低一種或多種副作用，或降低本發(fā)明化合物的所需劑量。更具體地說，本發(fā)明化合物與莫達非尼聯(lián)合用于治療嗜眠發(fā)作、過多的白天睡眠(EDS)、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、注意力缺乏癥、MS-相關(guān)的疲勞、麻醉后步態(tài)不穩(wěn)(post-anesthesiagrogginess)、i人^口育fe力受損、精神分裂癥、大腦性麻痹相關(guān)的痙攣狀態(tài)、與年齡有關(guān)的記憶力減退、自發(fā)性嗜眠，或飛行時差反應(yīng)。優(yōu)選地，聯(lián)合方法采用范圍在每劑量約20-300mg的劑量的莫達非尼?？蓡为毷褂帽景l(fā)明化合物或與一種或多種其他活性成分聯(lián)合使用，以配制本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。"可藥用賦形劑，，指無毒性的、生理學(xué)上可耐受的或生理學(xué)上適合給予個體的物質(zhì)，如惰性物質(zhì)，其可加入到藥物組合物或用作溶媒、載體或稀釋劑，以促進本發(fā)明化合物的給藥以及與其給予的對象相容的物質(zhì)。賦形劑的實例包括碳酸釣、磷酸4丐、各種糖和淀粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。包含一個或多個劑量單位的本發(fā)明化合物的藥物組合物的遞送形式可采用合適的藥用賦形劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員目前或稍后已知的或可獲得的技術(shù)制備。本發(fā)明方法中的組合物可通過口服、胃腸外、直腸、局部或眼部途徑，或通過吸入給予。制劑可以為片劑、膠囊、袋裝、糖錠劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、用于重新配制的粉劑、液體制劑或栓劑的形式。優(yōu)選地，可將組合物配制為用于靜脈輸注、局部給藥或口服給藥的形式。對于口服給藥，本發(fā)明化合物可以以片劑或膠嚢的形式提供，或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為制備口服組合物，可配制化合物以得到例如約0.05-約100mg/kg每天的劑量，或約0.05-約35mg/kg每天，或約0.1國約10mg/kg每天的劑量?？诜瑒┛砂ㄅc可藥用賦形劑如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑混合的本發(fā)明化合物。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。示例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和藻酸為合適的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。潤滑劑(如果存在)可包括硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延緩在胃腸道中的吸收，或可用腸溶衣包衣。用于口服給藥的膠嚢包括硬和軟明膠膠嚢。為制備硬明膠膠嚢，可將本發(fā)明化合物與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠嚢可通過將本發(fā)明化合物與水，油如花生油、芝麻油或橄欖油，液體石蠟，短鏈脂肪酸的單和雙甘油酯的混合物，聚乙二醇400,或丙二醇混合來制備。用于口服給藥的液體可以為懸浮液、溶液、乳液或或糖漿劑的形式，并且可以作為在使用前用水或其它合適的溶媒重新配制的干燥產(chǎn)物存在。這樣的液體組合物可任選含有可藥用賦形劑如助懸劑(例如山梨醇、曱基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水性溶媒如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯曱酸甲酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯或山梨酸)；潤濕劑如卵磷脂；和如果需要，矯味劑或著色劑。本發(fā)明的化合物也可通過非口服途徑給予。例如，組合物可配制為栓劑用于直腸給藥。對于胃腸外使用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑。本發(fā)明化合物可以以無菌含水溶液或懸浮液、經(jīng)緩沖為合適的pH和等滲的或者以胃腸外可接受的油的形式提供。合適的水性溶媒包括林格溶液和等滲氯化鈉溶液。這樣的形式將以單位劑量形式如安瓿或一次性注射裝置存在，一次性注射裝置可為多個劑量的形式，如可從其中抽出適當劑量的小瓶，或者為固體形式或預(yù)先濃縮的形式，其可用于制備可注射制劑。示例性的輸注劑量可為在數(shù)分鐘至數(shù)天的時期內(nèi)與藥用載體混合的約1-1000pg/kg/分鐘的化合物。對于局部給藥，所述化合物可以與藥用載體以約0.1%-約10%藥物比溶媒的濃度混合。另一個給予本發(fā)明化合物的模式可采用貼劑制劑以進行透皮遞送。在本發(fā)明方法中，本發(fā)明化合物可以通過鼻腔或口腔途徑，例如以也含有合適的載體的噴霧制劑經(jīng)吸入給予。制備的示例性合成方案和以下的具體實施例加以描述。技術(shù)人員將認識到，為獲得本文的各種化合物，可適當選擇起始原料，以便通過反應(yīng)流程攜帶最終所需的取代基(合適時加以保護或不保護)，得到所需產(chǎn)物?；蛘?，在最終所需的取代基的位置，使用可通過反應(yīng)方案攜帶的合適的基團并在合適時用所需取代基替代，可能是必需的或希望的。所述反應(yīng)可在熔點與溶劑的回流溫度之間的溫度下進行，優(yōu)選在0。C至溶劑的回流溫度之間進行。除非另外指明，所述變量如上文提及式(I)時所定義。首字母組合詞和縮寫的列表<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>反應(yīng)方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>參照反應(yīng)方案A,氟代苯Al,其中HAL為Br或Cl，為可市售獲得的或可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。在溶劑例如DMF、DME或甲苯或其混合物中，在合適的堿例如K2C03、Na2C03或Cs2C03存在下，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，將化合物Al用試劑Cyc-YH,其中Y是-O-或-S-進行芳族取代，獲得醚和硫醚A3。將醚和硫醚A3與胺A4在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的還原胺化條件下反應(yīng)，以形成千基胺A5。優(yōu)選的條件包括還原劑例如NaBH4、NaCNBH3或NaBH(OAc)3,在溶劑例如MeOH、EtOH或DCE中，采用任選的添加劑例如乙酸或路易斯酸。當使用伯胺H2NR7來進行還原胺化時，可以在隨后的步驟中使用合適的氮保護基例如Boc或其他合適的氨基甲?；?，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下將所得千基胺保護。使用兩種方法來完成與胺A6的偶聯(lián)。首先，在鈀催化劑例如(PPh3)2PdCl2或Pd2(dba)3，膦配體例如2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(XPHOS)，和堿例如tBuONa存在下，在溶劑例如DMF、DME或曱苯中，于室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，用胺A6進行芳基胺化，獲得苯胺A7(其中q是0)。生成酰胺A7(其中q是l)的芳基溴化物A5與胺A6的氨基羰基化可在以下條件下進行在合適的催化劑例如Hermann's催化劑(反式-二屮-乙酸根合二[2-(二-鄰甲苯基膦基)節(jié)基]-二鈀)，偶聯(lián)酸例如四氟硼酸三叔丁基銹，CO同等物例如Mo(CO)6，合適的堿例如DBU存在下，在溶劑例如THF或曱苯中，在微波反應(yīng)器中于室溫至150°C溫度下。如果使用氮保護基，則在偶聯(lián)步驟之后，于本領(lǐng)域已知的條件下，例如酸性或氫化條件下實現(xiàn)保護基的除去。當合成提供其中Y是-S-的化合物時，則可以在本領(lǐng)域已知的條件下將其氧化成相應(yīng)的亞砜和砜(Y是-SO-或-S02-)。反應(yīng)方案B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>參照反應(yīng)方衆(zhòng)B,通過如反應(yīng)方菜A中描述的還原胺化方法，可以將苯酚或苯硫酚B1轉(zhuǎn)化成胺B2。在合適的堿例如K2C03、Na2C03、NaH等存在下，在溶劑例如CH3CN或THF中，將苯酚或苯硫酚B2用CycCH2X(其中X是合適的離去基團例如Br、Cl、OTs等)烷基化，獲得醚和硫醚A5,其中Y是-O-或-S-。在另一個實施方案中，可在Mitsunobu條件下，在PPh3和DEAD或DIAD存在下，在溶劑例如CH3CN或THF中，將苯酚或苯硫酚B2與CycCH2X反應(yīng)，其中X是OH或SH，以形成醚和碌u醚A5，其中Y是-OCH2-。用活化的CycBr在合適的堿例如K2C03fNl2CO:i^Cs2C03存口在;，^脫水劑例如分子篩或Ca20或其混合物，和水楊醛肟(salicylaldoxime)存在下，在溶劑例如DMF、DME或甲苯或其混合物中，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，以形成醚或硫醚A5，其中Y是-O-或-S-。可以如反應(yīng)方案A中所述將所有這樣的醚或硫醚A5加工成式(I)化合物。反應(yīng)方案C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>1>脫保護2)偶聯(lián)(Cyc-YH〉"^j~還原胺化HNR6R7(A4)式(I)化合物還可以根據(jù)反應(yīng)方案C制得。使用本領(lǐng)域已知的方法，將芳基溴化物Al的羰基官能團用合適的保護基保護，例如作為縮醛或縮酮保護起來。優(yōu)選地，通過在溶劑例如苯或甲苯中，優(yōu)選在回流溫度下，用乙二醇和催化劑例如對甲苯磺酸處理來將醛保護。使用分子篩或迪安斯榻克分水器除去水。在溶劑例如THF或Et20中，通過用有機鋰試劑例如n-BuLi進行卣素-金屬交換，來將所得溴化物Cl轉(zhuǎn)化成苯曱醛C2，并且用DMF捕集所得鋰陰離子。使用反應(yīng)方案A中描述的方法用胺A6進行還原胺化，獲得千基胺C3?；蛘?，可以將醛C2還原成相應(yīng)的節(jié)基醇，活化(例如作為千基氯、千基溴或曱苯磺酸千酯)，并且用合適的試劑A6置換，獲得千基胺C3?？梢詫Ⅳ驶摫Ｗo，例如用6NHC1脫保護，然后與Cyc-YH偶:f關(guān)，并且如反應(yīng)方案A中所述進行還原胺化，生成化合物C4。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，該反應(yīng)方案還可以使用苯盼和苯硫酚而不是氟代苯Al來完成，以獲得其中Y是-OCH2-，并且其中Cyc是合適的雜芳基的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，上述幾種化學(xué)轉(zhuǎn)化可以與上述反應(yīng)方案中描述的不同的順序進行。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，式A7和C4化合物是式(I)化合物。可采用的另外的方法描述在U.S.專利出版US2006/0194837Al、U.S.專利出版US2006/0293316Al和U.S.專利出版US2006/0287292Al中。采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹽。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HC1或檸檬酸在溶劑如Et20、DCM、THF或MeOH中處理，得到相應(yīng)的鹽形式。根據(jù)上述反應(yīng)方案制備的化合物可通過對映體、非對映體或區(qū)域?qū)Ｒ坏暮铣煞?，或通過拆分，作為單一對映體、非對映體或區(qū)域異構(gòu)體而獲得?；蛘?，根據(jù)上述反應(yīng)方案制備的化合物可作為外消旋體(l:l)或非外消旋體(不是1:1)的混合物或作為非對映體或區(qū)域異構(gòu)體的混合物而獲得。當獲得對映體的外消旋體和非外消旋體混合物時，單一的對映體可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法，如手性色譜、重結(jié)晶、非對映體鹽形成、衍生為非對映體加合物、生物轉(zhuǎn)化或酶促轉(zhuǎn)化來分離。當獲得區(qū)域異構(gòu)體或非對映體的混合物時，單一的異構(gòu)體可采用常規(guī)方法如色鐠或結(jié)晶來分離。提供以下實施例以進一步舉例說明本發(fā)明和各種優(yōu)選的實施方案。實施例必夢當溶液或混合物被"濃縮"時，通常采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在減壓下將它們濃縮。除非另外指明，正相快速柱色譜(FCC)通常用RediSep⑧硅膠柱，釆用2MNH3在MeOH/DCM中的溶液作為洗脫劑進行。制備反相高效液相色譜(HPLC)通常采用Gilson⑧儀器，安裝有YMC-PackODS-A,5,,75x30mm柱，流速25mL/min,在220和254nm檢測，采用15%-99%乙腈/水/0.05%TFA梯度進行洗脫。分析反相HPLC通常使用以下條件進行1)HewlettPackardSeries1100儀器，其上安裝有AgilentZORBAXBonusRP,5|um,4.6x250mm柱，流速1mL/min，在220和254nm檢測，采用l%-99%乙腈/水/0.05%TFA梯度進行洗脫；或2)HewlettPackardHPLC儀器，其上安裝有AgilentZORBAXEclipseXDB-C8,5pm,4.6x150mm柱，流速1mL/min,在220和254nm檢測，采用l%-99%乙腈/水/0.05%TFA梯度進行洗脫。當獲得三氟乙酸鹽時，通過反相HPLC,或者通過在最后的步驟中用TFA將Boc基團脫保護來獲得它們。當獲得鹽酸鹽時，它們通過以下方法獲得將相應(yīng)的游離堿在DCM中的溶液用過量2.5MHCl在MeOH中的溶液處理，并且將該反應(yīng)溶液濃縮。按照如下所示分析方法，獲得在下面實施例中描述的特征數(shù)據(jù)。質(zhì)譜采用電噴霧電離(ESI)，按照指定的正向模式或負向模式，在Agilent系列1100MSD上獲得。計算的質(zhì)量相當于精確質(zhì)量。NMR光譜在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DRX600(600MHz)分光計上獲得。以下的]HNMR數(shù)據(jù)才各式為化學(xué)位移以四甲基硅烷基準的低場的ppm表示(多重性，偶合常數(shù)J以Hz表示，積分)。實施例1:[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮.步驟A:5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯曱醛.向5-溴-2-氟-苯甲醛(5.13g,25.4mmol)在DMF(25mL)內(nèi)的溶液中加入&。03(7.15g,51.8mmol)和3,4-二氯-苯酚(4.67g,28.8mmol)。將該混合物在90。C加熱24小時，然后冷卻至室溫(rt)。加入水，并且將該混合物用Et20萃取。將合并的有機層干燥(MgS04)并濃縮。將殘余物用DCM和己烷稀釋，并且通過真空過濾收集所得固體，獲得了所需產(chǎn)物(4.74g,54%)?！紿NMR(CDC13):10.36(s,1H),8.06(d,J=2.5,1H),7.67(dd,J=8.8,2.6,1H),7.46(d,J=8.8,1H),7.17(d,J=2.8,1H),6.92(dd,J=8.8,2.8,1H),6.84(d,J=8.8,IH)。步驟B:「5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-芐基l-甲基-胺,向5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-苯甲醛(4.74g,13.8mmol)在MeOH(250mL)內(nèi)的混合物中加入MeNH2(40%aq.;20mL,260mmol)，并且將所得混合物在室溫攪拌直至均勻。將該混合物冷卻至0°C,并且用分批加入的NaBH4(1.05g,27.8mmol)處理。24小時后，將該混合物濃縮，并且將殘余物用1NNaOH稀釋，用DCM萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)并濃縮。通過FCC純化粗產(chǎn)物，獲得了所需產(chǎn)物(4.80g,97%)。MS(ESI):C14H12BrCl2NO的計算值，358.95;m/z實測值，360.1[M+H]+。麗R(CDC13):7.61(d，J=2.5,1H),7.40-7.37(m,2H),7.03(d,J=2.8,1H),6.82-6.79(m,2H)，3.72(s,2H)，2.44(s,3H)，1.30-1.21(m,1H)。步驟C:「5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基V芐基l-曱基-氨基甲酸叔丁酯.向[5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-節(jié)基]-曱基-胺(4.61g,12.8mmol)在DCM(250mL)內(nèi)的溶液中加入Et3N(3.6mL,25.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.44g，15.8mmol)。l小時后，將該混合物用lNNaOH稀釋，并且用DCM萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)并濃縮。該粗產(chǎn)物不用純化而直接用于隨后的步驟(6.35g,>100%)。HNMR(CDCl3):7.47-7.31(m,3H),7.03(d,J=2.8,1H),6.80-6.74(m,2H),4.46-4.32(m,2H),2.93-2.78(m，3H),1.45(brs,9H)。步驟D.「2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-芐基1-甲基-氨基曱酸叔丁酯.向[5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-氨基甲酸叔丁酯(327.0mg,0.71mmol)在THF(2mL)內(nèi)的溶液中加入DBU(0.30mL，2.0mmo1)、1-異丙基哌口泰(0.30mL,2.5mmol)、Hermann's催化劑(31.9mg,0.034mmol)、四氟硼酸三叔丁基轔(26.4mg,0.091mmol)和Mo(CO)6(211.0mg,0.80mmo1)。在微波反應(yīng)器中于125。C加熱6分鐘后，將該混合物冷卻至室溫并濃縮。通過FCC純化，獲得了所需產(chǎn)物(212.5mg，56%)。歩驟E.向[2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-芐基]-曱基-氨基曱酸^又丁酯(212.5mg,0.40mmol)在DCM(2mL)內(nèi)的溶液中加入TFA(lmL)。30分鐘后，將該混合物濃縮，并且通過FCC純化殘余物，獲得了所需產(chǎn)物(119.3mg,69%)。MS(ESI):C22H27C12N302的計算值，435.15;m/z實測值，436.3[M+H]+。&NMR(CDC13):7.50(d,J=2.0，1H),7.38(d,J=8.8,1H),7.30(dd,J=8.3，2.1,1H),7.06(d,J=2.8,1H),6.88(d,J=8.3,1H),6.82(dd，J=8.8,2.8,1H),3.81-3.69(m,4H)，3.53-3.37(m,2H)，2.78-2.68(m,IH)，2.64-2.43(m,4H),2.43(s，3H),1.93(brs,1H),1.04(d,J=6.5，6H)。實施例2-27中的化合物是通過類似于實施例1中描述的方法制備的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>實施例2:(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮.MS(ESI):C23H29N302S的計算值，411.20;m/z實測值，412.3[M+H]+。&NMR(CDC13):7.49(d,J=2.1,1H),7.30-7.26(m,3H),6.94(d,J=8.7,2H)，6.85(d,J=8.3，IH)，3.83(s,2H)，3.80-3.68(m,2H)，3.51-3.38(m,2H),2.72-2.54(m,4H),2.50(s,3H),2.47(s,3H),2.04(s,2H)，1.68-1.64(m,1H),1.63-1.55(m,3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>實施例3:(4-異丙基-哌嗪-l-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基->^4_-—軍服MS(ESI):C23H31N302S的計算值，413.21;m/z實測值，414.4[M+H]+。HNMR(CDC13):7.47(d，J=2.1,IH)，7.30-7.24(m,3H),6.93(d,3.81(s，2H),3.81-3.70(m,2H)，3.56-3.40(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.63-2.44(m,4H),2.48(s,3H),2.45(s,3H),1.56(brs,1H)，1.05(d,J-6.5,6H)。實施例4:(4-異丙基-哌。秦-l-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮.!HNMR(CDCl3):7.47(d,J=2.0，1H),7.26(dd,J=8.3,2.1,1H),7.17(d,J=9.3,1H)，6.84-6.80(m，3H),3.83(s,2H),3.82-3.70(m,2H),3.56-3.41(m，2H),2.77-2.70(m,1H),2.64-2.47(m,4H)，2.46(s,3H),2.45(s,3H)，2.34(s，3H),2.04(brs,1H),1.05(d，J=6.5,6H)。實施例5:(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-曱酮.MS(ESI):C22H25C12N302的計算值，433.13;m/z實測值，434.2[M+H]+。工HNMR(CDC13):7.51(d，J=2.0,1H),7.38(d，J=8.8,1H),7.30(dd,J=8.3,2.1,1H),7.06(d,J=2.8,1H),6.88(d,J=8.3,1H),6.83(抓m2^m),3.79-3.63~(Tn7^ft)7"^0^:3i"tnr7~2ft)「2^2T5e(m,4H),2.44(s，3H),1.99(brs,1H),1.67-1.60(m,1H),0.50-0.38(m,4H)。實施例6:(4-異丙基-哌溱-1-基)-[4-(3-曱氧基-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-曱酮.'HNMR(CDCl3):7.47(d,J=2.1,1H)，7.29-7.21(m,2H),6.89(d,J=8.3,1H),6.70-6.66(m，1H),6.57-6.53(m,2H)，3.83(s,2H),3.79(s，3H)，3.55-3.44(m,1H),2.77-2.69(m,1H)，2.64-2.47(m,3H),2.46(s,3H),1.75-1.63(m,5H),1.05(d,J=6.5,6H)。實施例7:[4-(4-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮.!HNMR(CDCl3):7.51(d,J=2.1，1H)，7.32(d,J=8.9,2H)，7.30-7.26(m,1H),6.93(d,J=8.9,2H),6.86(d，J=8.3,1H),3.83(s,2H),3.83-3.68Cm,2H)，3.59-3.40(m,2H),2.78-2.72(m,1H)，2.66-2.47(m,4H),2.47(s,3H),1.75(brs,1H),1.07(d,J=6.5,6H)。實施例8:[4-(4-氯-苯氧基)-3-環(huán)丙基氨基甲基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮.MS(ESI):C24H30ClN3O2的計算值，427.20;m/z實測值，428.3[M+H]+。&NMR(CDC13):7.48(d，J=2.0,1H),7.33-7.24(m,3H),6.92(d,J=9.3,2H),6.84(d,J=8.3，IH)，3.89(s,2H),3.83-3.42(m,4H),2.78-2.69(m,1H),2.63-2.43(m，4H),2.15-2.09(m，1H),1.05(d,J=6.5,6H)，0.45-0.34(m,4H)。實施例9:(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮.MS(ESI):C21H28N402的計算值，368.22;m/z實測值，369.4[M+H]+。'H麗R(MeOD):8.90-8.86(m,1H),8.74(d,J=5.3,1H),8.39-8.35(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.84(d,J=1.9，IH)，7.67(dd,J=8.5,2.0,1H),7.23(d,J=8.5,IH)，4.98-4.58(m,1H),4.42(s，2H),4.27-3.96(m，IH)，3.74-3.96(m,IH)，3.74-3.35(m,5H),3.30-3.22(m,2H),2.84(s,3H),1.41(d,J=6.7,6H)。實施例10:(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮.MS(ESI):C21H26N402的計算值，366.21;m/z實測值，367.4[M+H]+。!H麗R(MeOD):8.83(s,1H),8.71(d,J=5.1,1H),8.30-8.26(m,1H),8.04-8.00(m，1H),7.82(d,J=2.1,1H),7.60(dd,J=8.5,2.1,m),7.20(d，J-8.5,IH),4.42(s,2H),4.18-3.65(m,2H)，3.62-3.48(m,4H),2.99-2.88(m,1H),2.84(s，3H),1.43(d,J=12.7,3H),1.15-1.11(m,2H)，1.02-0.97(m,2H)。實施例11:[4-(3-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-曱酮.MS(ESI):C22H26C1N302的計算值,399.17;m/z實測值，400.3[M+H]+。HNMR(CDCl3):7.68(d,J=2.0,1H),7.40-7.34(m,2H)，7.26-7.23(m,1H),7.08(t,J=2.1,1H),6.96(ddd,J=8.2，2.3,0.92,1H),6.82(d,J=8.5，1H),4.32-4.27(m,2H),4.18-2.98(m，7H)，2.79(s,3H)，2.57-2.49(m,1H)，1.27-1.19(m,3H),0.93-0.82(m,2H)。實施例12:(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-(3-甲基氨基甲基-4-苯氧基-苯基)-曱酮.MS(ESI):C22H2N302的計算值，365.21;m/z實測值，366.3[M+H]+。!HNMR(CDC13):7.48(d,J=2.1,1H)，7.38-7.33(m,2H),7.28-7.25(m，1H),7.16-7.11(m，IH)，7.01-6.97(m,2H)，6.85(d,J=8.3，1H),3.83(s,2H),3.81-3.66(m，2H),3.52-3.38(m,2H),2.74-2.52(m,4H),2.45(s,3H),1.68-1.62(m,1H),0.51-0.46(m,2H),0.46-0.40(m，2H)。-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-甲酮.MS(ESI):C22H26FN302的計算值，383.20;m/z實測值，384.40[M+H]+。^NMR(CDC13):7.54(d,J=2.2,1H),7.33-7.27(m,2H),6.91(d,J=8.4,1H),6.87-6.81(m,1H)，6.80-6.76(m,1H),6.72(tt,J=10.0,2.4，1H),3.86(brs,2H),3.81-3.64(m,2H)，3.55-3.32(m，2H),2.75-2.50(m,4H),2.48(s,3H),1.70-1.59(m,1H),0.52-0.38(m,4H)。實施例14:(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-曱酮.MS(ESI):(323&^3"^302的計算值，433.20;m/z實測值，434.4[M+H]+。H麗R(CDCl3》7.64-7.56(m,2H),7.56-7.52(m，1H)，7.32(dd,J=8.2，2.2,1H),7.06-7.01(m,2H),6.94(d,J=8.2,1H),3.83-3.63(m,4H),3.54-3.33(m,2H)，2.78-2.50(m,4H),2.44(s,3H),1.78-1.56(m,1H),0.54-0.38(m,4H)。實施例15:[3-環(huán)丙基氨基甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌溱_1_基)_曱酮.MS(ESI):C23H28N402的計算值，392.22;m/z實測值，393.4[M+H]+。!H畫R(MeOD):8.82(d,J=2.5,1H)，8.68(d,J=5,4,1H),8.30(dd,J=8.7,1.6,1H),8.05-8.01(m,1H),7.80(d,J=1.9,1H),7.62(dd,J=8.5，2.0，1H),7.18(d,J=8.5,IH)，4.48(s,2H),4.00-3.31(m,6H),2.89-2.80(m，2H),1.38(d,J=12.8,2H),1.10-1.05(m,2H)，0.96-0.86(m,6H)。SMe實施例16:(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(3-曱基-4-甲基疏基-苯氧基)-苯基]-甲酮.MS(ESI):C24H31N302S的計算值，425.21;m/z實測值，426.4[M+H]+。&NMR(CDC13):7.47(d，J=2.1,1H),7.27-7.24(m,2H)，7.19-7.16(m,1H),6.84-6.81(m,3H),3.83(s,2H),3.80-3.86(m,2H),3.53-3.33(m,2H),2.74-2.51(m,4H),2.47-2.46(m，3H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),1.89-1.80(m，3H),1.68-1.61(m,IH)。實施例17:[3-環(huán)丙基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-異丙基-哌噪_1_基)_曱酮.MS(ESI):C23H3。N402的計算值，394.24;m/z實測值，395.4[M+H]+。!H畫R(CDCl3):8.83(brs，1H),8.70(brs,1H),8.27-8.24(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.85-7.83(m，1H)，7.67(dd,J=8.5,2.0,1H)，7.20(d,J=8.5,1H),4.91-4.65(m,1H),4.53(s,2H),4.24-3.95(m,1H),3.70-3.38(m,5H)，3.28-3.19(m，2H),2.91-2.85(m，1H)，1.42(d,J=6.6,6H),1.00-0.90(m,4H)。ci實施例18:[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-曱酮.MS(ESI):C22H26C1N302的計算值,399.17;m/z實測值，400.3[M+H]+。'H麗R(CDCl3):7.48(d,J=2.1,1H),7.32-7.26(m,3H),6.94-6.90(m,2H),6.85(d,J=8.3,1H),3.80(s,2H),3.78-3.66(m,2H),3.53-3.37(m,2H),2.76-2.51(m,4H),2.45(s,3H),1.78-1.69(m,1H),1.68-1.62(m,1H),0.52-0.40(m，4H)。實施例19:(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-甲酮.MS(ESI):C22H26FN302的計算值，383.20;m/z實測值,384.4[M+H]+。^畫R(CDCl3):7.47(d，J=2.0,1H),7.25(dd，J=8.4，2.1，1H),7.08-7.02(m,2H)，6.99-6.94(m，2H)，6.78(d，J=8.4，1H),3.83(s，2H)，3.80-3.65(m,2H),3.54-3.36(m,2H),2.72-2.52(m,4H),2.46(s,3H),1.76-1.69(m,1H)，1.67-1.61(m，1H)，0.51-0.39(m,4H)。Me實施例20:(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮.MS(ESI):C22H2sN402的計算值,380.22;m/z實測值，381.4[M+H]+。1HNMR(CDC13):8.29(d,J=2.8,1H),7.51(d,J=2.1,1H),7.27(dd,J=8.3，2.2,1H),7.21(dd，J=8.5,2.8,1H),7.15(d,J=8.4,1H),6.80(d,J=8.3,IH)，3.87(s,2H)，3,80-3.63(m,2H),3.52-3.33(m,2H),2.73-2.57(m,3H),2.56(s,3H),2.4.8(s,3H)，2.31-2.20(m,IH)，1.68-1.62(m,IH)，0.51-0.40(m,4H)。實施例21:[4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-甲酮.MS(ESI):C22H25C1FN302的計算值，417.16;m/z實測值，418.3[M+H]+。HNMR(CDC13):7.51(d,J=2.1,1H),7.29(dd,J=8.3，2.2,1H),7.12(t,J=8.6,1H),7.07-7.05(m,IH)，6.91-6.86(m，IH)，6.83(d，J=8.3，IH)，3.85(s,2H),3.83-3.66(m,2H),3.54-3.35(m,2H)，2.75-2.56(m,4H),2.48(s，3H)，2.06-1.90(m,1H),1.69-1.62(m,1H),0.52-0.40Cm,4H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>實施例22:[4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌。秦-1_基)_曱酮.MS(ESI):C22H25C1FN302的計算值，417.16;m/z實測值，418.3[M+H]+。!HNMR(CDC13):7.49(d，J=2.0,1H),7.28-7.21(m,2H),7.15-7.10(m，1H),7.02(t,J=8.6,1H),6.72(d,J=8.3,1H),3.91(s,2H),3.80-3.63(m，2H)，3.54-3.34(m,2H),2.74-2.52(m，4H)，2.48(s,3H)，2.14-1.96(m,1H),1.67-1.61(m,1H),0.51-0.40(m，4H)。SMe實施例23:[3-甲基氨基曱基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-(4-嗎啉-4-基-哌咬-l-基)-甲酮.MS(ESI):C25H33N303S的計算值，455.22;m/z實測值，456.4[M+H]+。!HNMR(CDC13):7.41(d,J=1.9,1H),7.22-7.16(m,3H),6.87(d,J=8.7,2H)，6.75(d，J=8.4,1H),4.73-4.46(m,1H),3.79(s,2H),3.67-3.60(m,4H),3.12-2.66(m,4H),2.50-2.44(m,4H)，2.42-2.33(m,7H)，1.98-1.65(m,2H),1.52-1.26(m，2H)。o實施例24:[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌溱-1_基)_甲酮.MS(ESI):C22H25C1FN302,的計算值417.16;m/z實測值，418.3[M+H]+。iH畫R(CDCl3):7.49(d,J=2.1,IH)，7.26(dd，J=8.3，2,2,1H),7.24-7.19(m，1H),7.06(td，J=8.2，1.8，IH)，6.96-6.91(m,IH)，6.76(d,J=8.3，1H),3.88(s,2H),3.82-3.65(m,2H)，3.53-3.33(m，2H),2.73-2.50(m,4H),2.47(s,3H),1.72(brs,IH)，1.68-1.61(m,IH)，0.51-0.40(m，4H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>實施例25:(S)-(3-二曱基氨基-p比咯烷-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮.MS(ESI):C22H29N302S的計算值，399.20;m/z實測值，400.3[M+H]+。iHNMR(CDCl3):7.60(s,1H),7.37(dd,J=8.4，2.1,1H),7.27(d,J=7.2，2H)，6.94(t,J=7.7,2H),6.82(d,J=8.4,1H),3.94-3.77(m,3H),3.67-3.48(m,2H)，3.44-3.31(m,1H),2.79-2.63(m，1H),2.48(s,3H),2.44(s,3H),2.32-2.25(m,4H),2.24-2.04(m,4H)，1.89-1.76(m,IH)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>實施例26:4-(3-氯-苯氧基)->1-(2-二曱基氨基-乙基)-3-甲基氨基曱基-苯曱酰胺.MS(ESI):d9H24ClN302的計算值，361.16;m/z實測值，362.7[M+H]+。力畫R(CDC13):7.89(d，J=2.2,1H),7.71(dd,J=8,5，2.3,IH)，7.28-7.24(m,1H),7.12-7.09(m,IH)，6.97(t,J=2.2,1H),6.91-6.85(m,2H),3.82(s,2H),3.56-3.51(m,2H)，2.56(t，J=5.9,2H)，2.46(s,3H)，2.30(s,6H)。實施例27:4-(3-氯-苯氧基>^-(3-二甲基氨基-丙基)-3-甲基氨基曱基-苯曱酰胺.MS(ESI):C2oH26ClN302的計算值,375.17;m/z實測值，376.7[M+H]+。工HNMR(CDC13):8.50-8.44(m,1H),7.86(d，J=2.2,1H),7.67(dd,J=8.5,2.3，1H)，7.28-7.24(m,1H),7.12-7.08(m，1H),6.97(d,J=2.2,1H),6.90-6.84(m,2H),3.81(s,2H),3.59-3.54(m,2H),2.52(t,J=5.8,2H),2.43(s,3H),2.31(s，6H),1.80-1.74(m,2H)。實施例28:[4-(4-氯-苯基硫基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌。泰-l-基)-甲酮.本標題化合物是使用類似于實施例1中描述的方法，使用[5-溴-2-(4-氯-苯基硫基)-節(jié)基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯制得的。MS(ESI):C22H26C1N30S的計算值，415.15;m/z實測值，416.3[M+H]+。！HNMR(CDC13):7.47-7.45(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.26-7.22(m，2H),7.21-7.16(m，2H),3.87(s，2H)，3.79-3.67(m,2H),3.45-3.33(m,2H),2.73-2.62O,2H),2.59-2.50(m,2H),2.46(s,3H),1.67-1.60(m,2H),0.56-0.40(m,4H)。實施例29:(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(吡啶-2-基硫基)-苯基]-曱酮.本標題化合物是使用類似于實施例28中描述的方法制得的。MS(ESI):C21H26N4OS的計算值，382.18;m/z實測值，383.7[M+H]+。力NMR(CDC13):8.44-8.41(m,IH)，7.61(d,J=7.9,1H),7.59-7.58(m,1H),7.49(td,J=7.6,1.9，1H),7.32(dd,J=7.9,1.9,1H),7.06-7.02(m,1H),6.91-6.88(m，IH)，3.90(s,2H),3.80-3.70(m,2H),3.46-3.35(m,2H),2.75-2.63(m，2H)，2.61-2.53(m,2H),2.41(s,3H),1.68-1.62(m,IH)，0.50-0.40(m,4H)。實施例30:[4-環(huán)丙基氨基曱基-3-(p比啶-3-基氧基)-苯基]-(4-異丙基-哌。秦-1_基)_曱酮.歩驟A:4-溴-2-(吡啶-3-基氧基V苯甲醛.本標題化合物是使用類似于實施例1步驟A中描述的方法制得的(2.85g,71%)。MS(ESI):d2HsBrN02的計算值,276.97;m/z實測值,278.0,280.0[M+H]+。!HNMR(CDC13):10.47(s，1H),8.53(dd,J=4.5,1.3,IH)，8.51(d,J=2.7,IH)，7.83(d,J=8.4,1H),7.45-7.42(m,IH)，7.42-7.38(m，2H),7.02-7.01(m,IH)。步驟B:「4-溴-2-〖吡啶-3-基氧基)-芐基1-環(huán)丙基-胺.向4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-苯曱醛(2.0g,7.19mmol)在DCE(75mL)內(nèi)的混合物中加入環(huán)丙基胺(0.50mL,7.2mmol)、乙酸(2.16mL,36.0mmol)和分糸匕力口入的NaBH(OAc)3(95%;3.62g,18.0mmol)。18小時后，將該混合物用50mLDCM稀釋，并且用1MNaOH(2x25mL)洗滌。將有機層干燥(Na2S04)并濃縮。FCC純化(EtOAc/DCM),獲得了所需產(chǎn)物(1.74g,76%)。MS(ESI):C15H15BrN20的計算值,318.04;m/z實測值，319.1,321.1[M+H]+。！H麗R(CDCl3):8.42-8.39(m,2H),7.31-7.26(m,4H),7.00-6.99(m,1H),3.84(s，2H)，2.11-2.07(m,1H)，0.43-0.40(m,2H),0.36-0.33(m,2H)。步驟C:「4-溴-2-(吡啶-3-基氧基)-芐基1-環(huán)丙基-氨基甲酸叔丁酯.本標題化合物是使用類似于實施例1步驟C中描述的方法制得的。該粗產(chǎn)物不用純化而直接用于隨后的步驟。MS(ESI):C2oH23BrN203的計算值，418.09;m/z實測值，419.1,421.1[M+H]+。步驟D:環(huán)丙基-「4-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-2-。比啶-3-基氧基)-芐基l-氨基曱酸叔丁酯.本標題化合物是使用類似于實施例1步驟D中描述的方法制得的。FCC純化(EtOAc/MeOH/DCM)給出了所需產(chǎn)物。MS(ESI):C2sH38N404的計算值，494.29;m/z實測值，495.3[M+H]+。！HNMR(CDC13):8.41-8.40(m,1H),8.40-8.38(m,1H),7.31-7.23(m,3H),7.20-7.17(m,1H),6.91-6.89(m,1H)，4.53(s,2H),3.76-3.70(m，2H),3.43-3.36(m,2H),2.75-2.68(m,1H)，2.59-2.48(m,3H),2.45-2.38(m,2H),1.44(s,9H),1.03(d,J=6.5,6H),0.72-0.60(m，4H)。步驟E.本標題化合物是使用類似于實施例1步驟E中描述的方法制得的(66.4mg,51%)。MS(ESI):C23H30N4O2的計算值,394.24;m/z實測值，395.3[M+H]+。^NMR(CDCl3):8.42-8.40(m,1H),8.39(t,J=3.1，1H),7.46(d,J=7.7,1H),7.29-7.27(m,2H),7.18(dd,J=7.7,1.5,1H),6.91(d，J=1.4,IH)，3.90(s，2H),3.73(brs，2H),3.39(brs,2H),2.74-2.68(m,1H),2.59-2.55(m,2H),2.45-2.37(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.03(d,J=6.5,6H),0.44-0.40(m,2H),0.38-0.34(m，2H)。實施例31-32中的化合物是通過類似于實施例30中描述的方法制備的。實施例31:[4-環(huán)丙基氨基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌漆-1_基)_曱酮.MS(ESI》。231128&02的計算值，392.22;m/z實測值，393.2[M+H]+。HNMR(CDCl3):8.42-8.41(m，1H),8.40-8.38(m,1H),7.47(d,J=7.7,1H)，7.29-7.27(m,2H),7.19-7.17(m,1H),6.92-6.91(m,1H),3.91(s，2H)，3.69(brs,2H),3.34(brs,2H),2.65(brs,2H),2.50(brs,2H),2.15-2.11(m，1H),1.64-1.59(m,1H),0.49-0.36(m，8H)。實施例32:[4-環(huán)丙基氨基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(3-二曱基氨基-他咯烷-l-基)-曱酮.MS(ESI):C22H2sN402的計算值，380.22;m/z實測值，381.2[M+H]+。!H麗R(CDCl3,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.41-8.37(m，2H)，7.46(dd，J=7.8,2.4，1H)，7.31-7.27(m，3H),7.03-7.01(m,1H),3.92-3.74(m,3H),3.60-3.20(m,3H),2.74-2.60(m,1H)，2.28(s,3H),2.20(s,3H)，2.18-1.90(m，3H),1.84-1.75(m,1H)，0.45-0.34(m,4H)。實施例33:(4-異丙基-哌溱-1-基)-[4-哌啶-1-基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮.步驟A:3-(5-溴-2-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-吡啶.本標題化合物是使用類似于實施例30步驟B中描述的方法制得的(0.91g,85%)。MS(ESI):C17H19BrN20的計算值，346.07;m/z實測值，347.1,349.1[M+H]+。!HNMR(CDCl3):8.39-8.36(m,2H),7.42(d,J=8.2,1H)，7.32(dd,J=8.2,1.9,1H),7.30-7.26(m,1H)，7.23-7.20(m,1H),7.06(d，J=1.9,1H),3.46(s，2H),2.38(brs,4H)，1.55-1.48(m,4H),1.44-1,37(m，2H)。步驟B.本標題化合物是使用類似于實施例1步驟D中描述的方法制得的。MS(ESI):C25H34N402的計算值，422.27;m/z實測值，423.3[M+H]+。'H麗R(CDCl3):8.36-8.32(m,2H),7.56(d,J=7.8，1H),7.25-7.17(m,3H),6.94-6.92(m,1H)，3.73(brs,2H)，3.49(s,2H),3.40(brs,2H)，2.73-2.66(m,1H),2.61-2.34(m,8H),1.52-1.46(m,4H),1.42-1.35(m,2H),1.02(d,J=6.5,6H)。實施例34-35中的化合物是通過類似于實施例33中描述的方法制備的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>實施例34:(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基Vr4-哌。定-l-基甲基-3-(吡。定-3-基氧基V苯基l-曱酮.MS(ESI):C25H32N402的計算值，420.25;m/z實測值,421.3[M+H]+。力畫R(CDCl3):8.36(d，J=2.8,1H),8.34(dd，J=4.6,1.3,1H),7.57(d，J=7.8,1H),7.26-7.18(m,3H),6.94(d，J=1.4,1H),3.70(brs,2H),3.50(s,2H),3.36(brs,2H),2.66(brs,2H),2.52(brs,2H),2.42-2.33(m,4H),1.65-1.60(m,1H),1.53-1.48(m,4H)，1.43-1.36(m,2H),0.49-0.40(m,4H)。實施例35:(3-二曱基氨基-耽咯烷-1-基)-[4-哌啶-1-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮.MS(ESI):C24H32N40的計算值2，408.25;m/z實測值，409.3[M+H]+。H固R(CDCl3,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.35-8.32(m，2H)，7.57-7.54(m,1H),7.33-7.30(m,1H)，7.24-7.16(m，2H),7.04(dd,J=5.6，1.2,1H)，3.90-3.74(m,1H)，3.59-3.51(m,1.5H),3.50(s,1H),3.48(s,1H)，3.46-3.34(m，1H),3.24(t,J=9.5,0.5H),2.73-2.60(m，1H),2.45-2.30(m,4H),2.27(s，3H),2.19(s,3H)，2.08-2.01(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.52-1.45(m,4H),1.41-1.34(m，2H)。實施例36-39中的化合物是通過類似實施例30于中描述的方法制備的。實施例36:[3-(4-氯-苯氧基)-4-曱基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.MS(ESI):C22H28C1N302的計算值,401.19;m/z實測值，402.8[M+H]+。iHNMR(CDCl3):7.44(d,J=7.7,1H)，7.29(d,J=8.9,2H),7.15(dd,J=7.7，1.5,1H),6.91(d，J=8.9，2H)，6.87(d,J=1.4,1H),3.79(s,2H),3.76-3.67(m，2H)，3.42-3.32(m,2H),2.73-2.67(m，1H),2.58-2.50(m,2H),2.44(s,3H)，2.42-2.34(m,2H),1.02(d,J=6.5,6H)。苯氧基)-4-曱基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮.MS(ESI):C22H27C12N302的計算值，435.15;m/z實測值，436.7[M+H]+。!H雨R(CDCl3):7.46(d，J=7.8,1H)，7.37(d,J=8.8,1H),7.19(dd,J=7.7,1.5,1H),7.05(d,J=2.8,1H),6.90(d,J=1.5,IH)，6.81(dd,J=8.8,2.8,1H),3.77-3.66(m，4H)，3.44-3.33(m,2H),2.74-2.66(m，IH)，2.58-2.50(m,2H),2.45-2.35(m,5H),1.02(d,J=6.6,6H)。實施例38:[3-(3-氯-苯氧基)-4-甲基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮.MS(ESI):C22H2sClN302的計算值，401.19;m/z實測值，402.8[M+H]+。!HNMR(CDCl3):7.47(d，J=7.7,1H),7.27(t,J=8.1,1H),7.19(dd,J=7.7,1.5,1H),7.11-7.07(m,1H),6.97(t,J=2.2,1H),6.91(d,J=1.5,1H),6.86(ddd,J=8.3,2.3,0.82,1H),3.81(s,2H),3.77-3.67(m,2H)，3.45-3.33(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.60-2.50(m,2H)，2.47-2.36(m,5H),1.03(d，J=6.5,6H)。MS(ESI):C22H25C12N302的計算值，433.13;m/z實測值，434.7[M+H]+。H畫R(CDC13):7.48(d,J=7.7,1H)，7.39(d,J=8.8，1H),7.20(dd，J=7.7,1.5，IH)，7.08(d,J=2.8，1H),6.92(d,J=1.5,1H),6.83(dd,J=8.8,2.8,1H),3.80(s，2H),3.76=3.63(m,2H),3.42-3.27(m,2H),2.71-2.60(m，2H),2.58-2.47(m,2H),2.46(s,3H),1.66-1.59(m,1H),0.51-0.38(m,4H)。實施例40:[5-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-節(jié)基]-甲基-胺.步驟A:f5-(4-異丙基-哌嗪-l-基V2-(4-曱基硫基-苯氣基V芐基l-曱基-氨基甲酸叔丁酯.將[5-溴-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-節(jié)基]-曱基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.684mmol)(按照類似于實施例1步驟A-C的方法制備的}、異丙基哌嗪(132mg,1.02mmol)、XPHOS(39mg,0.082mmol)、Pd2(dba)3(62.6mg,0.0684mmol)和t-BuONa(98.0mg,1.02mmol)在甲苯中的混合物在密封的管內(nèi)于120°C加熱過夜。冷卻至室溫后，將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將濾液濃縮。通過FCC純化，獲得了所需產(chǎn)物(180mg,54%)。MS(ESI):C27H39N3〇3S的計算值，485.27;m/z實測值，486.4[M+H]+。^NMR(CDC13):7.22(d,J=8.5,2H),6.86-6.83(m，1H),6.83-6.80(m,4H),4.42-4.35(m,2H),3.19-3.16(m,4H)，2.87-2.83(m，2H)，2.80-2.75(m,1H),2.75-2.71(m,1H),2.71-2.67(m,4H),2.44(s，3H),1.48-1.40(m,9H)，1.10(d，J=6.5,6H)。步驟B.本標題化合物是使用類似于實施例1步驟E中描述的方法制得的。MS(ESI):C22H31N3OS的計算值，385.22;m/z實測值，386.4[M+H]+。^畫R(CDCl3):7.22(d,J=8.9，2H),6.99(d,J=2.7,1H),6.86-6.80(m,4H),3.69(s,2H),3.22-3.17(m,4H),2.72-2.67(m,4H),2.45(s,3H)，2.40(s,3H)，2.08-1.97(brs,1H),1.10(d,J=6.5,6H)。實施例41-58中的化合物是通過類似于實施例40中描述的方法制備的。實施例41:曱基-[5-(4-甲基-哌。秦-1-基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-節(jié)基]-胺.MS(ESI):C20H27N3OS,357.19的計算值；m/z實測值，358.3[M+H]+。iHNMR(CDCl3):7.22(d,J=8.9，2H),7.01(d，J=2.5,1H)，6.85-6.81(m,4H),3.78(s,2H)，3.20-3.16(m,4H),2.59-2.56(m,4H),2.45(s，3H),2.44(s,3H),2.35(s,3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>實施例42:[5-(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-千基]-甲基-胺.MS(ESI):C23H31N3OS的計算值，397.22;m/z實測值,398.4[M+H]+。'HNMR(CDC13):7.21(d，J=8.8，2H),6.97(d,J=2.8,1H),6.84-6.76(m,4H),3.68(s,2H),3.20-3.16(m，4H)，2.82-2.74(m，1H),2.50-2.46(m,4H),2.43(s，3H)，2.39(s,3H)，2.09-2.02(m,2H),1.96-1.86(m，2H),1.78-1.66(m，2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>實施例43:曱基-[2-(4-曱基硫基-苯氧基)-5-(4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基)-千基]-胺.MS(ESI):C24H28N4OS的計算值，420.20;m/z實測值，421.3[M+H]+。H麗R(CDCl3):8.42-8.21(m,2H),7.24(d,J=8.8，2H),7.09-7.05(m，IH)，6.92-6.82(m，4H),6.78-6.66(m,2H),3.80-3.67(m,2H),3.54-3.48(m,4H),3.34-3.28(m，4H),2.50-2.38(m，5H),2.28-2.14(m,2H)。SMe實施例44:[5-[4-(2-氟-乙基)-哌。秦-1-基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-節(jié)基]-甲基-胺.MS(ESI):C2IH2SFN3OS的計算值，389.19;m/z實測值，390.3[M+H]+。&NMR(CDC13):7.22(d,J=8.9,2H)，6.99(d,J=2.8，1H),6.86-6.78(m，4H),4.67(t,J=4.7,1H),4.57(t，J=4.7,1H),3.68(s，2H),3.24-3.18(m，4H)，2.80(t,J=4.8,IH)，2.75-2.69(m，5H)，2.45(s，3H),2.400,3H)，2.01(brs,IH)。實施例45:[5-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-爺基]-曱基-胺.MS(ESI):C22H29N3OS的計算值，383.20;m/z實測值,384.3[M+H]+。!H畫R(CDCl3):7.21(d,J=8.8,2H)，7.02(d,J=2.5,IH)，6.85(d,J=8.8,2H),6.80-6.78(m，2H)，3.93(s,2H),3.11-3.08(m，4H),2.75-2.72(m,4H),2.49(s,3H),2.44(s,3H),1.67-1.62(m,IH)，0.50-0.41(m,4H)。實施例46:[5-(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-2-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-曱基-胺.MS(ESI):C21H25C12N30的計算值，405.14;m/z實測值，406.7[M+H]+。!HNMR(CDC13):7.36(d,J=8.8,1H),7.08(d,J=2.7,1H),7.01(d,J=2.8,1H),6.88-6.80(m,3H)，4.00(s，2H)，3.18-3.11(m,4H),2.82-2.77(m,4H),2.55(s,3H),1.76-1.68(m,IH)，0.55-0.51(m,4H)。ci實施例47:[2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-芐基]-曱基-胺.MS(ESI):C21H27C12N30的計算值，407.15;m/z實測值，408.2[M+H]+。!HNMR(CDC13):7.32(d,J=8.9,1H),7.01(d,J=2.7,1H),6.96(d,J=2.8,1H),6.87-6.80(m,2H),6.75(dd,J=8.9,2.8，IH)，3.68(s,2H),3.24-3.20(m,4H)，2.80-2.73(m,1H),2.73-2.70(m，4H),2.42(s,3H),1.11(d,J=6.5,6H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>實施例48:1-[3-曱基氨基曱基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-哌嗪-2-酮.MS(ESI):C19H23N302S的計算值，357.15;m/z實測值，358.4[M+H]+。iH麗R(CDCl3):7.42-7.38(m,1H)，7.28-7.24(m,2H)，7.134(dd,J=8.6，2.6,1H),6.96-6.92(m,2H),6.85-6.82(m,1H),3.91-3.79(m,2H),3.72-3.64(m,4H)，3.24-3.18(m,2H),2.47(s，6H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>實施例49:4-異丙基-1-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-哌。秦-2-酮，MS(ESI):C22H29N302S的計算值，399.20;m/z實測值,400.2[M+H]+。^NMR(CDCl3):7.36(d,J=2.6,1H),7.24(d,J=8.8,2H),7.13(dd，J=8.6,2.6，1H),6.92(d,J=8.8,2H),6.81(d,J=8.7,1H),3.84(s,2H),3.67-3.63(m，2H),3.63-3.58(m,1H)，3.36(s,2H)，2.84-2.80(m，2H),2.80-2.73(m,1H),2.46(s，6H),1.09(d,J=6.5,6H)。實施例50:l-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-4-異丙基-哌噪-2-酮.MS(ESI):CuH25Cl2N302的計算值,421.13;m/z實測值，422.3[M+H]+。!HNMR(CDC13):7.41(d，J=2.6，1H),7.37(d,J=8.8,1H),7.20(dd,J=8.6,2.6，1H),7.09(d,J=2.8,1H),6.90(d,J=8.6,1H),6.84(dd，J=8.8,2.8,1H),3.75(s,2H),3.71-3.68(m,2H)，3.40(s，2H),2.87-2.84(m,2H)，2.82-2.75(m,IH)，2.45(s,3H),1.11(d,J=6.5,6H)。SMe實施例51:甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-節(jié)基]-胺.MS(ESI):C24H33N302S的計算值，427.23;m/z實測值，428.4[M+H]+。^麗R(CDCl3):7.23(d,J=8.8,2H),7.02(d，J=2.3,1H),6.84(d,J=8.8,2H),6.83-6.81(m,2H),3.80(s，2H)，3.76-3.72(m,4H),3.70-3.65(m,2H),2.70(td，J=12.1,2.1，2H)，2.60-2.56(m,4H)，2.46(s，6H)，2.33-2.26(m,IH)，1.97-1.91(m,2H),1.69-1.58(m,2H)。SMe實施例52:[5-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-千基]-曱基-胺.MS(ESI》C23H33N3OS的計算值,399.23;m/z實測值，400.4[M+H]+。^NMR(MeOD):7.37(s,1H),7.32(d,J=8.6,2H),7.17-7.12(m,1H),7.00(d，J=8.7,2H),6.92(d,J=9.0,1H),4.25(s,2H),4.02-3.96(m，2H)，3.78-3.65(m,4H),3.64-3.52(m,2H),3.36-3.32(m,1H)，2.770,3H),2.47(s,3H)，2.46-2.38(m,2H),1.43(d,J=6.5，6H)。SMe實施例53:[5-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-曱基-胺.MS(ESI):C23H^N30s的計算值，397.22;m/z實測值，398.3[M+H]+。&畫R(CDC13):7.23(d,J=8.8,2H),6.90(d,J=2.9,1H),6.85(d,J=8.8,2H)，6.82(d,J=9.0,1H),6.62(dd,J=9.0,3.0,1H),4.06(s,2H),3.65-3.60(m,2H),3.42(t，J=6.2,2H)，3.36-3.27(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.62(s,3H)，2.46(s，3H)，2.30-2.23(m，1H),2.22-2.14(m,2H),1.03-0.93(m,2H),0.74-0.68(m,2H)。實施例54:l-異丙基-4-[3-曱基氨基曱基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮.MS(ESI):C23H31N302S的計算值，413.21;m/z實測值，414.4[M+H]+。工HNMR(CDCl3):7.35-7.30(m,1H),7.28-7.24(m,2H)，7.08-7.03(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.85(t,J=8.2,1H),3.84-3.80(m，2H)，3.78(d,J=4.0,2H),2.99-2.91(m,1H),2.85-2.76(m,6H),2.45(s,3H),2.00-1.90(m,3H),1.06(d,J=6.6,6H)。實施例55:[2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-千基]-曱基-胺.MS(ESI):C22H29C12N30的計算值，421.17;m/z實測值，422.2[M+H]+。!HNMR(CDC13):7.30(d，J=8.9，IH)，6.95(d,J=2.8,1H),6.82(d，J=8.9，IH)，6.74(dd，J=8.9，2.9,IH)，6.73-6.71(m，1H),6.58(dd,J=8.9,3.1,1H),3.62(s,2H),3.58-3.54(m,2H),3.52(t,J=6.2,2H)，3.03-2.95(m,1H),2.83-2.80(m,2H)，2.66-2.62(m,2H),2.41(s，3H)，2.00-1.94(m,2H),1.04(d,J=6.6,6H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>實施例56:[5-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(3,4-二氯-苯氧基)-芐基]-甲基-胺.MS(ESI》C22H27C12N30的計算值，419.15;m/z實測值，420.8[M+H]+。^雨R(CDCl3):7.30(d,J=8.9,IH)，6.95(d,J=2.8，1H),6.83(d,J=8.9,1H),6.74(dd，J=8.9,2.8，1H),6.72(d,J=3.1,IH)，6.78(dd,J=8.9,1H),3.61(s,2H),3.54-3.47(m,4H),2.96-2.92(m,2H)，2.82-2.78(m，2H),241(s,3H),1.98-1.92(m,2H),1.87-1.82(m,2H),0.49-0.440，2H)，0.43-0.38(m,2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>實施例57:l-環(huán)丙基-4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮.MS(ESI):C23H29N302S的計算值,411.20;m/z實測值，412.8[M+H]+。!H畫R(CDCl3):7.27-7.24(m，3H),7.05(dd,J=8.6,2.6,1H),6.92(d,J=8.8，2H),6.83(d，J=8.6，IH)，3.79-3.75(m，4H)，2.94-2.90(m,4H),2.81-2.77(m,2H),2.48(s，3H),2.46(s,3H),1.80-1.76(m,IH)，0.56-0.51O,2H),0.47-0.43(m,2H)。實施例58:(S)-二甲基-U-[3-甲基氨基甲基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-胺.MS(ESI):C21H29N3OS的計算值，371.20;m/z實測值，372.7[M+H]+。iH雇R(CDCl3):7.21(d,J=8.9,2H)，6.86(d,J=8.7,1H),6.81(d,J=8.8,2H)，6.57(d,J=2.9,1H),6.43(dd，J=8.8,3.0,1H)，3.66(s,2H),3.53-3.48(m，1H),3.45(td,J=9.0,2.1,1H)，3.37-3.30(m,1H),3.17(t，J=8.4，1H),2.88-2.80(m,1H),2.45(s,3H),2.40(s，3H)，2.32(s,6H)，2.25-2.19(m，1H)，1.97-1.88(m,1H)。實施例59:(4-環(huán)丙基-哌溱-l-基)-[4-(3,4-二氯-千基氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-曱酮.步驟A:「5-溴-2-〖3,4-二氯-芐基氧基)-芐基1-甲基-氨基曱酸叔丁酯.將(5-溴-2-羥基-節(jié)基)-曱基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.2mmol)、K2C03(655mg，4.74mmol)和4-溴曱基-1,2-二氯-苯(1.14g,4.74mmol)在CH3CN(6.3mL)中的混合物于90。C加熱過夜。然后將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc和水稀釋，并且用EtOAc萃取(3x)。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),并濃縮。通過FCC純化(EtOAc/己烷)，獲得了所需產(chǎn)物(1.49g，99%)。'HNMR(CDCl3,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)7.49(d,J=1.9,1H),7.46(d，J=7.8，1H)，7.31(dd,J=8.7,2.0,1H),7.28-7.22(m，2H),6.73(d,J=8.6,1H),5.00(s，2H),4.52-4.38(m,2H),2.90-2.80(m,3H),1.52-1.39(m,9H)。步驟B.本標題化合物是按照類似于實施例1步驟D-E的方法制得的。MS(ESI):C23H27C12N302的計算值，447.15;m/z實測值，448.3[M+H]+。工H畫R(CDCl3):7.51(d,J=1.8,1H),7.45(d，J=8.2,1H),7.36(d,J=2.0,1H)，7.29(dd,J=8.3,2.1，1H),7.24(dd,J=8.3，1.9,1H)，6.85(d,J=8.4,IH)，5.06(s，2H),3.81(s,2H)，3.75-3.32(m,4H),2.72-2.48(m,4H),2.44(s,3H)，2.21(brs,1H),1.64-1.58(m,IH)，0.47-0.43(m，2H)，0.42-0.39Cm,2H)。實施例60:環(huán)丙基-[5-(4-異丙基-哌溱-l-基曱基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-芐基]-胺.趣A:2-(5-溴-2-氟-苯基)-n,31二氧雜環(huán)戊烷.將5-溴-2-氟-苯曱醛(24.92g,123.2mmol)、乙二醇(21.0mL，369.6mmol)、甲苯(650mL)和TsOH(2.49g,12.4mmol)的混合物在裝配有迪安斯榻克分水器和冷凝器的燒瓶中于氮氣氛下加熱回流。18小時后，將該混合物冷卻至室溫，用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04),并濃縮。通過FCC純化(EtOAc/己烷)獲得了所需產(chǎn)物(28.74g，95%)，為油狀物。力NMR(CDC13):7.68-7.63(m,1H),7.45-7.39(m,1H),6.98-6.91(m,1H)，6.05-6.00(m，1H),4.12(brs,2H),4.02(brs,2H)。歩驟B:3-『1,31二氧雜環(huán)戊烷-2-基-4-氟-苯曱醛.向2-(5-溴-2-氟_苯基)-[l,3]二氧雜環(huán)戊烷(1.024g，4.047mmol)在THF(40mL)內(nèi)的—78°C溶液中加入2.5M"-BuLi(1.80mL,4.45mmol)。20分鐘后，將該反應(yīng)用DMF(1.60mL)處理。攪拌1小時后，將該混合物用DCM稀釋，用飽和NaHC03水溶液洗滌，干燥(MgS04)，并濃縮。通過FCC純化(EtOAc/己烷)，獲得了所需產(chǎn)物(406.5mg,87%),為白色固體。！HNMR(丙酮-d6):10.05(s,1H)，8.17-8.09(m，1H),8.06-7.97(m,1H),7.43-7.33(m，1H),6.10-6.04(m,1H),4.19-4.11(m,2H),4.08-4.00(m，2H)。步驟C:1-(3-『1,31二氧雜環(huán)戊烷-2-基-4-氟-爺基)-4-異丙基-哌嗪.本標題化合物是按照類似于實施例1步驟B中描述的方法，使用NaBH(OAc)3代替NaBH4(770.8mg，85%)而制得的。MS(ESI):CnH25FN202的計算值，308.19;m/z實測值，309.4[M+H]+。^NMR(CDC13):7.45(dd，J=6.9,1H),7.34-7.30(m,1H),7.03-6.98(m，1H),6.06(s,1H),4.18-4.15(m,2H),4.06-4.03(m，2H)，3.47(s,2H),2.68-2.38(m,9H),1.04(d，J=6.5,6H)。步驟D:2-氟-5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醛.將l-(3-[l，3]二氧雜環(huán)戊烷-2-基-4-氟-卡基)-4-異丙基-哌。秦(695.2mg，2.25mmol)和6NHC1(25mL)的混合物在室溫攪拌50分鐘，然后用DCM(250mL)稀釋，并且緩慢地用1NNaOH處理。分離出有機層，干燥(Na2S04),并濃縮，獲得了所需產(chǎn)物(573.5mg,96%)。MS(ESI):C15H21FN20的計算值，264.16;m/z實測值，265.3[M+H]+。^NMR(MeOD):10.29(s,1H)，7.82-7.81(m,1H)，7.68-7.66(m,1H)，7.58-7.56(m,1H),7.31-7.28(m,1H)，7.26-7.04(m,1H),7.03-7.01(t,J=8.4,1H)，3.55(s，1H)，3.50(s，1H),2.64-2.40(brm,9H),1.07-1.06(m,6H)。步驟E:5-(4-異丙基-哌嗪-l-基甲基V2-(4-甲基硫基-苯氧基V苯曱醛.將2-氟-5-(4-異丙基-哌。秦-1-基曱基)-苯曱醛(513.7mg,1.943mmol)、4-曱基硫基-苯酚(326.8mg，2.138mmol)和K2C03(845.2mg,5.829mmol)在DMF(9.0mL)中的混合物于90。C加熱3天。冷卻至室溫后，將該混合物用Et20稀釋，用1NNaOH和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),并濃縮。通過FCC純化，然后通過反相色語純化，獲得了所需產(chǎn)物(804.5mg，>100%)。MS(ESI):C22H28N202S的計算值,384.19;m/z實測值,385.3[M+H]+。步驟F.本標題化合物是按照類似于實施例1步驟B中描述的方法，使用NaB(OAc)3H制得的，獲得了所需產(chǎn)物。MS(ESI):C25H35N3OS的計算值，425.25;m/z實測值，426.4[M+H]+。^NMR(MeOD):7.42-7.40(m，1H),7.29(d,J=8.8,2H)，7.23(dd,J=8.3,2.1,1H),6.92(d，J=8.8,2H),6.84(d,J=8.3,1H),4.88(s,2H),3.83(s,2H),3.53(s，2H),2.68-2.49(m,8H),2.46(s,3H)，2.15-2.09(m,1H),1.08(d,J=6.5,6H),0.46-0.42(m,2H)，0.38-0.34(m,2H)。實施例61-65中的化合物是通過類似于實施例60中描述的方法制備的。實施例61:[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基曱基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺.MS(ESI):C23H33N3OS的計算值，399.23;m/z實測值，400.40[M+H]+。]H雇R(MeOD):7.40-7.38(m,1H),7.30-7.28(m，2H)，7.24-7.22(m,1H)，6.93-6.91(m,2H)，6.82(d,J=8.0,1H),3.73(s，2H),3.53(s,2H),2.66-2.50(m,9H)，2.45(s，3H),2.36(s,3H),1.08(d，J=6.5,6H)。實施例62:[5-(4-異丙基-哌。秦-1-基甲基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-節(jié)基]-二曱基-胺.iHNMR(MeOD):7.41(d,J=2.0,1H)，7.29-7.26(m,2H),7.26-7.24(m,1H)，6.卯-6.88(m,2H),6.83(d，J=8.5,1H),3.54(s,4H),2.74-2.48(brm,9H),2.45(s,3H),2.27(s,6H),1.08(d,J=6.5,6H)。實施例63:乙基-[5-(4-異丙基-哌。秦-1-基甲基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-胺.MS(ESI):C24H35N3OS的計算值，413.25;m/z實測值，414.4[M+H]+。iHNMR(MeOD):7.42-7.39(m,1H),7.30(d,J=8.8，2H),7.24(dd，J=8.3,2.1，1H),6.92(d,J=8.8，2H),6.84(d,J=8.3,1H),4.91(s,3H),3.78(s，2H),3.54(s，2H),2.68-2.48(m，9H)，2.46(s，3H)，1.12-1.06(m,9H)。實施例64:異丙基-[5-(4-異丙基-哌溱-l-基曱基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-胺.MS(ESI):C25H37N3OS的計算值，427.27;m/z實測值，428.4[M+H]+。!HNMR(MeOD》7.44(d,J=2.0,1H),7.29(d,J=8.7,2H)，7.23(dd，J-8.3,2.1,1H),6.91(d,J=8.9，2H),6.84(d,J=8.3，1H),4"0(s,3H),3.77(s,2H),3.53(s,2H),2.80-實施例65:5-(4-異丙基-哌。秦-1-基曱基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-節(jié)基胺.MS(ESI):C22H31N3OS的計算值，385.22;m/z實測值，386.4[M+H]+。1HNMR(MeOD):7.43-7.39(m,IH)，7.27(d,J=8.8,2H),7.20(dd，J=8.3，2.0,IH)，6.91(d,J=8.8,2H)，6.80(d,J=8.2,1H),4.95-4.86(m,2H),3.80(s，2H),3.52(s,2H),2.74-2.47(m,7H),2.45(s，3H)，1.08(d,J=6.5，6H)。實施例66:4-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-芐基]-l-異丙基-哌口秦-2-酮.步驟A:「2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-甲?；?芐基1-曱基-氨基曱酸叔丁酯.本標題化合物是按照類似于實施例60步驟B的方法由[5-溴-2-(3,4-二氯-苯氧基)千基]曱基氨基曱酸叔丁S旨(實施例1步驟A-C)制得的。步驟B:『2-a4-二氯-苯氧基V5-(3-氣代-哌嗪-l-基曱基V芐基l-甲基-氨基甲酸叔丁酯.本標題化合物是按照類似于實施例60步驟C中的方法制得的。步驟C:『2-(3,4-二氯-苯氧基V5-(4-異丙基-3-氧代-哌嗪-l-基曱基)-芐基l-甲基-氨基曱酸叔丁酯.在0。C，向[2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-(3-氧代-哌。秦-1-基甲基)-千基]-甲基-氨基曱酸叔丁酯(79mg,0.16mmol)在DMF(3.2mL)內(nèi)的溶液中加入NaH(900/0,7.6mg)。30分鐘后，加入2-溴丙烷(15pL,0.16mmol),并且讓該反應(yīng)冷卻至室溫，攪拌過夜。將該混合物用飽和NaHC03水溶液處理，并且用DCM萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)并濃縮。通過FCC純化粗產(chǎn)物，獲得了本標題化合物(35mg,41%)。MS(ESI):C27H35C12N304的計算值，535.20;m/z實測值，536.2[M+H]。步驟D.本標題化合物是按照類似于實施例1步驟E中描述的方法制得的。MS(ESI):C22H27C12N302的計算值，435.15;m/z實測值，436.1[M+H]+。實施例67:l-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-千基]-4-異丙基-哌口秦-2畫酮.步驟A:「2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-羥基甲基-芐基l-甲基-氨基曱酸叔丁酯.向[2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-甲酰基-千基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(816mg，1.98mmol)在MeOH(40mL)內(nèi)的溶液中加入NaBH4(75mg,1.98mmol)。24小時后，將該混合物用lNNaOH處理，再攪拌l小時，然后部分濃縮。將所得含水混合物用DCM萃取，并且將合并的有機層干燥(Na2S04)并濃縮。該粗產(chǎn)物不用進一步純化而直接用于隨后的步驟(784mg,96%)。MS(ESI):C20H23Cl2NO4的計算值，411.10;m/z實測值，434.7[M+Na]+。步驟B:『5-氯曱基-2-(3,4-二氯-苯氧基〗-芐基1-甲基-氨基曱酸叔丁酯.向2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-羥基甲基-千基]-曱基-氨基曱酸叔丁酯(248mg,0.61mmol)在DCM內(nèi)的溶液中加入K2C03(250mg,1.80mmol)。將該混合物冷卻至0。C,并且加入SOCl2(85|uL,1.2mmol)。2小時后，將固體過濾，并且將濾液濃縮。通過FCC純化，獲得了所需產(chǎn)物(241mg,93%)。MS(ESI):C20H22Cl3NO3的計算值，429.07;m/z實測值，330.6[M+H-Boc]+。步驟C:「2-(3,4-二氯-苯氧基V5-〖4-異丙基-2-氧代-哌嗪-l-基甲基)-芐基l-曱基-氨基甲酸叔丁酯.在0°C向4-異丙基-哌。秦-2-酮(32mg,0.22mmol)在DMF(2.2mL)內(nèi)的溶液中加入NaH(900/。，11mg)。30分鐘后，加入[5-氯曱基-2-(3,4-二氯-苯氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(96mg,0.22mmol)在DMF(2.2mL)中的溶液，并且讓該混合物冷卻至室溫，攪拌過夜。將該混合物用飽和NaHC03水溶液處理，并且用DCM萃取。將合并的有機層干燥(Na2S04)并濃縮。通過FCC純化粗產(chǎn)物，獲得了所需產(chǎn)物(94mg,79%)。MS(ESI):C27H35C12N304的計算值，535.20;m/z實測值，536.2[M+H]。步驟D.本標題化合物是按照類似于實施例1步驟E的方法制得的。MS(ESI):C22H27Cl2N302的計算值，435.15;m/z實測值，436.1[M+H]。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>實施例68:1-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-千基]-4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮.MS(ESI):C23H29C12N302的計算值，449.16;m/z實測值，450.1[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>實施例69:4-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-千基]-1-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮.MS(ESI):C23H29C12N302的計算值，449.16;m/z實測值，450.2[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>實施例70:1-環(huán)丁基-4-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-芐基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮.MS(ESI):C24H29C12N302的計算值，461.16;m/z實測值，462.1[M+H]+。實施例71-88中的化合物是使用類似于前述實施例中描述的方法制得的。實施例71:4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯曱酰胺.MS(ESI):m/z實測值，388.7[M+H]+。o實施例72:[4-(3-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，414.8[M+H]+。ci實施例73:4-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-1-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮.MS(ESI):m/z實測值，436.8[M+H]+。實施例74:(4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，448.2[M+H〗+。ci實施例75:(4-環(huán)戊基-哌溱-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，462.3[M+H]+。實施例76:[4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，428.4[M+H]+。實施例77:[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，414.3[M+H]+。ci實施例78:[4-(4-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，428.4[M+H]+。實施例79:(4-異丙基-哌嗪-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-三氟曱基-口比咬-2-基硫基)-苯基]-曱酮.實施例80:(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-[4-二曱基氨基曱基-3-(2,6-二甲基-p比啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，409.3[M+H]+。實施例81:(3-節(jié)基氧基-4-二曱基氨基曱基-苯基)-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-曱酮.MS(ESI):m/z實測值,394.3[M+H]+。實施例82:[4-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-曱基}-3-(2,6-二曱基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，497.3[M+H]+。實施例83:[3-(2,6-二甲基-他啶-3-基氧基)-4-嗎啉-4-基甲基-苯基]-(4-異丙基-哌。秦-l-基)-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，453.3[M+H]+。實施例84:(4-二甲基氨基曱基-3-苯氧基-苯基)-哌啶-1-基-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，339.2[M+H]+。實施例85:(4-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-3-苯氧基-苯基)-(4-異丙基-哌。秦-l-基)-曱酮.MS(ESI):m/z實測值,470.3[M+H]+。實施例86:[4-{[二-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-甲基}-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-二曱基氨基-哌啶-1-基)-甲酮.MS(ESI):m/z實測值，471.3[M+H]+。實施例87:[4-(4-異丙基-哌。秦-l-基甲基)-3-苯氧基-苯基]-哌啶-l-基-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，422.3[M+H]+。實施例88:[4-(4-異丙基-哌嗪-l-基曱基)-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-哌啶-l-基-曱酮.MS(ESI):m/z實測值，423.3[M+H]+。實施例89:4-二甲基氨基曱基-^(2-甲基氨基-乙基)-3々比啶-3-基氧基)-苯甲酰胺.向{2-[4-二甲基氨基甲基-3-(他啶-3-基氧基)-苯甲?；被鵠-乙基}-甲基-氨基曱酸叔丁酯(250mg,0.58mmol)在CH2C12(3mL)內(nèi)的溶液中加入三氟乙酸(lmL)。將該反應(yīng)在室溫攪拌16小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在CH2C12(50mL)中，用1MNaOH(15mL)洗滌，干燥(Na2S04),并減壓濃縮。FCC純化(MeOH/CH2Cl2)獲得了所需產(chǎn)物(0.13g,68%),為黃色油狀物。MS(ESI):m/z實測值，329.2[M+H]+。實施例90:N-[2-(環(huán)丙基-曱基-氨基)-乙基]-4-二甲基氨基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯曱酰胺.向4-二曱基氨基甲基-N-(2-曱基氨基-乙基)-3-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺(0.090g,0.274mmol)在THF:MeOH的1:1混合物(4mL)內(nèi)的溶液中加入[(l-乙氧基環(huán)丙基)-氧基]三甲基甲硅烷(0.28mL,1.37mmo1)、AcOH(0.08mL,1.37mmol)和NaCNBH3(0.088g,1.37mmo1)。將該反應(yīng)混合物在50°C加熱24小時，冷卻至室溫并減壓濃縮。將殘余物溶解在CH2Cl2(15mL)中，用飽和NaHC03(5mL)洗滌，干燥(Na2S04),并濃縮。在堿性條件下進行HPLC純化，獲得了所需產(chǎn)物(0.036g,38%)。MS(ESI):m/z實測值，369.2[M+H]+。實施例91:[5-(4-異丙基-哌嗪-l-羰基)-2-(3-曱氧基-苯氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯.本標題化合物是使用類似于前述實施例中描述的方法制備的。圼務(wù)夢才法.'測定游離堿、鹽酸鹽、TFA鹽或檸檬酸鹽形式的化合物。H;受體結(jié)合化合物與克隆的人H3受體(在SK-N-MC細胞中穩(wěn)定表達的)的結(jié)合如Barbier,A.J等人(Br.J.Pharmacol.2004,143(5),649-661)所述進行。在該測定法中測試的化合物的數(shù)據(jù)列于表1中。大鼠腦SERT將沒有的小腦的大鼠腦(ZivicLaboratories,Inc.-Pittsburgh,PA)在52.6mMTrispH8/126.4mMNaCl/5.26mMKC1混合物中勻化，并且以1,000rpm離心5分鐘。取出上清液，并且以15,000rpm再離心30分鐘。將沉淀在52.6mMTrispH8/126.4mMNaC1/5.26mMKC1混合物中再勻化。將膜與0.6nM卩H]-西酞普蘭+A受試化合物在25。C培養(yǎng)60分鐘，并且通過在GF/C玻璃纖維濾器(用0.3%聚乙烯亞胺預(yù)處理的)上快速過濾來收獲，然后用冰冷的緩沖液洗滌4次。在100pM氟西汀存在下確定非特異性結(jié)合。通過單點曲線擬合程序(GraphPad,SanDiego，CA)確定IC5Q值，并且基于0.6nM的卩H]-西酞普蘭IQ和0.6nM的配體濃度轉(zhuǎn)化成K,值。在該測定中測試的化合物的數(shù)據(jù)列在表1中。NT=未測定。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>酸鹽緩沖鹽水洗滌，然后進行第二次抽吸。將細胞用25nL0.1x測定緩沖液(10mM磷酸鈉，pH8,0.2mMMgSO4，0.01mMMnCl2)裂解，并且在室溫培養(yǎng)10分鐘。然后將細胞與100iuL含有0.5%Triton和40mMP-巰基乙醇的1x測定緩沖液培養(yǎng)10分鐘。使用25|liL1mg/mL底物溶液(氯酚紅(3-Dp比喃半乳糖普；RocheMolecularBiochemicals,Indianapolis,IN)進行顯色。在微平板讀數(shù)計上于570nM的吸收度將顏色定量。通過pEC5。值的Schild回歸分析來計算pA2值，并且將測試的化合物的pA2值列在表3中。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1a和R1b當中的一個是并且另一個是-H；R2和R3分別獨立地選自-H；未取代或被-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-N(Ra)Rb或-F取代的-C1-6烷基；-CO2C1-4烷基；和未取代或被-C1-4烷基、-OH、鹵素或-CF3取代的單環(huán)環(huán)烷基；其中Ra和Rb分別獨立地為-H、-C1-6烷基或單環(huán)環(huán)烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；條件是R2和R3不同時為H；或者，R2和R3與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代；其中每個Rd部分獨立地選自-C1-6烷基；-C1-4烷基-OH；鹵素；-OH；-OC1-6烷基；本位取代的-OC2-3烷基O-；-CN；-NO2；-N(Rg)Rh；-C(O)N(Rg)Rh；-N(Rg)SO2C1-6烷基；-C(O)C1-6烷基；-S(O)0-2-C1-6烷基；-SO2N(Rg)Rh；-SCF3；-CF3；-OCF3；-CO2H；和-CO2C1-6烷基；其中Rg和Rh分別獨立地為-H或-C1-6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；其中Re選自-H；-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，所述基團是未取代的或者被鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；-C(O)CF3；-S(O)0-2-C1-6烷基；-CO2C1-6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團是未取代的或者被-C1-4烷基、鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；q是0或1；每個R4獨立地為-H或甲基，或者兩個R4取代基一起形成羰基；Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-；R5是-H或-C1-6烷基；R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OC1-4烷基或鹵素取代；并且Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(R1)Rm、-N(R1)C(O)Rm、-N(R1)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(R1)Rm、-SO2N(R1)Rm、-SCF3、鹵素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-OC1-4亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中R1和Rm分別獨立地為-H或-C1-6烷基；條件是當兩個R4取代基一起形成羰基時，則R2和R3不一起形成二氮雜環(huán)庚烷基；或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。2.其中每個Rd部分獨立地選自烷基；-CM烷基-OH;鹵素；-OH;-Od—6烷基；本位取代的-OC2.3烷基O-;畫CN;-N02;-N(Rg)Rh;-C(0)N(Rg)Rh;-NCR^SC^Ck烷基；-C(0)d一6烷基；-S(0)?！?匿d—6烷基；-S02N(Rg)Rh;-SCF3;-CF3;-OCF3;-C02H;和-C02d—6烷基；其中Rg和Rh分別獨立地為-H或-C!-6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；其中ir選自-H;-(^_6烷基或-C(0)d.6烷基，所述基團是未取代的或者被鹵素、-CN、-OH、-Od-4烷基或-CF3取代；-C(〇)CF3;-8(0)0-2-(^-6烷基；-032(31.6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團是未取代的或者被-Cw烷基、卣素、-CN、-OH、-0(:1.4烷基或-03取代；q是0或1;每個R"獨立地為-H或甲基，或者兩個W取代基一起形成羰基；Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-S02-;R5是-H或-Cw烷基；116是-H;或-Cw烷基、-03-6烯基、-(:3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-Cw烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-CM烷基、-OH、-Od-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(CM烷基)、-N(d—4烷基)2、-CN、-C02H或-。02(^-4烷基取代；117是-H;或-d-6烷基、-(33-6烯基、-。3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-d-6烷基_(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被_(:1-4烷基、-0^-0(:1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(d.4烷基)、-N(CM烷基)2、-CN、-C02H或-。02(^_4烷基取代；或者116和W與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-d-4烷基、-OCM烷基或卣素取代；并且Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-d-6烷基、-CHF2、-CF3、-02-6烯基、-C2-6炔基、—OH、-0。1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3.6炔基、-CN、-N02、-WRbR,-NCR^CCCOR"1,-^[(R^SC^Cw烷基、畫C(0)d.6烷基、-SCOVrC^烷基、.C(0)N(R1)11111、-SCbNCR^R,-SCF3、卣素、-C02H和-C02d—6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-OC^亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中W和lT分別獨立地為-H或-d-6烷基；條件是當兩個R"取代基一起形成羰基時，則112和W不一起形成二氮雜環(huán)庚烷基；或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R化是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.權(quán)利要求1的化合物，其中112和W分別獨立地為-H;或曱基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-曱基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。4.權(quán)利要求l的化合物，其中R和W分別獨立地為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-羥基乙基、2-曱氧基乙基、2-曱基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-乙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-二曱基氨基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。5.權(quán)利要求l的化合物，其中W和R分別獨立地為-H、曱基、環(huán)丙基、二曱基氨基乙基或二甲基氨基丙基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb分別獨立地為-H、曱基或環(huán)丙基，或者Ra和Rb—起形成吡咯烷基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R和W與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代-1^-硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、哌。秦酮基或二氮雜環(huán)庚烷酮基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。8.權(quán)利要求1的化合物，其中W和R與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-曱基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-二曱基氨基吡咯烷基、2,5-二曱基吡咯烷基、2-三氟曱基吡咯烷基、2-羥基曱基吡咯烷基、3,3-二氟吡咯烷基、哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、3-三氟曱基哌啶基、4-三氟曱基哌啶基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、2-羥基曱基哌啶基、3-羥基甲基哌啶基、4-羥基甲基哌啶基、3-羥基乙基哌啶基、4-羥基乙基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基、嗎啉基、2-曱基嗎啉-4-基、3-甲基嗎啉-4-基、2,6-二曱基嗎啉-4-基、3-羥基曱基嗎啉-4-基、2-羥基甲基嗎啉-4-基、哌嗪基、4-甲基-哌喚_1_基、4-乙基-哌。秦-l-基、4-(2-氟乙基)-哌。秦-l-基、4-異丙基-哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基-哌溱-l-基、4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基、4-環(huán)戊基-哌。秦-l-基、4-(2-羥基乙基)哌口秦-l-基、4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-l-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基、4-苯基哌嗪-l-基、4-(2-羥基苯基)哌嗪基、4-(4-三氟甲基-苯基)-哌。秦-l-基、4-噻唑-2-基-哌。秦-l-基、4-(2-噻吩基)哌。秦基、4-吡啶-4-基-哌。秦-l-基、4-乙?；咪?l-基、4-異丁?；?哌。秦-l-基、4-哌噪-2-酮基、l-異丙基-4-哌。秦-2-酮基、4-異丙基-l-哌。秦-2-酮基、1-環(huán)丙基_4-咪。秦-2-酮基、硫代嗎啉基、1,l-二氧代-U、硫代嗎啉-4-基、4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基、4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基、1-環(huán)丁基_4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基、4-異丙基-l-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基、1-異丙基_4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基或l-環(huán)丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中112和RS與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、哌啶基、4-氟哌啶基、4-二曱基氨基哌啶基、4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌。秦基、4-甲基-哌溱-l-基、4-異丙基-哌。秦-l-基、4-(2-氟乙基)-哌。秦-l-基、4-環(huán)丙基-哌溱-l-基、4-環(huán)丁基-哌。秦-l-基、4-環(huán)戊基-哌溱-l-基、4-吡啶-4-基-哌溱-l-基、4-哌。泰-2-酮基、l-異丙基-4-哌溱-2-酮基、4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基或l-異丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中每個Rd部分獨立地選自曱基、乙基、異丙基、羥基乙基、氟，甲氧基、二甲基氨基、哌啶基、嗎啉基、乙?；⑷鷷趸?、《0^和-(:02-曱基。11.權(quán)利要求l的化合物，其中Rg和Rh分別獨立地為-H、曱基、乙基或異丙基，或者Rg和Rh與它們連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。12.權(quán)利要求l的化合物，其中Re選自-H、曱基、乙基、異丙基、2-氟乙基、羥基乙基、曱氧基丙基、乙?；?、叔丁氧基羰基、苯基、4-吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和哌啶基。13.權(quán)利要求l的化合物，其中Re選自-H、異丙基和環(huán)丙基。14.權(quán)利要求1的化合物，其中q是1,并且兩個R"取代基一起形成羰基。15.權(quán)利要求l的化合物，其中q是0。16.權(quán)利要求l的化合物，其中q是l,并且每個W是-H。17.權(quán)利要求l的化合物，其中Y是-O-或-S-。18.權(quán)利要求1的化合物，其中Cyc是苯基或吡啶基，所述基團是未取代的或者被l、2或3個Rk部分取代。19.權(quán)利要求l的化合物，其中Cyc是噻吩基、囉唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基或吡。秦基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代。20.權(quán)利要求1的化合物，其中Cyc是苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基、3,4-二羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二曱氧基苯基、3,4,5-三曱氧基苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-澳苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-曱氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-曱氧基苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙?；交?、4-乙?；交?-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二曱基氨基苯基、4-氨基曱?；交?-甲硫基苯基、4-甲亞磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟曱硫基苯基、3-曱基-4-曱基硫基苯基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、嗯唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡唑-3-基、2-p比啶基、3-吡啶基、4-p比啶基、4-三氟曱基-p比。定-2-基、2,6-二甲基-p比啶-3-基、6-甲基-p比啶-3-基、2-氯-5-p比啶基、2國二甲基氨基-5-吡啶基、6-曱氧基-吡啶-3-基、6-曱基硫基-吡啶-3-基、2-羥基-5-吡啶基、6-溴-吡啶-3-基或吡。秦-2-基。21.權(quán)利要求1的化合物，其中Cyc是苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲硫基苯基、3-曱基_4-曱硫基苯基、2-吡咬基、3-吡咬基或6-甲基-3-吡啶基。22.權(quán)利要求1的化合物，其中每個Rk部分獨立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、曱硫基、三氟曱硫基、氰基和三氟甲氧基。23.權(quán)利要求l的化合物，其中W和Rm分別獨立地為-H或曱基。24.權(quán)利要求l的化合物，其中RS是-H或甲基。25.權(quán)利要求1的化合物，其中115是-H。26.權(quán)利要求l的化合物，其中RS是-H、曱基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。27.權(quán)利要求1的化合物，其中RS是-H或曱基。28.權(quán)利要求l的化合物，其中W是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基曱基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。29.權(quán)利要求1的化合物，其中W是曱基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。30.權(quán)利要求1的化合物，其中W是曱基、乙基、異丙基或環(huán)丙基。31.權(quán)利要求1的化合物，其中116和W與它們連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,l-二氧代-lt硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基或高嗎啉基，每一所述基團是未取代的或者如上所述被取代。32.權(quán)利要求1的化合物，其中116和R7與它們連接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、4-異丙基-哌。秦-l-基或高嗎啉基。33.選自下列的化合物[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4_環(huán)丙基_哌嗪_1_基)_[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮;(4-異丙基-哌。秦-l-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-甲酮；(4-異丙基-哌。秦-l-基)-[3-甲基氨基甲基-4-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-曱酮；(4-異丙基-哌。秦-1-基)-[4-(3-曱氧基-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-曱酮；[4_(4-氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；[4-(4-氯-苯氧基)-3-環(huán)丙基氨基甲基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-甲基氨基曱基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(耽啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；[4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌溱-1-基)-(3-甲基氨基曱基-4-苯氧基-苯基)-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-[4-(3-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丙基_哌嗪_1_基)_[3-曱基氨基曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-甲酮;[3-環(huán)丙基氨基甲基-4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-曱酮;(4-環(huán)丙基-哌。秦_1_基)_[3-甲基氨基甲基-4-(3-甲基-4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；[3-環(huán)丙基氨基甲基-4-(p比啶-3-基氧基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮;[4_(4_氯-苯氧基)_3-甲基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-[4-(4-氟-苯氧基)-3-甲基氨基曱基-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(6-曱基-他啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；[4-(3_氯_4_氟-苯氧基)_3_甲基氨基甲基-苯基]_(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-甲酮;[4_(4_氯_2_氟-苯氧基)_3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-曱酮;[3-曱基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-l-基)-曱酮；[4-(3_氯_2-氟-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)陽曱酮;(3)-3-二曱基氨基-他咯烷-1-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-曱酮；4-(3-氯-苯氧基)-N-(2-二曱基氨基-乙基)-3-曱基氨基曱基-苯曱酰胺；4-(3-氯-苯氧基)-N-(3-二曱基氨基-丙基)-3-曱基氨基甲基-苯曱酰胺；[4_(4-氯-苯基硫基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-[3-曱基氨基甲基-4-(吡啶-2-基硫基)-苯基]-甲酮；[4-環(huán)丙基氨基曱基-3-(處啶-3-基氧基)-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮;[4-環(huán)丙基氨基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-曱酮;[4-環(huán)丙基氨基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-(3-二甲基氨基-口比咯烷-l-基)-甲酮；(4-異丙基-哌。秦-1-基)-[4-哌啶-1-基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-[4-哌啶-1-基曱基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；(3-二甲基氨基-他咯烷-1-基)-[4-哌啶-1-基甲基-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-甲酮；[3-(4-氯-苯氧基)-4-曱基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；[3-(3,4-二氯-苯氧基)-4-甲基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-曱酮；[3-(3-氯-苯氧基)-4-甲基氨基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-4-曱基氨基甲基-苯基]-甲酮[5-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-千基]-甲基-胺；曱基-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-胺；[5-(4-環(huán)丁基-哌。秦-1-基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-爺基]-曱基-胺；甲基_[2-(4-曱基硫基-苯氧基)-5-(4-吡啶-4-基-哌溱-1-基)-千基]-胺；[5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-千基]-曱基-胺；[5-(4-環(huán)丙基-哌。秦-l-基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-千基]-甲基-胺[5-(4-環(huán)丙基-哌。秦-1-基)-2-(3,4-二氯-苯氧基)-千基]-甲基-胺；[2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-千基]-曱基-胺；1-[3-曱基氨基曱基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-哌嗪-2-酮；4-異丙基-l-[3-甲基氨基曱基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-哌嗪-2-酮；1-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-4-異丙基-哌嗪-2-酮；甲基-[2-(4-曱基硫基-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-千基]-胺；[5-(4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-曱基-胺；[5-(4-環(huán)丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-l-基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-節(jié)基]-曱基-胺；101-異丙基-4-[3-甲基氨基曱基-4-(4-曱基硫基-苯氧基)-苯基]-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；[2-(3,4-二氯-苯氧基)-5-(4-異丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-芐基]-甲基-胺；[5-(4-環(huán)丙基-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-(3,4-二氯-苯氧基)-芐基]-曱基-胺；1_環(huán)丙基_4_[3_甲基氨基甲基_4_(4_甲基硫基_苯氧基)_苯基]_[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；(S)-二曱基-(l-[3-曱基氨基曱基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-p比咯烷-3-基}-胺；(4-環(huán)丙基-哌嗪小基)-[4-(3,4-二氯-節(jié)基氧基)—3-甲基氨基甲基-苯基]-曱酮；環(huán)丙基-[5-(4-異丙基-哌嗪-l-基曱基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-千基]-胺；[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺；[5_(4-異丙基-哌嗪-1-基曱基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-芐基]-二曱基-胺；乙基-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-芐基]-胺；異丙基_[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基曱基)-2-(4-曱基硫基-苯氧基)-芐基]-胺；5-(4-異丙基-哌溱-1-基甲基)-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-千基胺；4-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-芐基]-1-異丙基-哌嗪-2-酮；1-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-芐基]-4-異丙基-哌嗪-2-酮；l畫[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-芐基]-4-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；4-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-芐基]-l-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；1-環(huán)丁基_4_[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-千基]-[1,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；4-(3-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-N-(2-p比咯烷-l-基-乙基)-苯曱酰胺；[4-(3-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基)-甲酮；4-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-l-異丙基-[l,4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；(4-環(huán)丁基-哌嗪-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-曱酮;(4-環(huán)戊基-哌。秦-l-基)-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-3-曱基氨基甲基-苯基]-甲酮；[4-(3-氯-苯氧基)-3-曱基氨基曱基-苯基]-(4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4_(4_氯-苯氧基)_3_曱基氨基曱基-苯基]_(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-曱酮；[4-(4-氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-(4-環(huán)戊基-哌嗪-l-基)-曱酮；(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-曱基氨基曱基-4-(4-三氟曱基-吡啶-2-基硫基)-苯基]-曱酮；(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-[4-二曱基氨基曱基-3-(2,6-二曱基-吡啶-3-基氧基)-苯基]-曱酮；(3-芐基氧基-4-二曱基氨基甲基-苯基)-(4-環(huán)丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；[4-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-曱基}-3-(2,6-二甲基-敗啶-3-基氧基)-苯基]-(4-環(huán)丙基-哌漆-l-基)-曱酮；[3-(2,6-二曱基-敗啶-3-基氧基)-4-嗎啉-4-基曱基-苯基]-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-甲酮；(4-二曱基氨基曱基-3-苯氧基-苯基)-哌啶-l-基-甲酮；(4-{[二-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-甲基}-3-苯氧基-苯基)-(4-異丙基-哌嗪-l-基)-曱酮；[4-{[二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-3-(他啶-3-基氧基)-苯基]-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；[4-(4_異丙基_哌。秦_1_基曱基)_3_苯氧基_苯基]-哌啶_1_基_甲酮；[4-(4-異丙基-哌。秦-1-基甲基)-3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮；4-二曱基氨基甲基-!^-(2-甲基氨基-乙基)-3-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺；N-[2-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-乙基]-4-二甲基氨基甲基-3-(p比啶-3-基氧基)-苯甲酰胺；和[5-(4-異丙基-哌嗪小羰基)-2-(3-曱氧基-苯氧基)-千基卜曱基-氨基甲酸叔丁酯；及其可藥用鹽。34.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽。35.用于治療由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的藥物組合物，所述組合物包含(a)有效量的式(I)的化合物其中Rla和Rlb當中的一個是并且另一個是-H;R2和R3分別獨立地選自-H;未取代或^皮-OH、-OCm烷基、-NH2、-:^(11"1115或-F取代的-d-6烷基；-C02d-4烷基；和未取代或被-d-4烷基、-OH、卣素或-CF3取代的單環(huán)環(huán)烷基；其中R/和Rb分別獨立地為-H、-d-6烷基或單環(huán)環(huán)烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；條件是R2和R3不同時為H;或者，R和Rs與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代；其中每個Rd部分獨立地選自6烷基；-CM烷基-OH;囟素；-OH;-Od.6烷基；本位取代的-OC2.3烷基O-;-CN;-N02;-N(Rg)Rh;-C(0)N(Rg)Rh;-N^^SOzCm烷基；-C(0)d-6烷基；-S(0)o.2-d.6烷基；-S02N(Rg)Rh;-SCF3;-CF3;-OCF3;-C〇2H;和-C02d—6烷基；其中Rg和Rh分別獨立地為-H或-d—6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；其中ir選自-H;-d_6烷基或-C(0)d.6烷基，所述基團是未取代的或者被卣素、-CN、-OH、-Od-4烷基或-CF3取代；-C(0)CF3;-SCCOwC^烷基；-C02Cw烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團是未取代的或者被-d-4烷基、卣素、-CN、-OH、-Od—4烷基或-CF3取代；q是0或1;每個W獨立地為-H或曱基，或者兩個W取代基一起形成羰基；Y是-0-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SCV;R5是-H或-d—6烷基；W是-H;或-Cw烷基、-C3-6烯基、-(:3.6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-d-6烷基_(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被_01_4烷基、-0比-0(:1_4烷基、卣素、-NH2、-NH(d-4烷基)、-N(d-4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d—4烷基取代；R是-H;或-d-6烷基、-05-6烯基、-C3—6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-cl6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-OCw烷基、卣素、-NH2、-NH(d-4烷基)、-N(Cw烷基)2、-CN、-C02H或-CC^C^烷基取代；或者116和W與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-d-4烷基、-OCM烷基或卣素取代；并且Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-d—6烷基、-CHF2、-CF3、-(32.6烯基、-C2-6炔基、—OH、-OCw烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3—6烯基、-OC3.6炔基、-CN、-N02、-N^^R,-hKR^CCCOR11^-N(R')S02d.6烷基、-C(0)d—6烷基、-SCOVz-Cw烷基、-C(0)N(R1)11111、-SCbT^R1)!^,-SCF3、鹵素、-C02H和-C02d-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-OCM亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中R'和lT分別獨立地為-H或-d-6烷基；條件是當兩個R"取代基一起形成羰基時，則W和113不一起形成二氮雜環(huán)庚烷基；或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物，和(b)可藥用賦形劑。36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述組合物還包含選自下列的活性組分P^受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、血清素-去曱腎上腺素重攝取抑制劑、選擇性血清素重攝取抑制劑、去曱腎上腺素能重攝取抑制劑、非選擇性血清素重攝取抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和莫達非尼。37.用于治療患有或者診斷患有由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個體的方法，所述方法包括給需要該治療的個體施用有效量的式(I)的化合物其中R"和Rlb當中的一個并且另一個是-H;R2和R3分別獨立地選自-H;未取代或被-OH、-OCM烷基、-NH2、-N(Ra)Rb或-F取代的-Cl6坑基；-。02(:1.4烷基；和未取代或被-d—4烷基、-OH、卣素或-CF3取代的單環(huán)環(huán)烷基；其中Ra和Rb分別獨立地為-H、-d-6烷基或單環(huán)環(huán)烷基，或者W和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；條件是尺2和113不同時為H;或者，R2和R3與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代；其中每個Rd部分獨立地選自-01-6烷基；-Cm烷基-OH;卣素；-OH;-OCw烷基；本位取代的-OC2—3烷基O-;-CN;-N02;-N(Rg)Rh;-C(0)N(Rg)Rh;-N^^SC^d-s烷基；-。(0)(^.6烷基；-SCOVrd—J^I;-S02N(Rg)Rh;-SCF3;-CF3;-OCF3;-C02H;和-C02Cw烷基；其中Rg和Rh分別獨立地為-H或-Cw烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；其中Re選自-H;-d—6烷基或-C(0)C^烷基，所述基團是未取代的或者被卣素、-CN、-OH、-OC].4烷基或-CF3取代；-C(0)CF3;-SCOV^d—6烷基；-002(^_6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團是未取代的或者被-C！.4烷基、卣素、-CN、-OH、-0Ci-4烷基或-CF3取代；q是0或1;每個R"獨立地為-H或曱基，或者兩個R"取代基一起形成羰基；Y是-0-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO廣；R5是-H或-Cw烷基；RS是-H;或-d-6烷基、-Cw烯基、《3.6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-d-6烷基一(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-CM烷基、-OH、-Od-4烷基、卣素、-NH2、-NH(C]_4烷基)、-N(d.4烷基)2、-CN、-C02H或-C02d-4烷基取代；117是-H;或-Cw烷基、-(^3-6烯基、-03_6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-Cw烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團是未取代的或者被-d-4烷基、-OH、-OCM烷基、卣素、-NH2、-NH(Cm烷基)、-N(Cm烷基)2、-CN、-C02H或-C02Cm烷基取代；或者116和W與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-d—4烷基、-OCM烷基或卣素取代；并且Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團是未取代的或者被1、2或3個Rk部分取代；其中每個Rk部分獨立地選自-Cw烷基、-CHF2、-CF3、-。2-6烯基、-C2_6炔基、—OH、-0(^-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3.6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-N02、-N(R!)R"1、-^R^CCCORm,-N(Rj)S02d.6烷基、-CCCOC^烷基、-S(O)0—2-d—6烷基、-CCCONCR1)!^.-SC^NCR1)!^,-SCF3、鹵素、-C02H和-C02d—6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個Rk部分一起是-OCw亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個氟取代基取代；其中W和！T分別獨立地為-H或-d-6烷基；條件是當兩個R"取代基一起形成羰基時，則R"和113不一起形成二氮雜環(huán)庚烷基；或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自認知障礙、睡眠障礙、精神病以及其他障礙。39.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自癡呆、阿爾茨海默氏病、認知功能障礙、輕微的認知功能受損、癡呆癥前期、注意力不集中的過多活動癥、注意力缺乏癥以及學(xué)習和記憶障礙。40.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自學(xué)習能力削弱、記憶力受損和記憶力喪失。41.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自失眠、驚擾睡眠、伴有或不伴有猝倒的嗜眠發(fā)作、猝倒、睡眠/清醒動態(tài)平衡障礙、自發(fā)性嗜眠、過度白天睡眠、晝夜節(jié)律障礙、疲勞、嗜睡癥和飛行時差反應(yīng)。42.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自睡眠呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素改變、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、抑郁癥、化療和輪班工作。43.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自精神分裂癥、雙相性障礙、躁狂癥、抑郁癥、強迫性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙。44.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自運動疾病、眩暈、癲癇癥、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、進食障礙、肥胖癥和物質(zhì)濫用癥。45.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自抑郁癥、驚擾睡眠、疲勞、嗜睡癥、認知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學(xué)習能力削弱、注意力缺乏癥和進食障礙。46.權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述組合物還包含托吡酯。47.權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自與年齡有關(guān)的認知能力減退、REM-行為異常、良性體位性眩暈、耳鳴、運動障礙、多動腿綜合征、眼睛相關(guān)疾病、黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎。全文摘要一些取代的芐基胺化合物是可用于治療組胺H₃受體和/或血清素介導(dǎo)的疾病的組胺H₃受體和/或血清素轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)節(jié)劑。文檔編號C07D241/08GK101511785SQ200780032464公開日2009年8月19日申請日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日發(fā)明者B·阿利森,C·A·格賴斯,E·M·斯托金,J·M·B·米勒,J·M·凱思,M·A·勒塔維克,M·P·庫爾蒂斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司