專利名稱:治療腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明主要涉及治療劑,包含它們的制劑以及它們在治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glioma brain tumour)和相關(guān)病癥中的用途。
背景技術(shù):
癌癥是一種全世界范圍的嚴重的人類健康問題,且是致死和致病的最大單個原因之一。術(shù)語″癌癥″描述了一系列與累積多遺傳突變(cumulativemultiple genetic mutation)相關(guān)的不同的疾病,所述突變導致致癌基因的活化和/或腫瘤抑制基因的失活。這些突變的原因和起源在人體器官的不同癌癥之間是不同的。
在人類腦中的癌癥構(gòu)成非常特別的、嚴重的和通常晚期的疾病,盡管提供最佳的可用的治療,但病人的平均存活時間仍少于1年。由于被血腦屏障(BBB)分離,腦的非常獨特的生物學環(huán)境明顯導致了一些在該器官中的位點特異性的癌癥,這需要與人體其它部位的癌癥不同的治療。
在美國每年診斷大約17,000原發(fā)性腦瘤的患者。其中,大約60%是神經(jīng)膠質(zhì)瘤或‘星形細胞瘤’,其來源于稱作星形膠質(zhì)細胞或它們的前體的腦細胞。星形膠質(zhì)細胞是在支持神經(jīng)元功能的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細胞。星形細胞瘤可以通過表示增加惡性腫瘤成為星形細胞瘤、間變型星形細胞瘤或多形性成膠質(zhì)細胞瘤(GBM)的組織學特征分級。認為間變型星形細胞瘤和GBM是高等級的神經(jīng)膠質(zhì)瘤,而星形細胞瘤被認為是低等級的神經(jīng)膠質(zhì)瘤。高等級的腫瘤快速生長,且能夠容易地在腦中滲入和擴散。高等級的腫瘤的攻擊性大得多,且需要非常強的治療。兒童中大多數(shù)星形細胞瘤是低等級的,相反成人中大多數(shù)是高等級的。星形細胞瘤可能出現(xiàn)在腦和脊髓中的任何地方,然而大多數(shù)出現(xiàn)在大腦半球。
患有腦癌的患者大多數(shù)通常存在癲癇發(fā)作和緩慢進行的神經(jīng)缺陷,通常運動無力?;蛘?,患者可能出現(xiàn)增加顱內(nèi)壓的泛發(fā)性癥狀,包括頭疼、惡心和嘔吐、和認知缺損。
雖然在檢測和治療腦癌疾病中已經(jīng)取得了一些進展,但目前仍沒有普遍成功的預防或治療的方法。目前用于許多腦癌的治療一般基于化療或手術(shù)與放療的組合,且不斷證明在許多患者中是不夠的。
例如,腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療仍然是困難的,因為目前沒有有效的治療方法。治療無效主要是因為當腫瘤第一次被臨床檢測或輻射攝影時,腫瘤超過局部控制的能力。在過去的25年中在治療腦癌方面沒有明顯的進步。沒有治療,GBM患者均在3個月之內(nèi)死亡。相反接受最佳治療(包括手術(shù)切除、放療和化療)的病人平均存活大約1年。因此,對于患有腦癌的患者的治療通常是減輕,且包括和/或手術(shù)、放療和化療。
與單獨手術(shù)相比,放療以及手術(shù)已經(jīng)表現(xiàn)出延長腦癌患者的生存時間,然而這些癌癥對放療的響應(yīng)不同。在許多情況中,放療可導致一定時期的減輕,通常標志為神經(jīng)缺陷穩(wěn)定或回復以及減小對比增加腫塊(contrast-enhancing mass)的大小。不幸的是,響應(yīng)的任何階段通常在腦癌中短期存在,因為腫瘤通常在1年內(nèi)復發(fā),導致進一步的臨床惡化。
對于腦癌的化療方案已經(jīng)表明少于25%的病人從輔助化療得到了明顯的存活延長??就?BCNU)和順鉑(cisplatin)已經(jīng)成為用于抵抗惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的主要化療化合物。所用的所有試劑的響應(yīng)率均不大于30-40%,且大多數(shù)為10-20%。將化療化合物用于腦瘤的主要的障礙是BBB有效地排除許多試劑進入CNS。盡管最初嘗試研究通過動脈內(nèi)(而不是靜脈內(nèi))途徑遞送化療化合物,但是沒有觀察到存活延長。
手術(shù)的程度(活組織檢查對切除)已經(jīng)表明在許多研究中影響存活時間。例如,患有高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者,接受全部切除術(shù)的患者有2年存活時間的存活率為19%,而次全切除的患者有2年存活時間的存活率為0%。
由于許多腦癌不能用手術(shù)治愈,因此手術(shù)的目的是建立病理學診斷,減輕腫塊效應(yīng)(mass effect),以及如果可能實現(xiàn)全部切除以促進輔助治療。
在一些情況下已經(jīng)考慮立體定位的活組織檢查,然后放療。包括在腦的語言區(qū)域(eloquent area)患有腫瘤的患者;具有最小腫塊效應(yīng)或滲透而沒有離散邊緣的腫瘤的患者;和在較差醫(yī)療條件不能全身麻醉的的患者。據(jù)報道立體定位的活組織檢查和放療后的平均存活為27-47周。
根據(jù)上述,非常需要新穎的方法治療成膠質(zhì)細胞瘤和其它腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一部分涉及測定具體試劑抑制人類腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤和相關(guān)病況發(fā)展的有效性。因此,本發(fā)明考慮使用包含有兩個稠合的6-元環(huán)并且在這兩個稠合的6-元環(huán)上至少在1位為氮和在8位為羥基的化合物的試劑降低人受試者中腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤且尤其是成膠質(zhì)細胞瘤(GBM)的生長。本發(fā)明尤其用于治療或預防或降低GBM發(fā)展的危險,然而本發(fā)明延及治療任何腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤,包括星形細胞瘤(astrocytomas)、間變型星形細胞瘤(anaplastic astrocytoma)、混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(mixed glioma)、少突膠質(zhì)細胞瘤(oligodendroglioma)和其它神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
本發(fā)明的試劑可具有一種或多種下述性質(zhì)通過BBB,表現(xiàn)出降低不良副作用;在水環(huán)境中穩(wěn)定;對癌癥細胞的選擇性細胞毒;和表現(xiàn)出對于非惡性細胞降低的細胞毒性。優(yōu)選地,所述試劑具有2種或更多,3種或更多,或4種或更多,或5種或更多的上述性質(zhì)。而且,所述試劑可以根據(jù)其與其它試劑(如化療、免疫或細胞因子試劑)的協(xié)同作用進行選擇。
有用的試劑包括式(I)化合物,其如下所述。
在第一方面,本發(fā)明提供了治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法,其包括向有此需要的受試者給藥有效量的包含式(I)化合物,其鹽、水合物、溶劑合物、衍生物、前體藥物、互變異構(gòu)體和/或異構(gòu)體的試劑
其中 R2為H;任選被取代的C1-6烷基;任選被取代的C2-6烯基;任選被取代的C2-6炔基;任選被取代的C3-6環(huán)烷基;任選被取代的芳基;任選被取代的雜環(huán)基;CN;OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6或HCNNR6,其中R6為H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;NR8R9或SO2NR8R9,其中R8和R9獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜環(huán)基;CONR9R10,其中R9如上定義且R10為任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;CH2CONR8R9,其中R8和R9如上定義;和(CH2)NR9R11,其中R9如上定義且R11選自任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基,和SO2R12,其中R12為任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基,且n為1-6; R3選自H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的C1-6烷氧基、任選被取代的酰基、羥基、任選被取代的氨基、任選被取代的硫基(thio)、任選被取代的磺?;?、任選被取代的亞磺酰基、任選被取代的磺?;被Ⅺu素、SO3H、胺、CN、CF3和鹵素。
X為CH或N; Y為CH、CO、CS或N;且 q為1、2或3。
本發(fā)明尤其延及腦瘤的神經(jīng)膠質(zhì)瘤形式,如星形細胞瘤、GBM、間變型星形細胞瘤、混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤。
在這些神經(jīng)膠質(zhì)瘤中,GBM尤其可用本文公開的試劑治療??山o藥限定的或特定的劑量。
本發(fā)明也提供了抑制與腦中神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的細胞生長或存活的特定劑量范圍。該劑量范圍包括每受試者每次給藥約1ng至約1g。給藥可以為單劑量或一系列分開的劑量。
本發(fā)明還提供包含上述定義的式(I)化合物的試劑在制備用于治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供包含上述定義的式(I)化合物的試劑在治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的用途。
組合治療也是本發(fā)明的一部分,其中可以給藥2種或更多試劑,或給藥試劑和其它活性物如化療化合物、細胞因子、基因分子、抗氧化劑和/或麻醉劑。
涉及的″化療化合物″包括化學化合物(chemical compound)、免疫化合物、天然產(chǎn)物或sRNAi復合物或引入的病毒載體的產(chǎn)物。
雖然,優(yōu)選的受試者為人,本發(fā)明用于獸醫(yī)和動物飼養(yǎng)工業(yè),因此本發(fā)明延及非人動物。
在第二方面,本發(fā)明提供了包括含上述定義的式(I)化合物的試劑的制劑,其用于治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
圖1為表示以5mg/kg的標稱劑量靜脈注射(IV)給藥到Swiss Outbred小鼠后化合物的腦和血漿濃度的圖。數(shù)據(jù)表示為平均1SD(n=3)。用字母給化合物編號,且如說明書中的定義。
圖2為表示化合物對于C6細胞的細胞毒篩選的圖。用字母給待測化合物編號,且如說明書中的定義。
圖3為表示不同試劑對于U87MG細胞的細胞毒篩選的圖。用字母給待測化合物編號,且如說明書中的定義。
圖4為表示化合物對于SMA 560細胞的細胞毒篩選的圖。用字母給待測化合物編號,且如說明書中的定義。
圖5為表示化合物對于3T3細胞的細胞毒篩選的圖。用字母給待測化合物編號,且如說明書中的定義。
圖6a至d為表示化合物A、B、S和H在C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型(a,c)和SMA560神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型(b,d)中的作用的圖。
發(fā)明詳述 化合物 式(I)化合物優(yōu)選為式(I′)化合物
其中 R2為H;任選被取代的C1-6烷基;任選被取代的C2-6烯基;任選被取代的C2-6炔基;任選被取代的C3-6環(huán)烷基;任選被取代的芳基;任選被取代的雜環(huán)基;CN;OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6或HCNNR6,其中R6為H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;NR8R9或SO2NR8R9,其中R8和R9獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜環(huán)基;CONR9R10,其中R9如上定義,且R10為任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;CH2CONR8R9,其中R8和R9如上定義;和(CH2)NR9R11,其中R9如上定義,且R11選自任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基,和SO2R12,其中R12為任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基,且n為1-6; R5和R7獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基和鹵素; X為CH或N; Y為CH、CO、CS或N;且 q為1、2或3。
式(I’)化合物包括下述化合物,其中X和Y為CH;在3位上的X為N,在6位上的X為CH,且其它X為CH,且Y為CO或CS;在3和6位上的X為CH,且其它X為N,且Y為CO;X為CH,且Y為N;Y和在3位上的X為CH;在6位上的X為N,且其它X為C。
在一個實施方案中,式(I’)化合物具有式(IA)
其中 R2、R5、R7、R8和q如上定義。
R2優(yōu)選在2或3位上或2和3位兩者上,且選自H;任選被取代的C1-4烷基;任選被取代的C2-4烯基;任選被取代的C3-6環(huán)烷基;任選被取代的6-元芳基,其任選與任選被取代的6-元芳基或雜芳基稠合;任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基,其任選與任選被取代的6-元芳基或雜芳基稠合;(CH2)nR13,其中n如上定義且R13為任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基或任選被取代的6-元芳基;NR14R15,其中R14和R15獨立地選自H、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基和任選被取代的6-元芳基;HCNOR16,其中R16為H、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基或任選被取代的6-元芳基;CH2CONR17R18,其中R17和R18獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基和任選被取代的5或6-元含N雜環(huán)基,其任選與任選被取代的6-元芳基稠合;和(CH2)nNR19R20,其中R19和R20獨立地選自任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基,和SO2R21,其中R21選自任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的6-元芳基,且n如上定義。
更優(yōu)選地,R2為H、任選被取代的C1-4烷基或(CH2)nNR19R20,其中n、R19和R20如上定義。
優(yōu)選地,R5和R7均為鹵素,更優(yōu)選均為氯或一個為氯,另一個為碘。
式(IA)化合物的亞類具有式(Ia)
其中 R2、R5和R7如上定義。
式(Ia)化合物的亞類如下
其中 R2選自H或任選被取代的飽和或不飽和6-元含N雜環(huán)基,如吡啶基;且 R7為Cl或I。
代表性的實例如下
化合物A
化合物ZA (ii)
其中 R19和R20獨立地選自H和任選被取代的C1-6烷基。
代表性的實例如下
化合物B
化合物D
化合物G
化合物J
化合物K
其中 R9為H;且 R10選自任選被取代的C1-6烷基,更優(yōu)選C1-6烷基,其任選被5-元含N雜環(huán)基如咪唑基取代。
代表性的實例如下
化合物C
化合物E
其中 R8和R9獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基,如吡啶基。
代表性的實例如下所示
其中 R16為H或任選被取代的C1-6,優(yōu)選為C1-4烷基。
代表性的實例如下所示
在另一個實施方案中,式(I′)化合物具有式(IB)
其中 R2、R5、R7、R8和Y如上定義;且 r為1或2。
R2優(yōu)選在2或3位上或2和3位兩者上,且選自H;任選被取代的C1-4烷基;任選被取代的C1-4烯基;任選被取代的C3-6環(huán)烷基;任選被取代的6-元芳基,其任選與任選被取代的6-元芳基或雜芳基稠合;任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基,其任選與任選被取代的6-元芳基或雜芳基稠合;(CH2)nR13,其中n如上定義,且R13為任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基或任選被取代的6-元芳基;NR14R15,其中R14和R15獨立地選自H、任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基和任選被取代的6-元芳基;NHCOR16,其中R16為任選被取代的C1-4烷基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基或任選被取代的6-元芳基;CH2CONR17R18,其中R17和R18獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基和任選被取代的5或6-元含N雜環(huán)基,其任選與任選被取代的6-元芳基稠合;和(CH2)nNR19R20,其中R19和R20獨立地選自任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基和SO2R21,其中R21選自任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的6-元芳基,且n如上定義, 更優(yōu)選地,R2選自任選被取代的C1-4烷基;任選被取代的C1-4烯基;任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基,其任選與任選被取代的6-元芳基或雜芳基稠合;(CH2)nR13,其中n為1-3,且R13為任選被取代的C3-6環(huán)烷基或任選被取代的飽和或不飽和5-或6-元含N雜環(huán)基;NR14R15,其中R14為H,且R15為H或任選被取代的C1-4烷基或任選被取代的6-元芳基;NHCOR16,其中R16為任選被取代的C1-4烷基或任選被取代的6-元芳基。
優(yōu)選地,R5為H或氯,且R7為氯或碘。
式(IB)化合物的亞類具有式(Ib)
其中 R2、R5、R7、Y和q如上定義。
式(Ib)化合物的亞類如下
其中 R2選自任選被取代的C1-6烷基和任選被取代的C3-6環(huán)烷基; R5為Cl或H; R7為Cl或I;且 Y為CO或CS。
代表性的實例如下
化合物F
化合物P
化合物R
化合物Z
其中 R5和R7如上定義;且 R13如上定義,優(yōu)選為任選被取代的C3-6環(huán)烷基或任選被取代的5-或6-元雜環(huán)基,如吡啶基、噻唑基或異噁唑基。
代表性的實例如下
化合物H
化合物I
化合物N
化合物O
化合物U
其中 R14和R15如上定義,優(yōu)選獨立地選自H和任選被取代的6-元芳基,如被鹵素取代的苯基。
代表性的實例如下
化合物Q
其中 R2選自任選被取代的C1-6烷基、CH2NR9R11其中R9為H且R11為任選被取代的C1-6烷基。
代表性的實例如下
化合物T 在另一個實施方案中,式(I′)化合物具有式(IC)
其中 R2、R5、R7和r如上定義。
R2優(yōu)選在3位上,且選自H、任選被取代的C1-4烷基和CONR9R10,其中R9和R10如上定義,優(yōu)選R8為H且R7為氯或碘。
式(IC)化合物的亞類具有式(Ic)
其中R2、R5和R7如上定義。
式(Ic)化合物的亞類如下
其中R2為任選被取代的C1-6烷基;且 R7如上定義,優(yōu)選為H或I。
代表性的實例如下
化合物V
化合物W
化合物X
化合物S
其中 R7如上定義,優(yōu)選I; R9為H;且 R10為任選被取代的C1-6烷基。
代表性的實例如下
化合物Y 在另一個實施方案中,式(I′)化合物具有式(ID)
其中 R2、R5、R6和r如上定義。
式(ID)化合物的亞類具有式(Id)
其中 R2、R5、R6和R7如上定義。
優(yōu)選R2為任選被取代的C1-6烷基,且R5和R7均為氯。
代表性的實例如下
化合物M 在另一個實施方案中,式(I’)化合物具有式(IE)
其中 R2、R5和q如上定義。
式(IE)化合物的亞類具有式(Ie)
其中 R2如上定義;且 R7為任選被取代的C1-6烷基。
代表性的實例如下
化合物L 單獨或在化合物(如“任選被取代的C1-4烷基”)中使用的術(shù)語“C1-6烷基”或“C1-4烷基”是指分別具有1-6個和1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。代表性的這些烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基,優(yōu)選為甲基、乙基或丙基。
本文所用的術(shù)語“(CH2)n”包括直鏈或支鏈。
術(shù)語“C2-6烯基”是指具有至少一個E或Z立體化學的雙鍵和2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
單獨或在化合物中(如“任選被取代的C2-6炔基”)所用的術(shù)語“C2-6炔基”是指具有2-6個碳原子且具有一個叁鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的這些基團為乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
單獨或在化合物中(如“任選被取代的C3-6環(huán)烷基”)所用的術(shù)語“C3-6環(huán)烷基”是指具有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團。示例性的這些基團為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基,優(yōu)選為環(huán)丙基。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指飽和或不飽和的,單環(huán)或多環(huán)烴基,其含有至少一個選自氮、硫和氧的雜原子。
適合的雜環(huán)基包括含N雜環(huán)基,如含1-4個氮原子的不飽和的5-或6-元雜單環(huán)基團,例如,吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基或四唑基; 含有1-4個氮原子的飽和的5-或6-元雜單環(huán)基,如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基(piperidino)或哌嗪基; 含有1-5個氮原子的不飽和的稠合的雜環(huán)基,如吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并噠嗪基; 含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和的5-或6-元雜單環(huán)基,如噁唑基、異噁唑基或噁二唑基; 含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和的5-或6-元雜單環(huán)基,如嗎啉基; 含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和的5-或6-元雜單環(huán)基,如噻唑基或噻二唑基;和 含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的飽和的3-6-元雜單環(huán)基,如噻唑烷基。
優(yōu)選的雜環(huán)基為含有1-3個氮原子的不飽和的5或6-元雜單環(huán)基,如吡唑基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基;含有1-4個氮原子的飽和的5或6-元雜單環(huán)基,如吡咯烷基或哌嗪基;含有1-5個氮原子的不飽和的稠合的雜環(huán)基,如苯并咪唑基;含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和的5或6-元雜單環(huán)基,如嗎啉基;或含有1-2個硫原子和1-3個氧原子的不飽和的5-或6-元雜單環(huán)基,如噻唑基。
單獨或在化合物中(如“任選被取代的不飽和的或飽和的5-或6-元含N雜環(huán)基,其任選與任選被取代的6-元芳基稠合”)使用的術(shù)語“不飽和的或飽和的5-或6-元含N雜環(huán)基,其任選與任選被取代的6-元芳基稠合”是指含有至少一個氮原子和任選其它選自硫和氧的雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基。
術(shù)語“芳基”是指芳香烴的單核、多核、軛合或稠合殘基。實例包括苯基、聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基(terphenyl)、四聯(lián)苯基(quaterphenyl)、萘基、四氫萘基、蒽基、二氫蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基和菲基。優(yōu)選的芳基為苯基。
單獨或在化合物中(如“任選被取代的6-元芳基”)使用的術(shù)語“6-元芳基”表示6-元碳環(huán)芳香基。示例性的這些芳基為苯基。優(yōu)選地,所述芳基為任選被取代的苯基,如4-鹵代苯基,更優(yōu)選地為4-氟苯基。
單獨或在化合物中(如“任選被取代的6-元雜芳基”)使用的術(shù)語“6-元雜芳基”表示含有一個或多個雜原子的6-元芳香雜環(huán)。實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基,每個可以任選被甲基或甲氧基取代。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘,優(yōu)選為氟、碘或氯,更優(yōu)選為氯或碘。
單獨或在化合物中(如“任選被取代的酰基”、“芳?;被颉巴轷;?使用的術(shù)語“?;北硎景被柞;?、脂肪族?;⒑蟹枷悱h(huán)的?;?其稱為芳香酰基)或含有雜環(huán)的?;?其稱為雜環(huán)酰基),所述酰基含有1-20個碳原子,優(yōu)選為1-14個碳原子。酰基的實例包括氨基甲?;恢辨溁蛑ф湹耐轷;?,如甲?;?、乙?;?、丙?;⒍□;?-甲基丙?;⑽祯;?、2,2-二甲基丙酰基、己?;?、庚酰基、辛?;?、壬?;?、癸?;?、十一?;?、十二?;?、十三?;?、十四?;?、十五?;⑹;⑹啧;⑹缩;⑹捧;蚨;?;烷氧基羰基,如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基或庚氧基羰基;環(huán)烷基羰基,如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基或環(huán)己基羰基;烷基磺酰基,如甲基磺?;蛞一酋;煌檠趸酋;缂籽趸酋;蛞已趸酋;?;芳酰基,如苯甲酰基、甲苯甲?;?toluoyl)或萘甲酰基;芳烷?;?,如苯基烷酰基,例如,苯基乙?;?、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基異丁基、苯基戊?;虮交乎;蜉粱轷;?,萘基乙?;⑤粱;蜉粱□;?;芳烯酰基,如苯基烯酰基,例如苯基丙烯?;⒈交∠;?、苯基甲基丙烯?;⒈交煜;虮交合;蜉粱;巛粱;⑤粱∠;蜉粱煜;环纪檠趸驶绫交檠趸驶?,例如,芐氧基羰基;芳氧基羰基如苯氧基羰基或萘氧基羰基,芳氧基烷?;绫窖趸阴;虮窖趸;?,芳基氨基甲?;绫交被柞;?;芳基硫代氨基甲?;?arylthiocarbamoyl)如苯基硫代氨基甲?;蓟胰;绫交胰;蜉粱胰;环蓟酋;绫交酋;蜉粱酋;?;雜環(huán)羰基;雜環(huán)烷?;玎绶曰阴;⑧绶曰;⑧绶曰□;⑧绶曰祯;?、噻吩基己?;⑧邕蚧阴;?、噻二唑基乙酰基或四唑基乙?;?,雜環(huán)烯?;珉s環(huán)丙烯酰基、雜環(huán)丁烯?;?、雜環(huán)戊烯?;螂s環(huán)己烯酰基;或雜環(huán)乙醛酰基如噻唑基乙醛?;蜞绶曰胰;?。
術(shù)語“任選被取代的硫基(thio)”是指任選的取代基連接到二價硫原子上,所述任選的取代基如含有1-10個碳原子,優(yōu)選1-6個碳原子,更優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈的基團。烷基硫基的實例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和己基硫基。
術(shù)語“任選被取代的亞磺?;笔侵溉芜x的取代基連接到二價-S(=O)-基團上,所述任選的取代基如含有1-10個碳原子,優(yōu)選1-6個碳原子,更優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈的基團。實例包括甲基亞磺酰基、乙基亞磺?;?、丁基亞磺?;图夯鶃喕酋;?。
術(shù)語“任選被取代的磺?;笔侵溉芜x的取代基鏈接到二價-SO2-基團上,所述任選的取代基如含有1-10個碳原子,優(yōu)選1-6個碳原子,更優(yōu)選1-4個碳原子的直鏈或支鏈的基團。實例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺?;?。
術(shù)語“烷氧基”是指直鏈或支鏈的含氧基團,烷基部分優(yōu)選各自具有1至約6個碳原子。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“任選被取代的”是指基團可以或不可以進一步被一個或多個選自下述的基團取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜環(huán)基、鹵素、鹵代C1-6烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、鹵代芳基、鹵代雜環(huán)基、羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基、羧基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C2-6烯氧基、鹵代C2-6炔氧基、鹵代芳氧基、硝基、硝基C1-6烷基、硝基C2-6烯基、硝基芳基、硝基雜環(huán)基、疊氮基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基氨基、C2-6炔基氨基、芳基氨基、雜環(huán)基氨基?;1-6烷基?;2-6烯基?;2-6炔基?;?、芳基?;?、雜環(huán)基?;?、酰基氨基、酰氧基、醛基(aldehydo)、C1-6烷基磺酰基、芳基磺?;?、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、C1-6烷基亞磺酰基(sulphenyl)、C2-6烷基亞磺酰基、芳基亞磺?;⑼檠豸驶?、芳氧羰基、巰基、C1-6烷基硫基、芳基硫基、?;蚧⑶杌?。優(yōu)選地,任選的取代基為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、羥基、鹵素、C1-4烷氧基或C1-4烷基酰基。
優(yōu)選的衍生物為“藥學可接受的衍生物”?!八帉W可接受的衍生物”是指任何藥學可接受的鹽、水合物、酯、醚、酰胺、活性代謝產(chǎn)物、類似物、殘基(residue)或任何其它非生物學的或不需要的且誘導所需的藥理學和/或生理學作用的化合物。
式(I)化合物的鹽優(yōu)選為藥學可接受的,但是應(yīng)理解非藥學可接受的鹽也落入本發(fā)明的范圍內(nèi),因為它們用作制備藥學可接受的鹽的中間體。藥學可接受的鹽的實例包括藥學可接受的陽離子(如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨)的鹽;藥學可接受的無機酸(如鹽酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸)的酸加成鹽;或藥學可接受的有機酸(如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三鹵代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸、天門冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸和戊酸)的鹽。胺基團的鹽也可以包括季銨鹽,其中氨基氮原子帶有合適的有機基團,如烷基、烯基、炔基或芳烷基。
鹽可以通過常規(guī)方式形成,如通過游離堿形式的化合物與一或多當量的適合的酸在溶劑或介質(zhì)(其中鹽是不可溶的)中反應(yīng),或在溶劑如水(其在真空中或通過凍干移除)中反應(yīng),或通過現(xiàn)有的鹽與其它陰離子在適合的離子交換樹脂上進行陰離子交換而形成。
而且,一些本發(fā)明化合物可以與水或常用有機溶劑形成溶劑合物。這些溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語“前體藥物”是指式(I)化合物的官能衍生物,其在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)變?yōu)樗枋?I)化合物。對于選擇和制備適當前體藥物衍生物的常規(guī)方法描述于,例如,“Design of Prodrugs”H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
前體藥物可以為活性化合物的無藥理學活性的衍生物,其需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以釋放活性化合物,且其提高了活性化合物的遞送性質(zhì)。體內(nèi)轉(zhuǎn)化可以為,例如,由于一些代謝過程產(chǎn)生,如羧酸、磷酸或硫酸酯的化學水解或酶水解,或易轉(zhuǎn)化的官能團的還原或氧化。在一個實施方案中,式(I)化合物的8-羥基可以被保護形成前體藥物,尤其是酯前體藥物。8-羥基表示化合物代謝的重要位點與葡糖醛酸或硫酸鹽結(jié)合形成將被排泄的親水物質(zhì)。
本為所用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”為其最廣的意義,包括能夠以兩種異構(gòu)體形式的平衡狀態(tài)存在的式(I)化合物。這些化合物在連接兩個原子或基團的鍵上可以不同,且在該化合物中的這些原子或基團的位置可以不同。
本文所用的術(shù)語“異構(gòu)體”為其最廣的意義,且包括結(jié)構(gòu)、幾何和立體異構(gòu)體。對于式(I)化合物,可以具有一個或多個手性中心,其能夠以對映體形式存在。
其中連接可檢測的標記、親和標記物和光敏基團中至少一個的式I化合物也包括在本發(fā)明中。
治療、改善和/或預防方法 包含式(I)化合物的試劑可以用于治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤如星形細胞瘤、GBM和間變型星形細胞瘤、混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤。
所述的″試劑″包括兩種或多種活性試劑的組合?!褰M合″也包括多部分,如2部分的組合物,其中試劑分開提供且分開給予或配制,或在配制前混合在一起。例如,多部分的藥包可以具有兩種或多種分開保存的試劑。因此,本發(fā)明的該方面包括組合治療。組合治療包括同時給藥試劑和其它活性試劑,如化療化合物、細胞因子、遺傳分子和/或麻醉劑。
本文所用的試劑的術(shù)語″有效量″和″治療有效量″是指足量的試劑以提供所需的治療或生理作用或結(jié)果。這些作用或結(jié)果包括抑制與腦中神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的細胞的生長或存活。已證明有時不希望的作用,如副作用伴隨所需的治療作用;因此,在確定多少是適合的″有效量″時,技術(shù)人員平衡可能的益處與可能的危險。精確的量需要根據(jù)受試者的不同而改變,這依賴于受試者的人種、年齡和身體狀況,給藥方式等。因此,不可能明確指出精確的″有效量″。然而,在任何個體病例中適合的″有效量″可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅使用常規(guī)實驗確定。
有效量被認為是抑制與神經(jīng)膠質(zhì)瘤有關(guān)的細胞生長和存活所需的量。有效量包括約1ng至約1g/受試者給藥。給藥可以為單劑量或一系列分開的劑量。量包括約5ng至約800mg/受試者給藥。實際的量包括每患者約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100ng或200、300、400、500、600、700、800、900、1000ng或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100mg或200、300、400、500、600、700、800、900、1000mg。
″治療″受試者可以包括調(diào)節(jié)或改善在患病受試者中腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長,以及治療受試者(具有可能為腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤或發(fā)展的腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生物或免疫指標)的臨床癥狀,以對受試者有利。在一個具體的實施方案中,本發(fā)明考慮降低與神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的細胞的生長或存活。
所述的″腦腫瘤″包括腦癌。術(shù)語″腫瘤″和“癌癥″在本文中可以互換使用。所述的″神經(jīng)膠質(zhì)瘤″包括GMB、星形細胞瘤、間變型星形細胞瘤、混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤或相關(guān)的腦癌。
本文中所用更多″受試者″是指動物,優(yōu)選為哺乳動物,且更優(yōu)選為靈長類動物,包括低等靈長類動物,且甚至更優(yōu)選為人,它們能夠受益于本發(fā)明的制劑和方法。受試者(無論是人或非人動物)可以稱為個體、患者、動物、宿主或接受者。本發(fā)明的試劑和方法用于人藥、獸藥中,以及通常在馴養(yǎng)或野生動物飼養(yǎng)業(yè)中。為了方便,“動物”包括禽類如家禽(包括鴨子、雞、火雞和鵝)、飛禽(aviary bird)或獵禽。在非人類動物中的情況可能不會自然的發(fā)生但是會如在動物模型中一樣誘導其形成。
如上所述,優(yōu)選的動物是人類、非人類的靈長類、牲畜動物、實驗室實驗動物、群居動物(companion animals)或俘獲的野生動物,其中非人類的靈長類例如狨猴(marmosets)、狒狒、猩猩、例如tupia的低等靈長類。人類是最優(yōu)選的對象。但是,也可以使用非人類的動物模型。
實驗室實驗動物的例子包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠和倉鼠。兔和例如大鼠和小鼠的嚙齒動物提供方便的實驗系統(tǒng)或類似于靈長類或低等靈長類的動物模型。牲畜動物包括羊、牛、豬、山羊、馬和驢。也可使用非哺乳動物例如鳥類、斑馬魚、兩棲類(包括蔗蟾)和例如黑腹果蠅的果蠅類。實驗系統(tǒng)也可以包括組織培養(yǎng)系統(tǒng)來代替活體動物模型。
藥物制劑 本發(fā)明的制劑包含至少一種式(I)化合物與一種或多種藥學可接受的載體,和任選其它治療劑。每種載體必須為藥學“可接受的”,其意義為與其它制劑成分兼容,且不傷害受試者。載體可以包括賦形劑和其它添加劑,如稀釋劑、清潔劑、著色劑、潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、防腐劑等。制劑包括那些適合于口服給藥的、直腸給藥的、鼻內(nèi)給藥的、局部給藥的(包括含服的和舌下)、陰道給藥的或腸胃外給藥的(包括皮下注射給藥的、肌肉內(nèi)注射給藥的、靜脈注射給藥的和皮內(nèi)注射給藥的)。制劑可方便地以單位劑型存在并且可用制藥領(lǐng)域中熟知的方法制備。這些方法包括使活性成分與載體結(jié)合的步驟,其中該載體構(gòu)成一種或多種輔助成分。一般來說,制劑均勻制備并且使活性成分與液態(tài)載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑或細粒固體載體或兩者緊密結(jié)合,然后如果需要形成制品。
式(I)化合物可以劑量單位制劑的形式口服給藥、局部給藥、或腸胃外給藥,其中劑量單位制劑包含常規(guī)的無毒的藥學上可接受的載體、佐劑、和溶媒。在此處使用的術(shù)語腸胃外包括皮下注射、對肺或鼻腔氣霧給藥、靜脈內(nèi)法、肌肉內(nèi)法、鞘內(nèi)法、顱內(nèi)法、注射、眼內(nèi)法或輸液法。
本發(fā)明也提供用于本發(fā)明的新的治療方法的適合的局部的、口服的、和腸胃外藥物制劑。本發(fā)明的化合物可以片劑、水性或油性懸浮液、錠劑(lozenge)、含片(troche)、粉劑、粒劑、乳劑、膠囊、糖漿或酏劑的形式口服給藥。用于口服使用的制劑可包含一種或多種試劑,該試劑選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑,以便制備藥物美觀并且美味的制劑。適合的甜味劑包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、天冬甜素或糖精。適合的崩解劑包括玉米淀粉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、皂土、褐藻酸或瓊脂。適合的矯味劑包括薄荷油、冬青油、櫻桃、橙子或覆盆子(raspberry)調(diào)味品。適合的防腐劑包括苯甲酸鈉、維生素E、α-生育酚、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或亞硫酸氫鈉。適合的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、油酸鈉、氯化鈉或滑石。適合的時間延遲劑(time delay agent)包括甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。片劑包含與無毒的藥學上可接受的賦形劑混合在一起的活性成分,其中該賦形劑適于制備片劑。
這些賦形劑可以是,例如(1)惰性稀釋劑,例如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;(2)制粒劑和崩解劑,例如玉米淀粉或褐藻酸;(3)粘合劑,例如淀粉、明膠或阿拉伯膠;和(4)潤滑劑,例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。這些片劑可是無包衣的或可通過已知技術(shù)包衣以便延遲在胃腸道中的分解和吸收,從而經(jīng)過較長時期后提供持續(xù)的作用。例如,可使用例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的時間延遲材料。也可使用美國專利號為4256108、4160452、和4265874中所描述的技術(shù)進行包衣,以便形成控制釋放的滲透治療片劑。
在本發(fā)明的方法中有用的上述化合物以及藥物活性試劑可被給藥,用于體內(nèi)使用、在一段時間內(nèi)單獨或一起通過注射或逐次輸液腸胃外給藥。給藥可以是眼內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、動脈內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、皮下的、腔內(nèi)的、經(jīng)皮的或通過例如滲透泵輸入。對于體外研究來說,試劑可被加入到或溶解入適合的生物學上可接受的緩沖液中并加到細胞或組織中。
腸胃外給藥制劑包括無菌水性或非水溶劑、懸浮液、和乳液。非水溶劑的實例是丙二醇、聚乙二醇、例如橄欖油的植物油、和例如油酸乙酯的可注射有機酯。水性載體包括水,醇/水溶液,乳液或懸浮液,包括鹽水和緩沖的介質(zhì)。腸胃外溶媒包括氯化鈉溶液、林格右旋糖(Ringer′s dextrose)、右旋糖和氯化鈉、包括液體和營養(yǎng)補充物的乳酸林格靜脈內(nèi)溶媒、電解質(zhì)補充劑(例如那些基于林格右旋糖的)等。防腐劑和其它添加劑也可存在,例如抗微生物劑、抗氧化劑、衰減劑(attenuating agent)、生長因子和惰性氣體等。
本發(fā)明包括多種用于改善疾病的藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的藥物制劑是通過將上述化合物、其類似物、衍生物或鹽、或?qū)⑸鲜龌衔锖鸵环N或多種藥物活性試劑形成的組合形成一種形式來制備的,其中該形式適于利用載體、賦形劑和添加劑或輔助助劑來給藥給于受試者。經(jīng)常使用的載體或輔助助劑包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、牛乳蛋白、明膠、淀粉、維生素、纖維素和其衍生物、動物和植物油、聚乙二醇和例如無菌水、醇、甘油和多元醇的溶劑。靜脈內(nèi)溶媒包括液體和營養(yǎng)補充物。防腐劑包括抗微生物劑、抗氧化劑、衰減劑和惰性氣體。如所說明的,其它的藥學上可接受的載體包括水溶液、無毒的賦形劑(包括鹽)、防腐劑、緩沖液等,例如,在Remington′s Pharmaceutical Sciences,20th ed.Williamsand Wilkins(2000)和The British National Formulary 43rd ed.(British MedicalAssociation and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain、2002;http://bnf.rhn.net),其內(nèi)容納入此處作為參考。藥物制劑的不同成分的pH值和精確濃度(exact concentration)根據(jù)本領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)來調(diào)整。參見Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis for Therapeutics(7th ed.、1985)。
藥物制劑優(yōu)選以劑量單位的方式制備和給藥。固體劑量單位可是片劑、膠囊和栓劑。為了治療受試者,根據(jù)化合物的活性、給藥方式、疾病的性質(zhì)和嚴重性、受試者的年齡和體重,可使用不同的日劑量。然而,在某種情況下,更高的或更低的日劑量也是適當?shù)?。每日劑量的給予可通過以單個劑量單位形式或多份小劑量單位形式的單次給藥來實施,也可通過以具體的間隔時間多次給藥再分的(subdivided)劑量來實施。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以治療有效劑量的方式局部或全身給藥。對于該使用的有效量當然取決于疾病的嚴重性和受試者的體重和一般情況。通常,在用于藥物組合物的原位給藥的量的方面,用于體外的劑量可提供有用的指導,并且動物模型可用于確定用于細胞毒素副作用治療的有效劑量。例如,在Langer、Science、2491527,(1990)中描述了各種需要考慮的情況。
用于口服的制劑可是硬的明膠膠囊的形式,其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的惰性固體稀釋劑相混合。它們也可以是軟明膠膠囊的形式,其中活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油的油性介質(zhì)相混合。
水懸浮液通常含有與賦形劑混合的活性材料,其中該賦形劑適于制備水懸浮液。此種賦形劑可以是(1)助懸劑,例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠;(2)分散或濕潤劑,其可以是(a)天然形成的磷脂,例如卵磷脂;(b)烯化氧(alkyleneoxide)和脂肪酸縮合產(chǎn)物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯;(c)環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物,例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethylenoxycetanol);(d)環(huán)氧乙烷和衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物,例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯,或(e)環(huán)氧乙烷和衍生于脂肪酸和己糖醇酐(hexitol anhydrides)的偏酯的縮合產(chǎn)物,例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
藥物制劑可以為無菌可注射水液或油性懸浮液(oleagenous suspension)的形式。該懸浮液可利用上述提到的那些適合的分散劑或濕潤劑和助懸劑根據(jù)已知方法來配制。該無菌可注射制劑也可是無毒的腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液,例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。在這些可接受的溶媒和溶劑中,可使用水、林格液、和等滲氯化鈉溶液。另外,無菌、不揮發(fā)油也是通常作為溶劑或懸浮介質(zhì)使用。為了此目的,任何溫和的不揮發(fā)油均可使用,包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外,發(fā)現(xiàn)例如油酸的脂肪酸可在制備可注射制劑中使用。
上述化合物可以以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的形式給藥,例如小單室囊泡、大單室囊泡、和多層脂囊。脂質(zhì)體可由多種磷脂來形成,例如膽固醇、硬脂酰胺、或磷脂酰膽堿。
上述化合物也可以以獸醫(yī)制劑的形式來使用,其可通過例如在本領(lǐng)域中常規(guī)的方法來制備。此種獸醫(yī)制劑的實例包括那些適于 (a)口服給藥、外用,例如獸用頓服藥(例如水性或非水性溶液或懸浮液);片劑或大丸劑;用于與飼料混合的粉劑、粒劑或小丸劑;用于施加到舌頭上的糊劑; (b)例如通過皮下注射、肌肉內(nèi)注射或靜脈內(nèi)注射的腸胃外給藥,例如,作為無菌溶液或懸浮液;或(當恰當?shù)臅r候)通過乳房內(nèi)注射,在乳房處懸浮液或溶液通過乳頭導入乳房; (c)局部應(yīng)用,例如作為施加到皮膚上的乳膏、軟膏或噴霧;或 (d)陰道內(nèi)的,例如作為陰道栓劑、乳膏或泡沫。
本發(fā)明通過隨后的非限制的實施例來進行進一步的說明。
實施例1 化合物的評估 下述實驗用于評估化合物對于本發(fā)明方法中用途的適合性。
實驗1.神經(jīng)毒性實驗 原代皮層神經(jīng)元培養(yǎng)物 如現(xiàn)有說明(White等人,J Neuroscience 186207-6217,1998)來制備皮層培養(yǎng)物。移除胚齡14天的BL6Jx129sv小鼠皮質(zhì),切除腦膜并在0.025%(wt/vol)胰蛋白酶中分散。將分散的細胞以在MEM中的密度為2x106細胞/mL種植在48孔培養(yǎng)板中并在37℃下培養(yǎng)兩小時,其中MEM具有25%(vol/vol)FCS和5%(vol/vol)HS。培養(yǎng)基隨后用Neurobasal培養(yǎng)基(InvitrogenLife Technologies)和B27補充物(supplements)(Invitrogen Life Technologies)更換。培養(yǎng)物維持在5%CO2和37℃下。在實驗前,用Neurobasal培養(yǎng)基和B27負抗氧化劑(minus antioxidant)(Invitrogen Life Technologies)更換培養(yǎng)基。
(a)用于細胞存活的MTS實驗 使用MTS實驗測定細胞存活。使用新鮮的Neurobasal培養(yǎng)基加B27補充物負抗氧化劑替代培養(yǎng)基。1/10體積的MTS溶液(Cell Titre 96 AqueousOne,Promega Corporation),其在37℃培養(yǎng)兩小時。在560nm處使用分光光度計測定200微升等分部分。
(b)測試化合物細胞毒性的實驗 按照試驗2在NB培養(yǎng)基和B27補充物中將神經(jīng)元皮層細胞培養(yǎng)5天。
在第六天將測試化合物加入到在NB培養(yǎng)基和B27補充物負抗氧化劑中的神經(jīng)元細胞培養(yǎng)物中。
測試化合物溶解在100%DMSO中,其濃度是2.5mM(如果每小瓶稱出過量的化合物則為10mM-然后稀釋到2.5mM)。2.5mM儲備溶液被連續(xù)的以1比10稀釋成250μM、25μM、2.5μM的工作溶液。測試化合物不是直接加到細胞上,它們是加到48孔‘藥物板’上,該‘藥物板’包括以下 制備“藥物板” 向48孔板中加入 孔1576μl NB+B27(無抗氧化劑)*+24μl 2.5μM測試化合物 孔2576μl NB+B27(無抗氧化劑)+24μl 25μM測試化合物 孔3576μl NB+B27(無抗氧化劑)+24μl 250μM測試化合物 孔4576μl NB+B27(無抗氧化劑)+24μl 2.5μM測試化合物 孔5576μl NB+B27(無抗氧化劑)+24μl 25μM測試化合物 孔6576μl NB+B27(無抗氧化劑)+24μl 250μM測試化合物 孔7576μl NB+B27(無抗氧化劑)+24μl測試化合物稀釋劑** 孔8600μl NB+B27(無抗氧化劑) 藥物板在37℃培養(yǎng)15分鐘。每孔加入200μl,一式三份加到相應(yīng)的細胞板。細胞板在37℃培養(yǎng)4天。
*NB培養(yǎng)基B27(無抗氧化劑)、 **PBT稀釋劑在NB+B27中10%DMSO(無抗氧化劑) 一旦完成測定,1/10體積的MTS加入到板中的每孔(即25μl/250μl)。該板在37℃下培養(yǎng)兩小時,而后在560nm處讀出吸光度。
實驗2.溶解度實驗 在二甲亞砜中制備測試化合物(1mM)的儲備液。不溶解的化合物分類為不可溶(N)。該DMSO儲液在pH 7.4的PBS中1比100稀釋。得到澄清溶液的化合物分類為可溶(Y),那些溶解于DMSO后得到半透明懸浮液的化合物分類為“粉碎級(crashed out)”(C)。
實驗3.生理化學性質(zhì) 極性表面積計算(PSA) 極性表面積值使用通過“Molinspiration”可得的基于網(wǎng)絡(luò)的程序(一種計算分子性質(zhì)的程序包)計算。
比濁溶解性測量 溶解性的評估在pH 2.0和pH 6.5兩者下測量。這是在接近人體胃腸道的可預期的pH范圍內(nèi)。
將化合物溶解于DMSO至合適濃度,然后加至(spiked into)0.01M HCl(大約pH=2.0)或pH 6.5的等滲磷酸鹽緩沖液中,終DMSO濃度為1%。然后通過比濁法(Nephelometry)分析樣品以確定溶解度范圍(Bevan andLloyd,Anal.Chem.721781-1787,2000)。
cLog P值 理論的Log P值使用ACD Log P軟件確定。引用的值從原始數(shù)據(jù)庫(untrained database)計算并涉及未離子化的種類。
E Log D 有效Log D值使用色譜法測量,該法在pH 7.4,使用辛醇飽和流動相,采用SUPELCOSIL LC-ABZ柱。見F.Lombardo et al,J.Med.Chem.2000,43,2922-2928。
實驗4.血腦屏障滲透 證明每種檢測化合物能夠通過正常的BBB。
通過尾靜脈注射雄性Swiss Outbred小鼠(5-7周齡),給藥快速推注的每種檢測化合物(50μL的3mg/mL水溶液,含40%丙二醇和10%乙醇)。
在給藥后5和60分鐘(每個時間點n=3小鼠),通過心臟穿刺收集血液,且通過切開后顱骨取出整個腦。取血和取腦前大約3-4分鐘,小鼠通過腹膜注射氯胺酮和賽拉嗪(分別為133mg/kg和10mg/kg)麻醉。
將整個腦置于預先稱重的聚丙烯瓶中,且分析前于-20℃下儲存。在分析當天,將整個腦勻化在3份水中(置于冰上以降低體外腦降解的可能),且通過LCMS對于化合物的濃度分析等分部分的腦勻化液和血漿。采用空白腦勻化液制備標準品,且通過將乙腈加入到組織勻化液中處理樣品和標準品,離心并將等分的上清液進樣到LCMS中。
為了確保從腦中完全回收化合物,將化合物(在50%乙腈50%水中)加入(spiked)到腦勻化液中得到標稱濃度為500ng/mL。然后通過LCMS測定化合物在上清液中的濃度,并與當用乙腈沉淀后加入化合物時的上清液濃度相比較。
計算 C腦=C腦勻化液-C腦脈管系統(tǒng)C腦脈管系統(tǒng)=C血漿*Vp
C腦=在腦實質(zhì)(brain parenchyma)中的化合物濃度(ng/g) C腦勻化液=在腦勻化液中的化合物濃度(ng/g) C腦脈管系統(tǒng)=在腦脈管系統(tǒng)中的化合物濃度(ng/g) C血漿=在血漿中的化合物濃度(ng/mL) Vp=腦血漿體積(對于雄性Swiss Outbred小鼠,26μL/g) BP=腦與血漿的比例 Papp=化合物透過血腦屏障的表觀滲透系數(shù)
(等于給藥后5分鐘的血漿濃度,假定在該時間范圍內(nèi)沒有從腦向血漿的反擴散) A=形成血腦屏障的毛細血管的表面積(對于小鼠,240cm2/g腦重) 以標稱的5mg/kg劑量靜脈注射(IV)給藥到雄性Swiss Outbred小鼠后,化合物的腦和血漿濃度如圖1中所示。每種檢測化合物都表現(xiàn)出一定通過正常BBB的滲透性。
實施例2 化合物的性質(zhì) 下表提供了本發(fā)明化合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。
a-原代皮層神經(jīng)元培養(yǎng)的細胞(神經(jīng)元細胞)或M17人成神經(jīng)瘤細胞(M17細胞)在1和10μM濃度的檢測化合物存在下的存活率 b-目測 c-確認在一個或兩個時間點(30分鐘至4小時)化合物在血漿中的存在,通過以標稱劑量5mg/kg向雄性Swiss Outbred小鼠靜脈注射給藥后檢測化合物的腦吸收。
結(jié)果表示為于給藥后5分鐘和60分鐘腦血漿的比例。
實施例3 檢測化合物的體外和體內(nèi)功效 篩選12種化合物的體外功效,并檢測4種的體內(nèi)功效。
將乳劑載體用作體外和體內(nèi)檢測體系的對照。通過體外檢測初始測試所有化合物以測定對于三種神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系和對照細胞系的功效概況。結(jié)果示于圖2-5中。
實驗設(shè)計 體外功效方案 通過MTT細胞存活率實驗分析檢測物質(zhì)的體外效果。
下述細胞系用于檢測暴露于檢測物質(zhì)的細胞的存活率C6-大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系(圖1),VMDK-小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系(圖3),U87MG-人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系(圖2),3T3-對照細胞系(圖4)。
將細胞置于含有100μl細胞培養(yǎng)基的96孔板中,并使之粘附24小時使大約50%融合。于24小時,用含有化合物或載體乳液的新鮮細胞培養(yǎng)基替換細胞培養(yǎng)基。
然后孵育細胞并生長設(shè)定的時間(72小時),之后將MTT溶液加入到孔中,并于37℃孵育1-2小時。然后于570nm用板讀數(shù)器測定每孔的吸光度。相對于實驗過程中沒有化合物時孵育的細胞計算功效概況。
體內(nèi)功效方案 使用2種劑量最大耐受劑量和低于最大耐受劑量的一個劑量水平。
使用3種小鼠模型 ●C6-異種移植的小鼠模型(神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型) ●SMA560-VMDK小鼠模型(神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型) ●U87MG-裸小鼠模型 C6-CBA異種移植模型(ATCC號CCL-107) 使用該模型篩選4種化合物。
SMA560-VMDK小鼠模型(ATCC號CCL-163) 使用該模型篩選上述用C6異種移植模型篩選的4種化合物。
U87MG裸小鼠模型(ATCC號CRL-9589) 使用該模型篩選2種化合物。
最初,CBA小鼠用于顱內(nèi)接種C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞。簡言之,在C6細胞接種后5天時,將1x106個細胞接種到左半球。小鼠每天腹膜(ip)給藥在載體乳劑中的檢測物質(zhì)或單獨的載體乳劑作為對照,持續(xù)8天直到第12天。在第14天,通過吸入CO2處死小鼠,并取出腦用于組織學處理。
然后將VMDK小鼠株用于篩選與在CBA小鼠中的C6異種移植模型相同的檢測物質(zhì)和載體乳劑。通過標準方法使VMDK小鼠接受接種1x105SMA560細胞進入左半球。在接種SMA560細胞的第5天,小鼠每天接受ip給藥在載體乳劑中的試劑或單獨的載體乳劑作為對照,持續(xù)12天,直到第16天。在C6異種移植模型中使用的檢測物質(zhì)和載體乳劑的劑量與在SMA560模型中所用的相同。在第18天,通過吸入CO2處死小鼠,并取出腦用于組織學處理。
使用U87MG人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系的裸小鼠模型篩選試劑。裸小鼠Nu/nu株在左半球接受1x106U87MG的細胞接種。在接種U87MG細胞后的第5天,小鼠每天接受ip給藥試劑或單獨的載體乳劑作為對照,持續(xù)12天,直到第16天。在第18天,通過吸入CO2處死小鼠,并取出腦用于組織學處理。
使用蘇木精和曙紅染色的切片檢測腫瘤大小以測定相對于對照小鼠檢測化合物對于腫瘤生長的功效。
化合物A、B、S和H的效果的結(jié)果示于圖6a至d中。
圖像總結(jié)如下 Y-軸是指以像素表示的腫瘤面積。
柱中的數(shù)值表示每組中的小鼠總數(shù)(沒有包括在非常早期就死亡的小鼠或由于被其它小鼠咬傷頭而不能取樣的腦)。
帶星號的數(shù)值指該組小鼠在早期1或2天因為生病或死亡被剔除(cull)。這些包括在最后計算中,因為它們的腫瘤非常大且它們在接近最終剔除點被剔除。
實施例4 化合物B的臨床開發(fā) 在2-部分的研究中將化合物B向健康志愿者給藥,所述2-部分研究包括單劑量給藥(階段A)和多劑量給藥(階段B)??傊?,在年輕男性志愿者中化合物B作為單劑量大體上良好的耐受,且在年長健康志愿者中治療高達7天。
I期試驗的目的是檢測單口服劑量和多口服劑量的化合物B在健康志愿者中的安全性、耐受性和藥物動力學。在荷蘭以I期單位進行雙盲研究。設(shè)計包括安全性檢測的方案以檢測可能的人副作用??偣?5個健康受試者接受化合物B(41個單劑量,24個多劑量)。
受試者的安排-階段A&B
安全性和耐受性,階段A-單劑量 在階段A中,使五十五(55)個健康男性受試者(年齡18-50歲)隨機化(3∶1),以接受以7個劑量水平(25,50,100,200,300,500或800mg)之一的安慰劑或化合物B的單口服劑量。
從階段A中的分析表明化合物B,當以單口服劑量給藥時,在18-50歲的健康男性志愿者中有良好的耐受性。副作用的發(fā)生率在化合物B組(43.9%)和安慰劑組(42.9%)中沒有差別。
安全性和耐受性,階段B-多劑量 在階段B中,使三十二(32)個健康男性和女性受試者(年齡45-75歲)(每劑量水平8個受試者)隨機化(3∶1),以接受以4個劑量(200,400,600或800mg)水平之一的安慰劑或化合物B的日口服劑量(連續(xù)7天)。每個劑量水平包括4個男性和4個女性;隨機方案確保1個受試者/性別接受安慰劑且3個受試者/性別接受化合物B。
對階段B的分析表明化合物B在健康年長受試者中通常有良好的耐受性。
應(yīng)該理解,如果本文涉及任何現(xiàn)有技術(shù)出版物,這種引用并不是承認該出版物在澳大利亞或任何其它國家構(gòu)成公知常識的一部分。
在所附的權(quán)利要求書中和在上述本發(fā)明的說明書中,除上下文需要或由于語言表示或必要的暗示,否則詞語“包含”或其它形式如“包括”或“含有”僅指包含的含義,即表示在本發(fā)明的各種實施方案中存在所述特征但不排除其它特征的加入。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本文描述的發(fā)明可以進行除上述具體說明以外的改變和變化。應(yīng)該理解本發(fā)明包括所有這些改變和變化。本發(fā)明也單獨或全部地包括本說明書涉及或指示的所有步驟、特征、組合物和化合物,且包括任何兩種或多種所述步驟或特征的任一種和所有組合。
參考文獻 Bevan和Lloyd,Anal.Chem.721781-1787,2000 Goodman和Gilman′s,The Pharmacological Basis for Therapeutics 7th ed.,1985 Lombardo et al,J.Med.Chem.432922-2928,2000 Remington′s Pharmaceutical Sciences,20th ed.Williams和Wilkins,2000 The British National Formulary 43rd ed.,British Medical Association andRoyal Pharmaceutical Society of Great Britain,200權(quán)利要求
1.治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法,其包括向需要的受試者給藥有效量的包含具有兩個稠合6-元環(huán)并且在這兩個稠合的6-元環(huán)上至少在1位為氮和在8位為羥基的化合物的試劑,或給藥有效量的包含該試劑的制劑。
2.權(quán)利要求1的方法,其中所述有效量為特定劑量。
3.權(quán)利要求2的方法,其中所述特定劑量為約200至約800mg/受試者。
4.權(quán)利要求3的方法,其中所述特定劑量為約500mg/受試者。
5.權(quán)利要求1或2的方法,其中所述腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤選自星形細胞瘤、多形性成膠質(zhì)細胞瘤(GBM)、間變型星形細胞瘤、混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤。
6.權(quán)利要求5的方法,其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤為星形細胞瘤。
7.權(quán)利要求5的方法,其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤為GBM。
8.權(quán)利要求5的方法,其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤為間變型星形細胞瘤。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的方法,其中所述試劑包含式(I)化合物,其鹽、水合物、溶劑合物、衍生物、前體藥物、互變異構(gòu)體和/或異構(gòu)體
其中
R2為H;任選被取代的C1-6烷基;任選被取代的C2-6烯基;任選被取代的C2-6炔基;任選被取代的C3-6環(huán)烷基;任選被取代的芳基;任選被取代的雜環(huán)基;CN;OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6或HCNNR6,其中R6為H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;NR8R9或SO2NR8R9,其中R8和R9獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜環(huán)基;CONR9R10,其中R9如上定義,且R10為任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;CH2CONR8R9,其中R8和R9如上定義;和(CH2)NR9R11,其中R9如上定義,且R11選自任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基,和SO2R12,其中R12為任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基,且n為1-6;
R3獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基;任選被取代的C1-6烷氧基、任選被取代的?;?、羥基、任選被取代的氨基、任選被取代的硫基、任選被取代的磺酰基、任選被取代的亞磺?;⑷芜x被取代的磺?;被?、鹵素、SO3H、胺、CN、CF3和鹵素;
X為CH或N;
Y為CH、CO、CS或N;且
q為1、2或3。
10.權(quán)利要求9的方法,其中所述式(I)化合物具有式(I′)
其中
R2為H;任選被取代的C1-6烷基;任選被取代的C2-6烯基;任選被取代的C2-6炔基;任選被取代的C3-6環(huán)烷基;任選被取代的芳基;任選被取代的雜環(huán)基;CN;OR6、SR6、COR6、CSR6、HCNOR6或HCNNR6,其中R6為H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;NR8R9或SO2NR8R9,其中R8和R9獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基和任選被取代的雜環(huán)基;CONR9R10,其中R9如上定義,且R10為任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基;CH2CONR8R9,其中R8和R9如上定義;和(CH2)NR9R11,其中R9如上定義,且R11選自任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜環(huán)基,和SO2R12,其中R12為任選被取代的C1-6烷基、任選被取代的C2-6烯基、任選被取代的C2-6炔基、任選被取代的C3-6環(huán)烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜環(huán)基,且n為1-6;
R5和R7獨立地選自H、任選被取代的C1-6烷基和鹵素;
X為CH或N;
Y為CH、CO、CS或N;且
q為1、2或3。
11.權(quán)利要求10的方法,其中式(I′)化合物選自式(IA)至(IE)的化合物
其中
R2、R5、R7和q如權(quán)利要求9中的定義,且r為1或2。
12.權(quán)利要求10的方法,其中式(I’)化合物選自下述化合物A至ZA
化合物A
化合物B
化合物C
化合物D
化合物E
化合物F
化合物G
化合物H
化合物I
化合物J
化合物K
化合物L
化合物M
化合物N
化合物O
化合物P
化合物Q
化合物R
化合物S
化合物T
化合物U
化合物V
化合物W
化合物X
化合物Y
化合物ZA。
13.包含具有至少兩個稠合6-元環(huán)并且在這兩個稠合的6-元環(huán)上至少在1位為氮和在8位為羥基的化合物的試劑在制備用于治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求13的用途,其中所述藥物為特定劑量。
15.權(quán)利要求14的用途,其中所述特定劑量為約200至約800mg/受試者。
16.權(quán)利要求15的用途,其中所述特定劑量為約500mg/受試者。
17.權(quán)利要求13的用途,其中所述腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤選自星形細胞瘤、GBM、間變型星形細胞瘤、混合性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤。
18.權(quán)利要求17的用途,其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤為星形細胞瘤。
19.權(quán)利要求17的用途,其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤為GBM。
20.權(quán)利要求17的用途,其中所述神經(jīng)膠質(zhì)瘤為間變型星形細胞瘤。
21.權(quán)利要求13-20中任一項的用途,其中所述試劑包含權(quán)利要求9的式(I)化合物。
22.權(quán)利要求21的用途,其中所述式(I)化合物具有權(quán)利要求10的式(I′)。
23.權(quán)利要求22的用途,其中所述式(I′)化合物選自權(quán)利要求11的式(IA)至(IE)化合物。
24.權(quán)利要求22的用途,其中所述式(I)化合物選自權(quán)利要求12的化合物A至ZA。
25.包含下述試劑的制劑,所述試劑包含具有兩個稠合6-元環(huán)并且在這兩個稠合的6-元環(huán)上至少在1位為氮和在8位為羥基的化合物,該制劑用于治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
26.包含下述試劑的制劑,所述試劑包含權(quán)利要求9的式(I)化合物,該制劑用于治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
27.權(quán)利要求26的制劑,其中所述式(I)化合物具有權(quán)利要求10的式(I′)。
28.權(quán)利要求27的制劑,其中所述式(I’)化合物選自權(quán)利要求12的式(IA)至(IE)化合物。
29.權(quán)利要求27的制劑,其中所述式(I)化合物選自權(quán)利要求12的化合物A至ZA。
30.權(quán)利要求25-29中任一項的制劑,其還包含其它活性試劑。
31.權(quán)利要求30的制劑,其中所述其它活性試劑選自化療化合物、細胞因子和麻醉劑。
32.權(quán)利要求31的制劑,其中所述化療化合物選自化學化合物、免疫化合物、天然產(chǎn)物或sRNAi復合物或引入的病毒載體的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明大體上涉及治療劑,包含它們的制劑和它們在治療、改善和/或預防腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤及相關(guān)病癥中的用途。所述治療劑包含兩個稠合的6-元環(huán)并且在這兩個稠合的6-元環(huán)上至少在1位為氮和在8位為羥基。
文檔編號C07D239/88GK101589026SQ200780031167
公開日2009年11月25日 申請日期2007年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月22日
發(fā)明者阿什利·布什, 佩內(nèi)羅普·J·哈金斯, 杰克·G·帕森斯, 蓋克·B·科克, 維加亞·肯克 申請人:普拉納生物技術(shù)有限公司