專利名稱：整合酶抑制劑-3的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的用于治療HIV感染的基于吡啶的化合物。

背景技術(shù)：
被稱為“人免疫缺損病毒”或者“HIV”的反錄病毒是漸進地損壞免疫系統(tǒng)的復雜疾病的病原體。該疾病已知為獲得性免疫缺陷綜合征或AIDS。在2004年12月，全世界大約4千萬人已被HIV感染，而且每年發(fā)生超過3百萬的死亡。
反錄病毒復制的特征包括反轉(zhuǎn)錄病毒基因組為原病毒DNA，而且其整合入宿主細胞基因組中。這些步驟對于HIV復制都是需要的，而且分別通過病毒編碼酶、反轉(zhuǎn)錄酶和整合酶介導。
HIV感染遵循以下途徑病毒顆粒結(jié)合至細胞表面受體和共同受體上，導致該病毒顆粒與細胞的融合。病毒的內(nèi)容物被釋放進入細胞質(zhì)，并在此發(fā)生HIV基因組的反轉(zhuǎn)錄。通過一系列的步驟，形成雙鏈原病毒DNA拷貝。該原病毒DNA在被稱為前整合復合物(pre integration complex，PIC)的復合物中被轉(zhuǎn)運至細胞核，該復合物包含整合酶以及其他病毒蛋白和可能的細胞蛋白。一旦在細胞核中，該原病毒DNA即通過整合酶的作用被整合入宿主細胞基因組中。在整合后，病毒基因組的轉(zhuǎn)錄和翻譯可立即發(fā)生，導致病毒蛋白和新的病毒RNA基因組的形成。這些蛋白和基因組在細胞表面處組裝，并且取決于細胞類型，可能在其他細胞內(nèi)膜區(qū)室處組裝。組裝后的顆粒接著由細胞長出來，而且在該過程期間或者其后不久，通過病毒蛋白酶的作用成熟為感染性HIV顆粒。
將原病毒基因組整合至宿主細胞基因組中需要整合酶的作用，該整合酶在至少三個步驟，有可能四個步驟中實施該過程。第一步涉及病毒基因組組裝形成穩(wěn)定的核蛋白復合物；第二步，處理該基因組的3’端的兩個核苷酸，形成具有游離的3’OH殘基的交錯末端；第三步中，這些末端轉(zhuǎn)移至宿主細胞基因組中。最后的步驟涉及宿主基因組中插入部位的缺口添補和修復。對于整合酶是否進行該最后的步驟或者其是否通過細胞修復酶來實施仍存在一些猜測。
HIV感染目前能夠用許多市場上銷售的靶向反轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶或者進入細胞中的抑制劑來治療。已知的是，用這些藥物或者它們的組合來治療HIV感染對于AIDS以及類似的疾病是有效的治療方法。這些目前使用的抑制劑的缺點包括快速的應(yīng)急反應(yīng)以及發(fā)生率增加的抗性和多種副作用，并且因此需要新類型的抑制劑。


發(fā)明內(nèi)容
在第一方面中，本發(fā)明提供治療或者預(yù)防個體中HIV感染的方法，其包括向所述個體給藥有效量的式(I)化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥，
其中 X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和NR4，其中R4選自H和C1-3烷基； n是0或1； A是C6芳基或雜芳基； R1選自以下組中氫、鹵素、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-NR5R6、-C6芳基NR5R6、-C6芳基-SO2-NR5R6、-C6芳基-雜環(huán)基、-C6芳基-SO2-雜環(huán)基；-雜芳基-R10；-Z-C1-6亞烷基-SO2-R12、-Z-(C2H4O)p-R12； 或者R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基； R2選自以下組中氫、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基以及-NR5R6、-雜芳基-C6-10芳基、-雜芳基-雜芳基； R3選自以下組中氫、氰基、鹵素、-NO2、-C(O)NR5R6、-CH2NR5R6、-C(O)R7和-CO2R7； Z不存在或選自以下組中NR5、O、S、S(O)、S(O2)； p是1—3； R5和R6分別獨立地選自以下組中氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基； R7是氫或C1-10烷基； R12是氫或C1-10烷基； R8是0—2個分別獨立地選自以下組中的取代基 -OH、-SO2NH2、-OC(O)R7、-CO2R7、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素、-NO2、和-NR5R6； R9選自以下組中氫、氰基、-SO2NH2、-R10、和-C(O)R10； R10選自O(shè)H、-C1-10烷基、-OC1-10烷基、-OC2-10烯基以及-Y-雜芳基；及Y不存在或選自-O-和-NR4-； R11選自以下組中氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基；或R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基。
在第二方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥在制備用于治療或預(yù)防個體中HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
在第三方面中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥，
其中 X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和NR4；其中R4選自H和C1-3烷基； n是0或1； A是C6芳基或雜芳基； R1選自以下組中氫、鹵素、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-NR5R6、-C6芳基NR5R6、-C6芳基-SO2-NR5R6、-C6芳基-雜環(huán)基、-C6芳基-SO2-雜環(huán)基；-雜芳基-R10；-Z-C1-6亞烷基-SO2-R12、-Z-(C2H4O)p-R12； 或者R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基； R2選自以下組中氫、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基和-NR5R6、-雜芳基-C6-10芳基、-雜芳基-雜芳基； R3選自以下組中氫、氰基、鹵素、-NO2、-C(O)NR5R6、-CH2NR5R6、-C(O)R7和-CO2R7； Z不存在或選自以下組中NR5、O、S、S(O)、S(O2)； p是1—3； R5和R6分別獨立地選自以下組中氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基； R7是氫或C1-10烷基； R12是氫或C1-10烷基； R8是0—2個分別獨立地選自以下組中的取代基 -OH、-SO2NH2、-OC(O)R7、-CO2R7、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素、-NO2、和-NR5R6； R9選自以下組中氫、氰基、-SO2NH2、-R10、和-C(O)R10； R10選自O(shè)H、-C1-10烷基、-OC1-10烷基、-OC2-10烯基、和-Y-雜芳基；及 Y不存在或選自-O-和-NR4-； R11選自以下組中氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基；或R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基。
在第四方面中，本發(fā)明提供包含根據(jù)上述第三方面的化合物以及藥物學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

具體實施例方式 本發(fā)明的化合物具有抗病毒活性。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在受感染的細胞中抑制HIV復制，而且還表明這些化合物在體外抑制HIV整合酶的活性。
因此，在第一方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防個體中病毒感染的方法，其包括向所述個體給藥有效量的式(I)化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥，
其中 X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和NR4； R4選自H和C1-3烷基； n是0或1； A是C6芳基或雜芳基； R1選自以下組中氫、鹵素、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-NR5R6、-C6芳基NR5R6、-C6芳基-SO2-NR5R6、-C6芳基-雜環(huán)基、-C6芳基-SO2-雜環(huán)基；-雜芳基-R10；-Z-C1-6亞烷基-SO2-R12、-Z-(C2H4O)p-R12； 或者R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基； R2選自以下組中氫、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基和-NR5R6、-雜芳基-C6-10芳基、-雜芳基-雜芳基； R3選自以下組中氫、氰基、鹵素、-NO2、-C(O)NR5R6、-CH2NR5R6、-C(O)R7和-CO2R7； Z不存在或選自以下組中NR5、O、S、S(O)、S(O2)； p是1—3； R5和R6相互獨立地選自以下組中氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基； R7是氫或C1-10烷基； R12是氫或C1-10烷基； R8是0—2個相互獨立地選自以下組中的取代基 -OH、-SO2NH2、-OC(O)R7、-CO2R7、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素、-NO2、和-NR5R6； R9選自以下組中氫、氰基、-SO2NH2、-R10、和-C(O)R10； R10選自O(shè)H、-C1-10烷基、-OC1-10烷基、-OC2-10烯基、和-Y-雜芳基；且Y不存在或選自-O-和-NR4-； R11選自以下組中氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基；或R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基。
R1優(yōu)選地選自以下組中C6-10芳基和雜芳基。
R2優(yōu)選地選自以下組中C6-10芳基和雜芳基。
n優(yōu)選地是1。
R11優(yōu)選地是氫。
A優(yōu)選地是苯基。A更優(yōu)選地是1，4-取代的苯基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，A是吡啶基，優(yōu)選為1，4-取代的吡啶基。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，A是選自以下組中的雜芳基吡咯烷基、呋喃基和噻吩。該雜芳基優(yōu)選為2，5-取代的。本發(fā)明范圍內(nèi)的該類型的化合物的例子包括

其中R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基的化合物的例子包括
其中R1為-C6芳基-SO2-雜環(huán)基的化合物的例子包括

各C1-10烷基優(yōu)選為C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-3烷基。
各C2-10烯基優(yōu)選為C2-6烯基，更優(yōu)選為C2-3烯基，并且甚至更優(yōu)選為烯丙基。
式I的化合物優(yōu)選為
在第二方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥在制備用于治療或預(yù)防個體中HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
在第三方面中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥，
其中 X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和NR4； R4選自H和C1-3烷基； n是0或1； A是C6芳基或雜芳基； R1選自以下組中氫、鹵素、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-NR5R6、-C6芳基NR5R6、-C6芳基-SO2-NR5R6、-C6芳基-雜環(huán)基、-C6芳基-SO2-雜環(huán)基；-雜芳基-R10；-Z-C1-6亞烷基-SO2-R12、-Z-(C2H4O)p-R12； 或者R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基； R2選自以下組中氫、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基和-NR5R6、-雜芳基-C6-10芳基、-雜芳基-雜芳基； R3選自以下組中氫、氰基、鹵素、-NO2、-C(O)NR5R6、-CH2NR5R6、-C(O)R7和-CO2R7； Z不存在或選自以下組中NR5、O、S、S(O)、S(O2)； p是1—3； R5和R6相互獨立地選自以下組中氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基； R7是氫或C1-10烷基； R12是氫或C1-10烷基； R8是0—2個相互獨立地選自以下組中的取代基 -OH、-SO2NH2、-OC(O)R7、-CO2R7、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素、-NO2、和-NR5R6； R9選自以下組中氫、氰基、-SO2NH2、-R10、和-C(O)R10； R10選自O(shè)H、-C1-10烷基、-OC1-10烷基、-OC2-10烯基、和-Y-雜芳基；且Y不存在或選自-O-和-NR4-； R11選自以下組中氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基；或R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基， R1優(yōu)選選自以下組中C6-10芳基和雜芳基。
R2優(yōu)選選自以下組中C6-10芳基和雜芳基。
n優(yōu)選為1。
R11優(yōu)選是氫。
A優(yōu)選為苯基。A更優(yōu)選為1，4-取代的苯基。
在另一個實施方案中，A為吡啶基，優(yōu)選為1，4-取代的吡啶基。
在進一步的實施方案中，A是選自以下組中的雜芳基吡咯烷基、呋喃基和噻吩。該雜芳基優(yōu)選為2，5-取代的。本發(fā)明范圍內(nèi)的該類型的化合物的例子包括
其中R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基的化合物的例子包括
其中R1為-C6芳基-SO2-雜環(huán)基的化合物的例子包括

各C1-10烷基優(yōu)選為C1-6烷基，更優(yōu)選為C1-3烷基。
各C2-10烯基優(yōu)選為C2-6烯基，更優(yōu)選為C2-3烯基，并且甚至更優(yōu)選為烯丙基。
式I的化合物優(yōu)選是
在第四方面中，本發(fā)明提供包含根據(jù)上述第三方面的化合物以及藥物學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
本文中所用術(shù)語“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
本文中所用術(shù)語“烷基”，無論單獨使用還是在化合物術(shù)語如NH(烷基)或N(烷基)2中使用，都是指單價的直鏈或支鏈烴基。例如，合適的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、2-、3-或4-甲基戊基、2-乙基丁基、正己基或2-、3-、4-或5-甲基戊基。
本文中所用術(shù)語“烯基”是指在碳原子之間具有一個或更多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。合適的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文中所用術(shù)語“炔基”是指在碳原子之間具有一個或更多個叁鍵的直鏈或支鏈烴基。合適的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文中所用術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)狀烴基。合適的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文中所用術(shù)語“芳基”是指C6-C10芳香烴基，例如苯基或萘基。
術(shù)語“芳基烷基”包括例如芐基。
單獨或在化合物術(shù)語中使用的術(shù)語“雜環(huán)”包括單環(huán)、多環(huán)、稠合或者綴合的烴基，優(yōu)選C3-6者，其中一個或更多個碳原子(而且合適的話，包括其上連接的氫原子)被雜原子替換，以提供非芳香基團。合適的雜原子包括O、N和S、S(O)以及S(O2)。如果兩個或者更多個碳原子被替換，它們可以是被兩個或者更多個相同或不同的雜原子替換。合適的雜環(huán)基的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、喹啉基、異喹啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咯基、內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酰胺等。
優(yōu)選的磺內(nèi)酰胺包括

和
術(shù)語“雜芳基”包括5-或6-元雜芳香環(huán)，其包含一個或更多個選自O(shè)、N和S的雜原子。雜芳基的合適的例子包括四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基等。該雜芳香環(huán)可與另外一個5-或6-元芳香環(huán)稠合形成一個雙環(huán)芳香系統(tǒng)，如苯并呋喃。
每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可任選被以下基團取代C1-C3烷基、C6芳基、烷基芳基、OH、OC1-C3烷基、鹵素、CN、NO2、CO2H、CO2C1-C3烷基、CONH2、CONH(C1-C3烷基)、CON(C1-C3烷基)2、三氟甲基、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2。例如，任選取代的芳基可以是4-甲基苯基或4-羥基苯基，而取代的烷基可以是2-羥基乙基、三氟甲基或二氟甲基。每個芳基可任選地與二氧戊環(huán)稠合。任意的上述取代基可任選地被任選的取代基取代。
任選的取代基還包括合適的氮保護基(參見＂Protective Groups in OrganicSynthesis＂Theodora Greene and Peter Wuts，third edition，Wiley Interscience，1999)。
式I化合物的鹽優(yōu)選是藥物學可接受的，但應(yīng)認識到，非藥物學可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，因為它們在制備藥物學可接受的鹽時可用作中間體。
術(shù)語“藥物學可接受的衍生物”可包括任意的藥物學可接受的鹽、水合物或前藥，或在給藥于個體時能夠(直接或間接地)提供式I的化合物或其抗菌活性的代謝物或殘余物的任意其他化合物。
合適的藥物學可接受的鹽包括但不限于藥物學可接受的無機酸的鹽，該無機酸例如是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、磺酸和氫溴酸，或者是藥物學可接受的有機酸的鹽，該有機酸例如是乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯基乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、單寧酸、抗壞血酸和戊酸。
堿鹽包括但不限于那些與藥物學可接受的陽離子所形成的鹽，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋅、銨、烷基銨，如由三乙胺形成的鹽，烷氧基銨如與乙醇胺形成的鹽，以及由乙二胺、膽堿或氨基酸如精氨酸、賴氨酸或組氨酸形成的鹽。有關(guān)藥物學可接受的鹽的類型以及形成方法的通用信息對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，并且描述在常規(guī)教科書中，例如“Handbook of Pharmaceutical salts”P.H.Stahl，C.G.Wermuth，1st edition，2002，Wiley-VCH。
堿性含氮基團可用以下物質(zhì)進行季銨化低級烷基鹵化物，如是甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物，二烷基硫酸酯，如二甲基硫酸酯和二乙基硫酸酯，等等。
本發(fā)明還包括式I化合物的前藥。本發(fā)明還包括治療或者預(yù)防個體中能夠通過抑制AIDS而得到治療或預(yù)防的疾病以及能夠通過抑制整合酶而得到治療的其他疾病的方法，其包括給藥式(I)化合物的前藥。具有游離氨基、酰胺基、羥基或羧基的式I化合物能夠被轉(zhuǎn)化為前藥。
前藥包括如下的化合物，其中氨基酸殘基或者兩個或更多個(如2、3或4個)氨基酸殘基的多肽鏈通過肽鍵共價地連接在式I化合物的游離氨基、羥基和羧酸基團上。所述氨基酸殘基包括通常用3個字母符號表示的20種天然氨基酸，以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、beta-丙氨酸、gamma-氨基丁酸、瓜氨酸、高胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前藥還包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過羰基碳前藥側(cè)鏈共價連接在式I的上述取代基上的化合物。前藥還包括式I化合物的磷酸衍生物(如酸、酸的鹽、或酯)，其通過磷—氧鍵連接在式I化合物的游離羥基上。
應(yīng)認識到，式I的化合物可具有不對稱中心，并且因此能夠存在一種以上的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明因而還涉及在一個或多個不對稱中心處以基本上純的異構(gòu)體形式存在的化合物，例如超過約90％ee，如約95％或97％ee或超過99％ee，以及它們的混合物，包括外消旋化合物。這些異構(gòu)體可通過不對稱合成法來制備，例如使用手性中間體或者通過手性拆分。
在第四方面中，本發(fā)明提供包含根據(jù)第三方面的化合物以及藥物學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的組合物可包含以下描述的其他治療劑，并且可根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，例如使用常規(guī)的固體或液體載體或者稀釋劑、以及適合于所希望的給藥方式的藥學添加劑(如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等)，配制成制劑。
本發(fā)明的化合物可通過任何合適的途徑給藥，例如非胃腸道給藥，如皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腦池內(nèi)注射或輸注技術(shù)(如無菌注射水溶液或非水溶液或混懸液)。
藥物制劑包括那些用于口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或非胃腸道(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥者，或者是適合于吸入或吹入給藥的劑型。本發(fā)明的化合物與常規(guī)佐劑、載體或稀釋劑一起由此可被制成藥物組合物及其單元劑型的形式，而且在此等形式下，其可以固體使用用于口服給藥，如片劑或填充膠囊，或者以液體使用用于口服給藥，如溶液、混懸液、乳液、酏劑或者填充上述物質(zhì)的膠囊，用于直腸給藥的栓劑，或者是用于非胃腸道(包括皮下)使用的無菌注射液。
除靈長類動物如人以外，各種其他動物也可用根據(jù)本發(fā)明的方法來治療。例如，可治療包括但不限于牛、羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其他牛、綿羊、馬、狗、貓、嚙齒動物或鼠種的哺乳動物。然而，該方法也可施用于其他物種如禽類(如雞)上。
用上述方法治療的個體是哺乳動物，包括但不限于牛、羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或其他牛、綿羊、馬、狗、貓、嚙齒動物或鼠種的動物，并且優(yōu)選是人，男人或女人。
術(shù)語“有效量”是指將在組織、系統(tǒng)、動物或人中誘發(fā)為研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所找尋的生物或醫(yī)學反應(yīng)的組合物量。
在此所用術(shù)語“組合物”意欲包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何由特定量的特定成分直接或間接產(chǎn)生的產(chǎn)品。術(shù)語“藥物學可接受的”是指所述載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他成分相容，而且對接受者沒有損害性。
術(shù)語“給藥”化合物應(yīng)被理解為是指向需要治療的個體提供本發(fā)明的化合物。
用于給藥本發(fā)明化合物的藥物組合物常規(guī)情況下可以劑量單元形式存在，而且可通過藥學領(lǐng)域中眾所周知的方法來制備。所有的方法包括以下步驟使所述活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相締合。通常情況下，該藥物組合物是通過以下方法制備的使活性成分與液體載體或者細的固體載體或者這兩者均勻且充分地混合，如果需要，可接著將該產(chǎn)品成型為所希望的制劑。在該藥物組合物中，活性目標化合物的量足以對疾病的過程和狀況產(chǎn)生所希望的效果。在此所用術(shù)語“組合物”意欲包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何由特定量的特定成分直接或間接產(chǎn)生的產(chǎn)品。
該藥物組合物可為含水或油性無菌注射混懸液的形式。該混懸液可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，使用那些上述提到的合適的分散劑或濕潤劑來配制。所述無菌注射制劑也可以是在非毒性的非胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、Ringer溶液以及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酸酯或甘油二酸酯。再者，脂肪酸如油酸也可用于制備注射劑。
本發(fā)明的藥物組合物及方法可進一步包括通常用于治療上述病癥的其他治療活性化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)的藥學原理可選擇用于聯(lián)合治療的合適藥劑。治療劑的組合可協(xié)同作用以實現(xiàn)對上述各種疾病的治療或預(yù)防。使用該方法，人們則能夠在更低劑量的各種藥劑的情況下實現(xiàn)治療效果，并由此減少潛在的副作用。
在與本發(fā)明的化合物一起組合使用其他治療劑時，它們的使用量可如PhysicianDesk Reference(PDR)中所標注的，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。
在治療或預(yù)防需要抑制HIV或HIV整合酶的病癥時，合適的劑量水平通常是約0.01—500mg/kg體重/天，該劑量可單次或分成多次給藥。劑量水平優(yōu)選為每天約0.1—250mg/kg、更優(yōu)選每天約0.5—100mg/kg。合適的劑量水平可以是每天約0.01—250mg/kg、每天約0.05—100mg/kg、或每天約0.1—50mg/kg。在該范圍內(nèi)，所述劑量可以是每天0.05—0.5、0.5—5或5—50mg/kg。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以片劑的形式提供，該片劑中活性成分的含量可以是1.0—1000毫克，特別是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克，對待治療的患者進行癥狀性劑量調(diào)節(jié)。該化合物可按每天1—4次、優(yōu)選每天一次或二次的方案來給藥。
然而應(yīng)理解的是，對于任意具體患者的具體劑量水平以及給藥頻率是可以變化的并且取決于根據(jù)各種因素，包括所用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長短、年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物組合、具體病癥的嚴重程度、以及主體正進行的治療。
為能夠更清楚地理解本發(fā)明的本質(zhì)，以下將參考下列非限制性的實施例來描述其優(yōu)選實施方案。
實施例 方法 HPLC條件 所有的HPLC測量都是在Waters2690Alliance System上進行的。
方法1 柱 Waters C18 5 uM Symmetry Column(Part#WAT046980)，30℃，流速0.7mL/min，254nM下測量的光譜 緩沖液 緩沖液A100％水，緩沖液B100％乙腈，緩沖液C2％含水甲酸 梯度(線性梯度曲線6)
方法2 柱 Merck C18 Chromolith Column(Part#1.02129.0001)，在30℃下，流速4mL/min，254nM下測量的光譜 緩沖液 緩沖液A100％水，緩沖液B100％乙腈，緩沖液C2％含水TFA 梯度(線性梯度曲線6) 通用路線1核心結(jié)構(gòu)的合成
實施例1制備4，6-二苯基-2-硫代-1，2-二氫-3-吡啶甲腈(路線1)
氰基硫代酰胺(1.0g，9.98mmol)和二苯甲?；淄?2.24mg，9.98mmol)在無水乙醇(20mL)中的懸浮液用三乙胺(催化，500μL)處理，然后回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，形成黃色沉淀，過濾，得到黃色固體的4，6-二苯基-2-硫代-1，2-二氫-3-吡啶甲腈(1.02g，35％)。
1H NMR(300MHz，D6DMSO)δ 7.11(1H，s，吡啶基H)，7.56(6H，m，ArH)，7.73(2H，m，ArH)，7.86(2H，d，J＝7.2Hz，ArH)； MS(ESI+)m/z289(M+1)；MS(ESI-)m/z287(M-1). 實施例2制備4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-1H-吡啶-2-酮以及4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-2-硫代-1，2-二氫-吡啶-3-腈(路線2) 2.1 制備(E)-3-呋喃-2-基-1-噻吩-2-基-丙烯酮
將氫氧化鈉水溶液(2.0M，30mL)滴加至2-乙?；绶?10g，8.65mL，79.3mmol)和2-呋喃-甲醛(6.92g，72.0mmol)在乙醇(50mL)中的溶液內(nèi)。室溫下攪拌過夜后，該混合物通過添加(500mL)進行稀釋，然后用乙酸乙酯(250mL)萃取。有機相干燥(Na2SO4)，干燥，然后在0℃下放置過夜。所得晶體過濾并用己烷(25mL)和乙醇(10mL)洗滌，得到(E)-3-呋喃-2-基-1-噻吩-2-基-丙烯酮(10.3g，70％)。
MS(ESI+)m/z205(M+1) 2.2制備4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-1H-吡啶-2-酮
由該反應(yīng)產(chǎn)生的所有煙霧都通過漂白阱排出 向(E)-3-呋喃-2-基-1-噻吩-2-基-丙烯酮(1.0g，4.90mmol)和2-氰基-硫代乙酰胺(453mg，5.39mmol)在DMSO(14mL)中的溶液內(nèi)吹入穩(wěn)定的氮氣流。該混合物被冷卻至0℃，然后在20分鐘的時間內(nèi)分批地添加叔丁醇鉀(1.65g，14.7mmol)。反應(yīng)液溫熱至90℃并劇烈攪拌3小時，同時仍吹入N2。反應(yīng)物被冷卻至室溫，然后緩慢地轉(zhuǎn)移至在冰浴中冷卻的4M鹽酸(65mL)中(N.B.HCN的釋放)，將溫度保持在低于20℃。該溶液進行攪拌，直至氣體的形成停止(約10分鐘)，然后過濾，并用水和乙醇洗滌沉淀物，形成純的產(chǎn)物(983mg，83％產(chǎn)率)，為淡棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.87，m，1H，Ar-H；7.84，m，1H，Ar-H；7.67，dd，1H，J1.2，5.1Hz，Ar-H；7.31，m，2H，Ar-H；7.17，dd，1H，J3.9，5.1Hz，Ar-H；6.68，m，2H，Ar-H. MS(ESI+)m/z244(M+1) 2.3制備4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-2-硫代-1，2-二氫-吡啶-3-腈
由該反應(yīng)產(chǎn)生的所有煙霧都通過漂白阱排出 向(E)-3-呋喃-2-基-1-噻吩-2-基-丙烯酮(1.0g，4.90mmol)和2-氰基-硫代乙酰胺(540mg，5.39mmol)在DMSO(14mL)中的溶液內(nèi)吹入穩(wěn)定的氮氣流。該混合物被冷卻至0℃，然后在15分鐘的時間內(nèi)分批地添加叔丁醇鉀(1.65g，14.7mmol)。反應(yīng)液溫熱至50℃并劇烈攪拌，同時仍吹入O2。完成后，反應(yīng)物被冷卻至室溫，然后緩慢地轉(zhuǎn)移至在冰浴中冷卻的4M鹽酸(65mL)中(N.B.HCN的釋放)，將溫度保持在低于20℃。該溶液進行攪拌，直至氣體的形成停止(約30分鐘)，然后過濾，用水和乙醇洗滌沉淀物。該沉淀物用醚進行研磨，然后過濾。沉淀物用熱的冰乙酸研磨，并在冷卻下過濾，形成純的產(chǎn)物(617mg，44％產(chǎn)率)，其是單體和二聚體的混合物，為橙色固體。
1H NMR(CDCl3)δ 7.70，s，1H，Ar-H；7.58，m，1H，Ar-H；7.52，dd，2H，J1.2，3.9Hz，Ar-H；7.24，dd，1H，J1.2，5.1Hz，Ar-H；6.91，dd，1H，J3.6，5.1Hz，Ar-H；6.55，dd，1H，J1.8，3.6Hz，Ar-H. MS(ESI+)m/z 567(二聚體M+1) 實施例3制備4-呋喃-3-基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-腈(路線3)
將3-糠醛(4.8g，50.0mmol)、2-乙酰基噻吩(8.26g，65.5mmol)、氰基乙酸乙酯(5.66g，50.0mmol)和乙酸銨(37.19g，482.5mmol)放置在燒瓶中，并溶解在無水乙醇(50mL)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，其中形成黃色固體。反應(yīng)液過濾，而黃色固體用水、接著用乙醇洗滌，然后抽干1小時，形成松散的黃色固態(tài)產(chǎn)物6.1g(46％)。
1H NMR(D6DMSO，300MHz)δ 12.67(bs，1H，雜-H)，8.58(s，1H，呋喃的H-2)，8.05(dd，J 3.9Hz，1.2Hz，1H，噻吩的H-5)，7.93(t，J 1.5Hz，1H，呋喃的H-4)，7.88(appd，J 4.5Hz，1H，呋喃的H-5)，7.26(dd，J 4.8Hz，3.6Hz，1H，噻吩的H-4)，7.22(dd，J 1.8Hz，0.9Hz，1H，噻吩的H-3). HPLC方法2 98.92％/2.18min. MS(ESI+)m/z 291(M+23). 實施例4制備三氟-甲烷磺酸3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基酯以及2-溴-4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-煙酸腈(路線4) 4.1制備三氟-甲烷磺酸3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基酯
在0℃和N2下將4-呋喃-3-基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-腈(2.00g，7.45mol)放入裝有無水吡啶(20mL)的燒瓶中并同時攪拌。將三氟甲磺酸酐(Triflicanhydride)(2.5mL，14.9mmol)滴加至懸浮反應(yīng)液中。在加入三氟甲磺酸酐時產(chǎn)生一些煙霧。在攪拌數(shù)分鐘后，開始時的亮黃色變暗，在0℃下，懸浮液在15分鐘的時間過程中緩慢地轉(zhuǎn)變?yōu)榘底厣芤?。之后撤除所述浴，反?yīng)混合物進行攪拌，同時溫熱至室溫，然后在該溫度下攪拌0.5小時，接著減壓蒸發(fā)，形成黑/棕色固體，將其加入氯仿中。將該氯仿溶液加至硅膠柱上，并用氯仿洗脫。收集包含所述產(chǎn)物的部分并減壓蒸發(fā)，形成米色固體1.753g，58.7％。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 8.33(s，1H，呋喃的H-2)，7.83(d，J3.6Hz，1H，噻吩的H-5)，7.69(s，1H，吡啶基H).7.63(m，2H，呋喃的H-4和H-5)，7.21(app t，1H，噻吩的H-4)，6.97(s，1H，噻吩的H-2). HPLC方法2 97.5％/2.86min. MS(ESI+)m/z 401(M+1). 4.2制備2-溴-4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-煙酸腈
使4-呋喃-2-基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-腈(2.51g，9.34mmol)、五氧化磷(3.18g，22.4mmol)、四丁基溴化銨(3.39g，10.8mmol)在無水甲苯(120mL)中加熱回流18小時。該混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物進行快速色譜純制(氯仿)，得到2-溴-4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-煙酸腈(1.2g，39％)，其為黃色固體。
1H(300 MHz，CDCl3)δ 6.66(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H，H4-呋喃)，7.17(dd，J＝5.0，3.7Hz，1H，H4-噻吩)，7.56(dd，J＝5.0，0.9Hz，1H，H3-噻吩)，7.68(7.70(dd，J＝3.7，0.9Hz，1H，H5-噻吩或H5-呋喃)，7.81(dd，J＝3.7，0.9Hz，1H，H5-噻吩或H5-呋喃)，8.01(s，1H，H5-吡啶). HPLC方法299.1％/2.27min MS(ESI+)m/z 333(M[Br81]+1)，331(M[Br79]+1) 實施例5制備3-乙?；?4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-1H-吡啶-2-酮4-異丙基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸酰胺(路線5) 5.1制備3-乙?；?4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-1H-吡啶-2-酮
4-呋喃-2-基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-腈用甲基溴化鎂處理，得到3-乙酰基-4-呋喃-2-基-6-噻吩-2-基-1H-吡啶-2-酮。
5.2制備4-異丙基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸酰胺
4-異丙基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-腈用85％硫酸水溶液在100℃下處理20分鐘，得到4-異丙基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-羧酸酰胺。
合成取代的苯乙酮化合物 實施例6制備1-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-乙烷酮
將4-乙酰基苯磺酰氯(500mg，2.3mmol)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻至0℃，然后滴加嗎啉溶液(220μL，2.51mmol，在5mL二氯甲烷中)進行處理。該反應(yīng)混合物接著通過滴加三乙胺(478μL，3.4mmol，在5mL二氯甲烷中)進行處理，并同時使溫度保持在0℃。添加完成后，反應(yīng)液在0℃下保持2小時，然后溫熱至室溫，并在氮氣氛下攪拌過夜。之后，該反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。所得的固體用水(20mL)稀釋，過濾，并進一步用50mL水洗滌，然后干燥，得到標題化合物白色固體狀的1-(4-(4-嗎啉基磺?；?苯基)乙烷酮(595mg，96％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 2.66(3H，s，CH3)，2.91(4H，m，嗎啉H)，3.63(4H，m，嗎啉H)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，8.19(2H，d，J＝8.7Hz，ArH). MS(ESI+)m/z 270(M+1). HPLCpolar(merck)99％/0.95min. 合成側(cè)鏈 實施例7制備4-溴甲基-3-碘-苯甲酸甲酯
使用在US4499299中描述的方法。
實施例8制備4-溴甲基-3-氨磺?；?苯甲酸甲酯
4-甲基苯甲酸甲酯(20g)與氯磺酸(21g)一起在140℃下加熱5小時。將該反應(yīng)混合物緩慢地傾倒在冰-水中，并收集沉淀物，用水洗滌并干燥，形成磺酰氯b(9.9g，35％)。
在冰浴中，將25％氨水(8mL)滴加至磺酰氯b(2g)在二乙基醚(40mL)中的溶液內(nèi)。該混合物保持冷卻2小時，然后過濾，用水洗滌并干燥，形成磺?；０穋(1.6g，90％)。
化合物c如US4499299中所述進行酯化，形成化合物d。
化合物d(1.6g)、N-溴琥珀酰亞胺(1.77g)和0.03當量的過氧化苯甲酰與四氯化碳(50mL)一起混合并回流12小時。進行快速色譜純制(己烷/乙酸乙酯3:1)，得到化合物e(800mg，36％)。
實施例9制備2-氨基-4-(甲苯-4-磺?；趸谆?-苯甲酸甲酯
將反應(yīng)物f溶解在四氫呋喃/二乙基醚(2:1)中，并用DIBAL-H在-78℃下處理，然后溫熱至0℃，并繼續(xù)攪拌4小時。該混合物在室溫下攪拌給藥，然后進行常規(guī)后處理，得到所希望的產(chǎn)物g(33％)。
化合物g與p-甲苯磺酸(1.0當量)在甲苯中回流2小時，形成所希望的化合物h(74％)。
實施例10制備5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯
2-噻吩甲醇(5mL，52.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液用叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(11.94g，79.2mmol)處理，然后滴加二異丙基乙基胺(18.4mL，105.6mmol)進行處理。反應(yīng)混合物在室溫和氮氣氛下攪拌過夜。之后，反應(yīng)液進一步用50mL的二氯甲烷稀釋，而合并的有機相順序地用水、0.1M鹽酸、最終水(3 x 100mL分別)洗滌。合并的有機相干燥(MgSO4)并減壓濃縮，然后進行柱色譜純制(10％乙酸乙酯/汽油)，得到所希望的紅色油狀的叔丁基-二甲基-(噻吩-2-基甲氧基)-硅烷(i)(11.7g，97％)。
在氮氣氛下，化合物i(2.0g，8.7mmol)在無水四氫呋喃(50mL)中的溶液在-40℃下通過滴加n-丁基鋰(1.6M己烷溶液，6.6mL，10.5mmol)進行處理，并在-40℃下保持1.5小時。之后，將CO2(g)(過量)吹入反應(yīng)混合物中1小時，并同時使反應(yīng)液溫熱至0℃。最后，添加氯化銨水溶液(40mL)，由此使反應(yīng)停止，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到所希望的油狀的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸(j)(1.49g，62％)。
MS(ESI-)m/z 271(M-1). 化合物j(200mg，0.73mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用重氮甲烷氣體(過量，通過堿性分解

而產(chǎn)生的)進行處理。當反應(yīng)完全時，減壓除去二氯甲烷，得到所希望的油狀的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-噻吩-2-羧酸甲酯(k)(210mg，100％)。
將化合物k，(236mg，0.82mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻至0℃，然后用四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液，1.64mL，1.64mmol)處理，并在0℃下保持20分鐘。該反應(yīng)液溫熱至室溫，然后進一步攪拌2小時。之后，將該反應(yīng)混合物傾倒在鹽水(50mL)中，并用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合并的有機相干燥(MgSO4)，然后減壓濃縮，得到所希望的油狀的5-羥甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(l)(120mg，84％)。
向裝有二氯甲烷(50mL)的燒瓶中順序地加入三苯基膦(228mg，0.87mmol)、咪唑(59.3mg，0.87mmol)和溴(44.6μL，0.87mmol)。反應(yīng)混合物接著通過滴加化合物1(100mg，0.58mmol，在二氯甲烷(5mL)中)進行處理，然后在室溫和氮氣下攪拌4小時。當反應(yīng)完全時，將該混合物減壓濃縮至干，然后進行快速色譜純制(20％乙酸乙酯/石油)，得到所希望的5-溴甲基-噻吩-2-羧酸甲酯(m)，其為無色晶體(115mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.89(3H，s，CH3)，4.67(2H，s，CH2)，7.10(1H，m，噻吩基1H)，7.64(1H，d，J＝3.6Hz，噻吩基1H). HPLC方法292％/1.14min. 通用路線2化合物合成
實施例11制備4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲酸甲酯(步驟A1)
4-呋喃-3-基-2-氧代-6-噻吩-2-基-1，2-二氫-吡啶-3-腈(53mg，1.98mmol)在無水丙酮(5mL)中的溶液用4-溴甲基-苯甲酸甲酯(500mg，2.18mmol)、碳酸鉀(685mg，4.96mmol)和碘化鈉(催化劑，1％)處理。反應(yīng)混合物在氮氣氛下回流8小時，然后冷卻至室溫，形成乳狀沉淀物。之后，反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋，接著過濾，形成膏狀固體的4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲酸甲酯(770mg，93％)。
1H NMR(300MHz，D6DMSO)δ 3.84(3H，s，Me)，5.66(2H，s，CH2)，7.25(2H，m，噻吩基1H)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz，芳基H)，7.83(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz，呋喃基1H)，7.88(1H，s，ArH)，7.95(1H，t，J＝2.1Hz，呋喃基1H)，7.99(2H，d，J＝8.7Hz，芳基H)，8.09(1H，dd，J＝3.9，0.9Hz，噻吩基1H)，8.55(1H，m，呋喃基1H)， MS(ESI+)m/z 417(M+1) HPLC方法2 100％/2.67min. 使用實施例11中描述的方法，由此制備表1中的化合物 表1用實施例11的方法制備的化合物






實施例12制備4-(3-氰基-4，6-二苯基-吡啶-2-基硫烷甲基)-苯甲酸(步驟A2)
4，6-二苯基-2-硫代-1，2-二氫-3-吡啶甲腈(122mg，0.42mmol)在DMF(2mL)中的溶液用氫氧化鉀水溶液(1M，1.05mL，1.05mmol)處理，然后攪拌10分鐘。接著添加4-溴甲基-苯甲酸(100mg，0.46mmol)，并使該混合物攪拌過夜。所得的澄清溶液用1M HCl(1mL)處理，得到乳狀沉淀物，其進行過濾，形成棕色固體的4-(3-氰基-4，6-二苯基-吡啶-2-基硫烷甲基)-苯甲酸(165mg，92％)。
1H NMR(300 MHz，D6DMSO)δ 4.78(2H，s，CH2)，7.52-7.63(8H，m，ArH)，7.73-7.76(2H，m，ArH)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz，ArH)，7.92(1H，s，ArH)，8.22-8.25(2H，m，ArH)； MS(ESI+)m/z423.(M+1)；MS(ESI-)m/z421(M-1). HPLC方法2 98％/2.45min. 實施例13制備4-呋喃-3-基-2-[4-(2H-四唑-5-基)-芐基氨基]-6-噻吩-2-基-煙酸腈(步驟B)
在密封的壓力試管中使2-(4-氰基-芐基氨基)-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-煙酸腈(140mg，0.37mmol)、四丁基氟化銨水合物(48mg，0.183mmol)、三甲基甲硅烷基疊氮化物(73uL，0.55mmol)和DMF(1mL)攪拌混合，然后加熱至90℃持續(xù)36小時。冷卻至室溫后，反應(yīng)液用乙酸乙酯(20mL)稀釋并用鹽酸(1.0M，20mL)洗滌。有機相干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，得到橙色固體(182mg)，該固體進行快速色譜純制(20％乙酸乙酯/己烷—100％乙酸乙酯)，得到橙色固體的4-呋喃-3-基-2-[4-(2H-四唑-5-基)-芐基氨基]-6-噻吩-2-基-煙酸腈(29mg，19％)。
1H NMR(300 MHz，D6DMSO)δ 4.70(d，J＝6.0Hz，2H，NHCH2)，7.15(m，1H，H4-呋喃)，7.17(dd，J＝5.0，3.7Hz，1H，H4-噻吩)，7.40(s，1H，H5-吡啶)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H，H3-芳香)，7.71(dd，J＝5.0，0.9Hz，1H，H3-噻吩)，7.89(t，J＝1.8Hz，1H，H5-呋喃)，7.93(dd，J＝3.7，0.9Hz，1H，H5-噻吩)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H，H4-芳香)，8.44(t，J＝1.8Hz，H2-呋喃). HPLC方法292.2％/1.97min MS(ESI+)m/z 426(M+1)；MS(ESI-)m/z 424(M-1) 使用實施例13中所述的方法，制備表2中的化合物 表2按照實施例13的方法制備化合物
實施例14制備4-[(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(步驟C)
將三氟-甲烷磺酸3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基酯(80mg，0.20mmol)放置在反應(yīng)燒瓶中，然后用無水DMF(10mL)溶解。添加三乙胺(111μL，0.79mmol)，然后添加甲基4-(氨基甲基)-苯甲酸HCl(81mg，0.40mmol)。反應(yīng)混合物在80℃攪拌。反應(yīng)4小時后，添加水(10mL)，由此使反應(yīng)停止。形成的亮橙色固體通過過濾進行收集，然后抽干，得到暗的膏狀固體(72.5mg，87％)。
HPLC方法2 91.7％/2.62min. MS(ESI+)m/z 416(M+1). 1H NMR(CDCl3，300MHz)8.06(app t，呋喃的H2)，7.92(app d，JAA’BB’8.7Hz，挨著COOMe的2xArH)，7.59(app d，J3.9Hz，噻吩的H5)，7.48(t，J1.8Hz，呋喃的H5)，7.43(app d，JAA’BB’8.4Hz，挨著CH2NH的2 x ArH)，7.37(dd，J5.1Hz，1.5Hz，呋喃的H4)，7.03(dd，J 5.1 Hz，3.6Hz，噻吩的H4)，6.99(s，吡啶的1H)，6.80(app d，J 2.4 Hz，噻吩的H2)，4.77(s，CH2)，3.80(s，CH3). 使用實施例14中所述的方法，制備表3中的化合物 表3按照實施例14的方法制備的化合物


實施例15制備4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(步驟C)
使2-溴-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-煙酸腈(160mg，0.513mmol)以及4-甲氧基羰基-苯酚鈉(89mg，0.513mmol)在DMF(2mL)中于90℃下攪拌18小時，然后冷卻至室溫。該混合物用鹽酸(2.0M，5mL)稀釋，然后攪拌15分鐘。所得的沉淀物通過過濾進行收集，然后進行快速色譜純制(50％氯仿/己烷)，得到白色固體的4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(141mg，68％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 3.95(s，3H，OCH3)，6.97(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H，H4-呋喃)，7.08(dd，J＝5.0，3.7Hz，1H，H4-噻吩)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H，H2-芳香)，7.42(dd，J＝5.0，1.4Hz，H3-噻吩)，7.43(s，1H，H5-吡啶)，7.59(dd，J＝3.7，1.4Hz，1H，H5-噻吩)，7.61(m，1H，H2或H5-呋喃)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H，H3-芳香)，8.31(m，1H，H2或H5-呋喃). HPLC方法2 97.6％/2.28min MS(ESI+)m/z 403(M+1) 使用實施例15中所述的方法，制備表4中的化合物 表4按照實施例15的方法制備的化合物

實施例16制備4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲酸(步驟D)
4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲酸甲酯(720mg，1.74mmol)在THF(30mL)中的溶液用含水氫氧化鋰(1M，10.43mL，10.43mmol)處理，并在50℃下攪拌8小時，然后冷卻至室溫。該混合物用水(5mL)稀釋，接著用1M鹽酸調(diào)節(jié)為酸性，形成淡黃色沉淀物，其進行過濾，形成淡黃色固體的4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲酸(670mg，96％)。
1H NMR(300 MHz，D6DMSO)δ 5.65(2H，s，CH2)，7.25(2H，m，噻吩基1H)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz，芳基H)，7.83(1H，d，J＝4.8Hz，furylH)，7.88(1H，s，ArH)，7.95(1H，t，J＝1.8Hz，furylH)，7.97(2H，d，J＝8.1Hz，芳基H)，8.10(1H，d，J＝3.9Hz，噻吩基1H)，8.56(1H，m，furylH)，12.95(1H，br s，CO2H). MS(ESI+)m/z 403(M+1)；MS(ESI-)m/z 401(M-1). HPLC方法2100％/2.45min. 實施例17合成3[3-氰基-4-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基-3-氯-噻吩-5-羧酸。

化合物5、2-取代的4-羧基-(3-溴甲基)-噻吩化合物6通過上述方法進行制備。3-溴-4-甲基噻吩3是由3-甲基噻吩根據(jù)Syn.Com.1981；11(1)；25-28中的方法得到的。
實施例184-氰基-5-[3-氰基-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
在室溫下使2-甲基噻吩與溴(2.0eq)在醋酸中反應(yīng)2小時，形成二溴化物2。化合物2用Buli和干冰被羰基化，形成化合物3，其產(chǎn)率為74.4％，然后羧酸基被酯化，形成化合物4，產(chǎn)率為75.1％。
化合物4和CuCN(5.0eq)的混合物回流5小時，得到氰化物6，產(chǎn)率為51％。進行溴化，得到所希望的溴化物7。

根據(jù)實施例11中的方法，使中間產(chǎn)物7與4-呋喃-3-基-2-氧代-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-腈反應(yīng)，形成所希望的產(chǎn)物4-氰基-5-[3-氰基-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-噻吩-2-羧酸甲酯。
實施例19合成5-硝基-3-[3-氰基-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基-氧基甲基]-噻吩-2-羧酸以及4-硝基-3-[3-氰基-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基-氧基甲基]-噻吩-2-羧酸。

3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯進行硝化反應(yīng)，得到兩個異構(gòu)體，它們通過快速色譜進行分離，形成3(7.8g，70％產(chǎn)率)和4(1.9g，17％產(chǎn)率)。這兩個化合物通過NBS/BPO分別被轉(zhuǎn)化為溴甲基化合物，分別得到1.0g的化合物5和0.8g的化合物6。側(cè)鏈5和6通過實施例11中描述的方法偶聯(lián)至核心上，然后通過實施例16中描述的方法進行水解，分別形成5-硝基-3-[3-氰基-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基-氧基甲基]-噻吩-2-羧酸(ES-MS532，M-H+)及其鈉鹽(Rt13.5min，方法2)以及4-硝基-3-[3-氰基-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基-氧基甲基]-噻吩-2-羧酸。
實施例20 合成′3-[3-氰基-4-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲酯
對來自上述實施例19的化合物3進行還原，得到化合物2。之后，進行重氮化反應(yīng)，形成溴化物3。用NBS/BPO在CCl4中進一步進行溴化，得到新的側(cè)鏈4。
碘代側(cè)鏈6是按照上述方法制備的，然后通過實施例11中所述的方法偶聯(lián)至所述核心上，形成′3-[3-氰基-4-呋喃-3-基-6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-2-基氧基甲基]-5-碘-噻吩-2-羧酸甲酯(Es-MS，650，[M+Na+]。所述酯根據(jù)實施例16中所述的方法進一步被轉(zhuǎn)化為酸及其鈉鹽(HPLC Rt 17.0min，方法2)。
實施例21.制備用于形成核心的數(shù)個醛類化合物 實驗21a
所述羥甲基化合物是通過文獻中的方法制備的(參考J.Antibiot.1995，48(11)，1336-44)。其通過Dess-Martin氧化反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為需要的醛(2.8g，產(chǎn)率31％)。
實驗21b
所述乙基酯是根據(jù)以下文獻制備的J.Med.Chem.2004，47(14)，3642-3657。其進一步用DIBAL-H進行還原，形成相應(yīng)的醛13a。
實驗21c
所述羥基化合物是通過DIBAL-H還原所述乙基酯2c’而制得的，其用PCC氧化，形成所希望的醛2c，產(chǎn)率為45％。
實驗21d
噁二唑1在-78℃下進行DIBAL-H還原，形成所希望的醛2，產(chǎn)率為30％。
實驗21e
中間產(chǎn)物2是用以下參考文獻中描述的方法制備的(37％產(chǎn)率)J.Org.Chem.1982，47，2216-17。該乙基酯4是用文獻方法制備的(參考Gazz.Chim.Ital.1947，77，206-12)。用氫化鋁鋰還原后，得到醇5，其被氧化為醛6。
實驗21f
異噁唑-5-羧酸可從TCI商購得到，將其轉(zhuǎn)化為甲酯，然后通過DIBAL-H還原，得到異噁唑-5-甲醛(1.05g，產(chǎn)率60％)。
實驗21g
所述醇5進行Dess-Martin氧化，得到所希望的醛6，其含有起始物4b’作為污染物。得到2g的粗醛5b，并直接用于核心的形成。
實施例21h
3.2g的化合物5是根據(jù)以下文獻制備的Helv.Chim.Acta.1997，80，1528-1554，然后轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛6。
實驗21i
制備0.5g的醛4，其中三步總產(chǎn)率為6％(參考J.Med.Chem.1999，42，4961-4969)。
實施例21j
化合物4是根據(jù)以下文獻制備的J.Hetero.Chem.1995，32，1693-1702。其接著用NaBH4/LiCl在乙醇溶液中進行還原。進一步通過Dess-Martin試劑進行氧化，形成所希望的醛6，其中2步的總產(chǎn)率為25％。
實施例21k
化合物4是根據(jù)以下文獻制得的J.Chem.Soc.PT1.1988，1875-1880，然后轉(zhuǎn)化為醛5。
實施例22制備(4-嗎啉-4-基-苯基)-1，2-二氫吡啶-3-腈核心
接著，4-氟苯乙酮用作SNAr反應(yīng)的反應(yīng)物用于制備化合物3(項目5-8)。項目7得到最佳的結(jié)果。
(4-嗎啉基)-苯乙酮(1)接著通過以下反應(yīng)路線所示的方法被轉(zhuǎn)化為核心(如4)
化合物4a-4c是用一鍋反應(yīng)制得的。
實施例23
如下表所示，通過NBS溴化甲基，得到三個側(cè)鏈

根據(jù)實施例16中描述的方法，制備表5中的化合物 表5根據(jù)實施例16的方法制備的化合物







實施例17制備4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺(步驟E)
在攪拌和氮氣氛下將4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲酸(340mg，0.844mmol)溶解在無水THF(15mL)中。滴加三乙胺(236μL，1.69mmol)，然后該溶液在室溫下攪拌15分鐘，接著冷卻至-5℃(冰/鹽/水浴)。滴加氯甲酸異丁基酯(220μL，1.69mmol)，并在20分鐘后，在2分鐘的時間內(nèi)滴加5-氨基四唑(144mg，1.69mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液，然后添加三乙胺(236μL，1.69mmol)。撤除冷卻浴，并使反應(yīng)液溫熱至室溫，接著攪拌18小時。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，而殘留物用1.0M HCl(20mL)和水(20mL)進行研磨。懸浮液進行超聲處理以破碎所述材料，然后過濾。殘留物用熱的甲醇研磨，接著過濾，然后用2.0M NaOH(10mL)、水(10mL)洗滌，接著在50℃下真空干燥2小時，得到4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺(205mg，52％)，其為淡棕色固體1H NMR(D6DMSO)δ 2.0(s，2H，CH2)，7.25(m，2H，H4-噻吩and H5-呋喃)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H，H3-芳香)，7.83(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H，H3-噻吩)，.7.88(s，1H，H5-吡啶)，7.94(m，1H，H2或H5-呋喃)，8.02(d，J＝8.3Hz，2H，H4-芳香)，8.11(dd，J＝3.7，1.2Hz，1H，H5-噻吩)，8.56(m，1H，H2或H5-呋喃)，10.47(s，1H，NH). MS(ESI-)m/z 468(M-1). 實施例18制備4-(3-氰基-4-呋喃-3-基-6-噻吩-2-基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯甲酸鈉(步驟F)
在攪拌下將酸(1mmol)溶解/懸浮于甲醇(1mL)中。添加氫氧化鈉水溶液(2.0M，1mmol)(或者對于tris鹽用tris水溶液(2.0M，1mmol))，然后所得的混合物在室溫下攪拌10分鐘。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，并將殘留物溶解在水(2mL)中，過濾(porsity 4 sinter)，然后凍干2天。
表6根據(jù)實施例18的方法制備的化合物










其他化合物和鹽

















*M3代表HPLC方法2. 實施例19生物學測試 使用以下測定技術(shù)來測試本發(fā)明化合物的生物學活性。
3’加工/鏈轉(zhuǎn)移組合試驗 所使用的3’加工/鏈轉(zhuǎn)移組合試驗程序類似于以下文獻中公開的Ovenden等人Phytochemistry.2004 Dec；65(24)3255-9。該試驗采用96孔板模式。簡而言之，使400ng待測試的化合物與30nM的底物DNA一起溫育，該底物DNA由標記有洋地黃毒苷(DIG)的經(jīng)退火的U5LTR序列寡核苷酸(DIG；5’-ACTGCTAGAGATTTTCCAC ACTGACTAAAAGGGTC-DIG-3’)或標記有生物素(Bio)的經(jīng)退火的U5LTR序列寡核苷酸(5’-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3’)組成，這樣每個底物都在相反的鏈上具有DIG或Bio標記。反應(yīng)在37℃下進行2小時，將作為3’加工和鏈轉(zhuǎn)移活性的結(jié)果所產(chǎn)生的產(chǎn)物結(jié)合至鏈霉抗生物素板上，并使用抗DIG堿性磷酸酶綴合物和對硝基苯基磷酸酯底物進行檢測。
鏈轉(zhuǎn)移特異性試驗 該鏈轉(zhuǎn)移特異性試驗所采用的模式與上述3’加工/鏈轉(zhuǎn)移組合試驗的類似，不同之處在于其使用生物素化的底物，其具有經(jīng)預(yù)先處理的LTR端(5’-Bio-GACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3’)。
HIV復制的抑制 將細胞接種在96孔微滴定板中，其濃度為50,000個細胞/50μl/孔，并且是在包含2μg/mL聚凝胺(polybrene)的RF-10(RF-10/2)中。化合物在RF-10/2中被制成4x最終濃度，然后將30μL添加至細胞中。將病毒(40μL，在包含1600pfu的RF-10/2中)添加至每個孔中，或添加40μL RF-10/2作為陰性對照，用于測試化合物的細胞毒性。24小時后，向每個孔中添加額外的90μL介質(zhì)或包含1x化合物的介質(zhì)。感染后4天時，從每個孔中除去100μL的介質(zhì)，并用100μl包含或不包含化合物的新制介質(zhì)替換。48小時后，收集上清液，并測定細胞外p24的濃度。將上清液稀釋成1/10,000，并使用Vironostika p24分析試劑盒測試p24水平。計算EC50值，其為抑制HIV p24產(chǎn)生至無藥對照組的50％時所需要的濃度。
4個本發(fā)明化合物的試驗結(jié)果見如下所示，其中 ·IC50(3′-ST)代表3’加工/鏈轉(zhuǎn)移組合試驗的試驗結(jié)果； ·IC50(ST)代表鏈轉(zhuǎn)移特異性試驗的試驗結(jié)果；以及 ·EC50代表抑制HIV復制的結(jié)果。
表7描述了在這些試驗中使用的“分級體系”。
表7試驗分級體系 試驗結(jié)果
IC50(3′-ST)+++ IC50(3′-ST)+++ IC50(ST)ND IC50(ST)ND EC50+++ EC50+ 表8其他試驗的結(jié)果

在本說明書中，詞語“包含”或類似的詞語“包括”應(yīng)被理解為，意味著包括所述的元件、整數(shù)或步驟、或者一組元件、整數(shù)或步驟，但并不排除任何其他的元件、整數(shù)或步驟、或者一組元件、整數(shù)或步驟。
在本說明書中提及的所有出版物都在此并入作為參考。對本說明書中所包括的文獻、法案、材料、文章等的任何討論都僅是為本發(fā)明提供背景。這并不意味著任意的或者全部的這些文件都構(gòu)成部分現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)或者是本發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域中的常識如其在本申請的每項權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前已在任何地方存在一樣。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對具體實施方案中所示的本發(fā)明進行多種改變和/或改進。因此，本發(fā)明的實施方案都只是說明性的，而非限制性的。
權(quán)利要求
1、治療或者預(yù)防個體中病毒感染的方法，其包括向所述個體給藥有效量的式I化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥，
其中
X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和NR4；
R4選自H和C1-3烷基；
n是0或1；
A是C6芳基或雜芳基；
R1選自以下組中氫、鹵素、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-NR5R6、-C6芳基NR5R6、-C6芳基-SO2-NR5R6、-C6芳基-雜環(huán)基、-C6芳基-SO2-雜環(huán)基、-雜芳基-R10、-Z-C1-6亞烷基-SO2-R12、-Z-(C2H4O)p-R12；
或者R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基；
R2選自以下組中氫、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基和-NR5R6、-雜芳基-C6-10芳基、-雜芳基-雜芳基；
R3選自以下組中氫、氰基、鹵素、-NO2、-C(O)NR5R6、-CH2NR5R6、-C(O)R7和-CO2R7；
Z不存在或選自以下組中NR5、O、S、S(O)、S(O2)；
p是1—3；
R5和R6相互獨立地選自以下組中氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基；
R7是氫或C1-10烷基；
R12是氫或C1-10烷基；
R8是0—2個相互獨立地選自以下組中的取代基
-OH、-SO2NH2、-OC(O)R7、-CO2R7、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素、-NO2、和-NR5R6；
R9選自以下組中氫、氰基、-SO2NH2、-R10、和-C(O)R10；
R10選自O(shè)H、-C1-10烷基、-OC1-10烷基、-OC2-10烯基、和-Y-雜芳基；且Y不存在或選自-O-和-NR4-；
R11選自以下組中氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基；或R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基。
2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1選自以下組中C6-10芳基和雜芳基。
3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R2選自以下組中C6-10芳基和雜芳基。
4、根據(jù)權(quán)利要求1—3之一的方法，其中n是1。
5、根據(jù)權(quán)利要求1—4之一的方法，其中R11是氫。
6、根據(jù)權(quán)利要求1—5之一的方法，其中A是苯基。
7、根據(jù)權(quán)利要求1—5之一的方法，其中A是吡啶基。
8、根據(jù)權(quán)利要求1—5之一的方法，其中A是選自以下組中的雜芳基吡咯烷基、呋喃基和噻吩，該雜芳基優(yōu)選為2，5-取代的。
9、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式I化合物選自以下組中
10、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式I化合物選自以下組中
11、根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自以下組中
12、式I的化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥，
其中
X選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-和NR4；
R4選自H和C1-3烷基；
n是0或1；
A是C6芳基或雜芳基；
R1選自以下組中氫、鹵素、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基、-NR5R6、-C6芳基NR5R6、-C6芳基-SO2-NR5R6、-C6芳基-雜環(huán)基、-C6芳基-SO2-雜環(huán)基、-雜芳基-R10、-Z-C1-6亞烷基-SO2-R12、-Z-(C2H4O)p-R12；
或者R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基；
R2選自以下組中氫、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、雜環(huán)基、雜芳基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環(huán)烷基和-NR5R6、-雜芳基-C6-10芳基、-雜芳基-雜芳基；
R3選自以下組中氫、氰基、鹵素、-NO2、-C(O)NR5R6、-CH2NR5R6、-C(O)R7和-CO2R7；
Z不存在或選自以下組中NR5、O、S、S(O)、S(O2)；
p是1—3；
R5和R6相互獨立地選自以下組中氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基C1-3烷基和C6-10芳基；
R7是氫或C1-10烷基；
R12是氫或C1-10烷基；
R8是0—2個相互獨立地選自以下組中的取代基
-OH、-SO2NH2、-OC(O)R7、-CO2R7、C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素、-NO2、和-NR5R6；
R9選自以下組中氫、氰基、-SO2NH2、-R10、和-C(O)R10；
R10選自O(shè)H、-C1-10烷基、-OC1-10烷基、-OC2-10烯基、和-Y-雜芳基；且Y不存在或選自-O-和-NR4-；
R11選自以下組中氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基；或R1和R11連接在一起形成C3-4亞烷基。
13、根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1選自以下組中C6-10芳基和雜芳基。
14、根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R2選自以下組中C6-10芳基和雜芳基。
15、根據(jù)權(quán)利要求12—14之一的化合物，其中n為1。
16、根據(jù)權(quán)利要求12—15之一的化合物，其中R11為氫。
17、根據(jù)權(quán)利要求12—16之一的化合物，其中A為苯基。
18、根據(jù)權(quán)利要求12—16之一的化合物，其中A為吡啶基。
19、根據(jù)權(quán)利要求12—16之一的化合物，其中A是選自以下組中的雜芳基吡咯烷基、呋喃基和噻吩。
20、根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其選自以下組中
21、根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其選自以下組中
22、根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其選自以下組中
23、藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求12—22之一的化合物以及藥物學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供治療或者預(yù)防個體中病毒感染的方法，其包括向所述個體給藥有效量的式(I)化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥。本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其藥物學可接受的衍生物、鹽或前藥。
文檔編號C07D409/14GK101484449SQ200780024196
公開日2009年7月15日 申請日期2007年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者D·I·羅茲, K·麥克法蘭, E·D·約內(nèi)斯, W·伊薩, J·J·戴德曼, N·崔 申請人:艾維克有限公司