專利名稱：3-異丁基戊二酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括合成3-異丁基戊二酸的方法，3-異丁基戊二酸是 合成(S)-普加巴林的中間體。
背景技術(shù)：
(S)-普力口巴4木，即(S)國(+ ) -3-(氨甲基)-5國曱基己酸， 具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物
是Y-氨基丁酸或(S) -3-異丁基(GABA)類似物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(S)-普 加巴林可以活化GAD (L-谷氨酸脫羧酶)。(S)-普加巴林對(duì)于癲癇發(fā) 作具有劑量依賴性保護(hù)作用，并且是CNS-活性化合物。(S )-普加巴林 可用于抗驚厥治療，這是由于其可以活化GAD、促進(jìn)GABA的產(chǎn)生， GABA是腦的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，其在30%的腦突觸中釋放。(S ) -普加巴林具有鎮(zhèn)痛、抗驚厥和抗焦慮活性。 ( S )-普加巴林由Pfizer公司以名稱LYRICA ,以25、 50、 75、 150、 200和300毫克劑量的片劑形式銷售。 (S)-普加巴林可以通過如下方式制備將3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn) 變?yōu)?-異丁基戊二酸酐，爾后酰胺化，獲得相應(yīng)的3-(氨基甲酰胺基曱 基)-5-曱基己酸(稱為CMH)。然后將CMH進(jìn)行光學(xué)拆分，得到(R)
(S )-普加巴林-CMH,通過霍夫曼反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-普力。巴林。參見L. Martin等 人"Pregabalm. Antiepileptic, ，， Drugs of the Future, 24 ( 8 ) : 862-870 (1999); U.S.專利號(hào)5,616,793。這種方法可以用下列方案1來舉例說 明。<formula>formula see original document page 14</formula>方案1: (S)-普加巴林的制備
3-異丁基戊二酸 3-異丁基戊二酸酐 CMH
旋光拆分
(R)"CMH (S)-普加巴林 3-異丁基戊二酸可以如下制備使異戊醛與氰基乙酸乙酯進(jìn)行 縮合，爾后進(jìn)行邁克爾加成，并水解。參見Day和Thorpe, J. Chem. Soc, 117: 1465 ( 1920) ; J. Casson等人"支鏈脂肪酸.XXVII.有關(guān)酰胺水 解速率對(duì)在酰胺基附近的取代的依賴性的進(jìn)一步研究。腈水解為酰胺和 酰胺水解為酸的相對(duì)速率，，,J. Org. Chem., 18( 9): 1129-1136( 1953 ); P.D. Theisen等人"在3-取代的戊二酸酐與手性仲醇的反應(yīng)中前手性的 識(shí)別，，，J. Org. Chem., 58 ( 1 ) : 142-146 ( 1993 ) ; M.S. Hoekstra等 人"CI-1008, —種對(duì)映異構(gòu)體純的抗驚厥藥的化學(xué)發(fā)展"，Organic Process Research & Development, 1 ( 1 ): 26-38 ( 1997)。這種方法可以用下 列方案2來舉例說明。方案2. 3-異丁基戊二酸的制備
3-異丁基戊二酸該方法也7^開在U.S.專利號(hào)5,616,793 ( "，793專利")和其 相應(yīng)的國際出版物WO 96/38405 ( "WO '405")中。793專利和WO '405 公開了在大約72小時(shí)之后水解是完全的。793專利，第6欄第30-32行； WO'405,第11頁第17-19行。因此，本領(lǐng)域需要可以在比上述現(xiàn)有技術(shù)更短的時(shí)間周期內(nèi) 進(jìn)行的制備3-異丁基戊二酸的方法。
本發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備3-異丁基戊二酸的方法， 包括(a )將異戊醛分別與下面式II的化合物
o
R1
II
下面式ni的化合物
15<formula>formula see original document page 16</formula> III
或下面式IV的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>IV
以及非極性有機(jī)溶劑和第一種堿混合，分別獲得下面式V的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>V
下面式vni的化合物
<formula>formula see original document page 16</formula>VIII
或下面式X的化合物；<formula>formula see original document page 17</formula>(b)將式IV的化合物分別與式V的化合物、式VIII的化合物或 式X的化合物、極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和第二種堿混合，分別獲得下面式 VII的化合物
下面式IX的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>或下面式XII的4t合物;和(c)將式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物水解，獲 得3-異丁基戊二酸，其中R是H、直鏈或支鏈d.s烷基或(36-14芳基； R工是H、 CN、 COOH、 COOd—8烷基、COOC6.14芳基或(R60 ) 2P=0; R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或(36-14芳基；R4和R5獨(dú)立地 是H、直鏈或支鏈d-s烷基或Cw4芳基；R6是直鏈或支鏈d.s烷基或
C6-14芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備3-異丁基戊二酸的方 法，包括(a)將異戊醛與下面式m的化合物
ORg 0 III
以及非極性有機(jī)溶劑、有機(jī)酸和有機(jī)堿混合，獲得下面式vm的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula>
VIII
(b)將式VIII的化合物與式III的化合物、極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和
無機(jī)堿混合，獲得下面式xm的化合物；和<formula>formula see original document page 19</formula>
XIII
(c)將式XIII的化合物水解，獲得3-異丁基戊二酸，其中R2和
R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d-8烷基或Cw4芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備3-異丁基戊二酸的方 法，包括(a)將異戊醛與下面式m的化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>
以及醇、乙酸銨和氨混合，獲得下面式XIV的化合物；
和(b)將式XIV的化合物水解，獲得3-異丁基戊二酸，其中112和R3
獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或Cw4芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備3-異丁基戊二酸的方 法，包括(a)將異戊醛與下面式II的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>以及非極性有機(jī)溶劑和第一種堿混合，獲得下面式V的化合物;
<formula>formula see original document page 20</formula> V
(b)將式V的化合物與下面式III的化合物
<formula>formula see original document page 20</formula> III
以及第二種堿混合，獲得下面式VI的化合物;
和(c)將式VI的化合物水解，獲得3-異丁基戊二酸，其中R是H、直 鏈或支鏈d-s烷基或Cw4芳基；R!是H、 CN、 COOH、 COOd-s烷基、 COOC6—!4芳基或(R6〇)2P=0; 112和Rg獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d-8
烷基或Cw4芳基；R6是直鏈或支鏈d—8烷基或〇6-14芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下面式IX的3-異丁基戊 二酸中間體化合物其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d-s烷基或C^4芳基；R4和R5
獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈CL8烷基或Cw4芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括由式IX的中間體化合物 來制備3-異丁基戊二酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下面式XII的3-異丁基戊 二酸中間體化合物
其中R4和R5獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈CL8烷基或(:6-14芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括由式XII的中間體化合物
來制備3-異丁基戊二酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下面式XIII的3-異丁基
戊二酸中間體化合物
21其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或06—14芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括由式xm的中間體化合物
來制備3-異丁基戊二酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括下面式XIV的3-異丁基 戊二酸中間體化合物
XIV
其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d-8烷基或Q^4芳基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括由式XIV的中間體化合 物來制備3-異丁基戊二酸。
本發(fā)明的i羊細(xì)i兌明本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，提供了普加巴林中間體 3-異丁基戊二酸的一鍋合成。這些合成可以在比上述那些合成更短的時(shí) 間周期內(nèi)進(jìn)行，并因此更適宜用于工業(yè)規(guī)才莫。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括可以用下面的方案3舉例說 明的3-異丁基戊二酸的合成(取名為"方法1")。方案3. 3-異丁基戊二酸的合成-方法1
其中R是H、直鏈或支鏈d—8烷基或Cw4芳基；Rt是H、 CN、 COOH、 COOd-8烷基、COOC6-w芳基或(R60) 2P=0; R2和Rg獨(dú)立地是H、直
鏈或支鏈C^烷基或Cw4芳基；R6是直鏈或支鏈d—8烷基或C^4芳基。
優(yōu)選地，R、尺2和R3中的至少一個(gè)是乙基。優(yōu)選地，R!是氰基。優(yōu)選 地，R6是甲基、乙基或苯基。當(dāng)R是乙基且W是CN時(shí)，式II的化合物是下式的氰基乙 酸乙酯，
<formula>formula see original document page 23</formula>
式V的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)
當(dāng)R2和Rs是乙基時(shí)，式m的化合物是下式的丙二酸二乙酉;當(dāng)R是乙基，R!是CN, R2和Rg是乙基時(shí)，式VI的化合物具有下
面的結(jié)構(gòu)該方法包括(a)將式I的異戊醛、式II的化合物、非極 性有機(jī)溶劑和第 一種堿混合，獲得式V的化合物；(b )將式V的化合 物與式III的化合物和第二種堿混合，獲得式VI的化合物；和(c)將 式VI的化合物水解，獲得3-異丁基戊二酸。該方法可以在一鍋中進(jìn)行，即不需回收過程期間獲得的中間體。優(yōu)選地，非極性有機(jī)溶劑選自直鏈、支鏈或環(huán)狀C6.9烴和
Q-9芳香烴。優(yōu)選地，直鏈、支鏈或環(huán)狀C6—9烴是己烷、庚烷或環(huán)己烷， 且更優(yōu)選環(huán)己烷。優(yōu)選地，C6-9芳烴是甲苯。更優(yōu)選地，非極性有機(jī)溶 劑是直鏈、支鏈或環(huán)狀C6.9烴，且更優(yōu)選環(huán)己烷。第一種石咸和第二種堿可以相同或不同。優(yōu)選地，第一和第二 種堿是有機(jī)或無機(jī)堿。優(yōu)選的有機(jī)堿是二正丙胺、三乙胺、。底咬和二異 丙胺，更優(yōu)選的有機(jī)堿是二正丙胺。優(yōu)選的無機(jī)堿是碳酸鉀、碳酸銫和 碳酸鈉，更優(yōu)選的無機(jī)堿是碳酸鉀。更優(yōu)選地，第一和第二種堿是有機(jī) 石咸，最優(yōu)選二正丙胺。典型地，將步驟(a)的混合物加熱，在反應(yīng)期間共沸除去 水，以促進(jìn)式V化合物的形成。優(yōu)選地，將步驟(a)的混合物加熱至 大約2CTC至大約90°C,更優(yōu)選大約5(TC至大約90°C,最優(yōu)選大約70 。C至大約80。C的溫度。在完全除去水之后，優(yōu)選除去非極性有機(jī)溶劑， 以獲得含有式V化合物的濃縮混合物。典型地，將含有式V化合物的濃縮混合物冷卻，爾后與式 III的化合物和第二種》咸混合。優(yōu)選地，將濃縮混合物冷卻至大約35°C
24至大約2(TC,且更優(yōu)選大約30。C至大約25。C的溫度。典型地，將步驟(b)的混合物加熱，獲得含有式VI化合物 的混合物。優(yōu)選地，將步驟(b)的混合物加熱至大約35。C至大約60°C, 更優(yōu)選大約40'C至大約60°C,最優(yōu)選大約50。C至大約55。C的溫度。優(yōu) 選地，將混合物加熱大約0.5至大約10小時(shí)，且更優(yōu)選大約0.5至大約 5小時(shí)。典型地，將含有式VI化合物的混合物冷卻，爾后水解。優(yōu) 選地，將含有式VI化合物的混合物冷卻至大約5CTC至大約15°C,更優(yōu) 選大約4(TC至大約20°C,最優(yōu)選大約3(TC至大約25。C的溫度。典型地，通過將式VI化合物與酸混合并加熱來進(jìn)4于水解。 優(yōu)選地，所述酸是無一幾酸、有纟幾酸或其混合物。優(yōu)選地，無一幾酸是HC1、 HBr或硫酸。優(yōu)選地，有機(jī)酸是三氟乙酸。更優(yōu)選地，所述酸是無機(jī)酸， 更加優(yōu)選HBr、 HC1或;克酸，最優(yōu)選HBr或HCl。優(yōu)選地，所述酸呈水 溶液形式。優(yōu)選地，將式VI化合物和酸的混合物加熱至大約8(TC至大 約140。C的溫度，以獲得3-異丁基戊二酸，更優(yōu)選大約9CTC至大約130 °C,最優(yōu)選大約IOO'C至大約125°C。當(dāng)酸是HBr時(shí)，根據(jù)所使用的酸 的量，優(yōu)選地，將混合物加熱大約6至大約20小時(shí)，更優(yōu)選大約6至 大約16小時(shí)?？梢匀缦禄厥沼纱双@得的3-異丁基戊二酸將得到的雙相混 合物冷卻至大約30。C至大約25。C的溫度，用曱苯從混合物中提取3-異 丁基戊二酸，除去曱苯，回收3-異丁基戊二酸。優(yōu)選地，蒸餾除去曱苯。任選地，方法1可以分為兩步而不是三步進(jìn)行，即可以在一 步中混合式I的異戊醛、式n的化合物和式in的化合物。該方法包括 (a)將式I的異戊醛、式n的化合物、式m的化合物、非極性有機(jī)溶 劑和堿混合，獲得式VI的化合物；和(b)將式VI的化合物水解，獲 得3-異丁基戊二酸。優(yōu)選地，非才及性有一幾溶劑、^咸和水解條件如上所述。典型地，將式I的化合物、式II的化合物和式III的化合物 與堿和非極性有機(jī)溶劑混合，獲得第一種混合物。然后加熱第一種混合 物，在反應(yīng)期間共沸除去水。優(yōu)選地，將第一種混合物加熱至大約40 。C至大約9CrC,且更優(yōu)選大約40。C至大約45。C的溫度。在完全除去水之后，優(yōu)選加入額外量的堿，形成第二種混合物。然后加熱第二種混合
物，獲得式VI的化合物。優(yōu)選地，將第二種混合物加熱至大約35。C至 大約60°C,更優(yōu)選大約4(TC至大約60°C，最優(yōu)選大約5(TC至大約55 。C的溫度。優(yōu)選地，將第二種混合物加熱大約0.5至大約6小時(shí)，且更 優(yōu)選大約2至大約5小時(shí)。優(yōu)選地，在加熱期間除去非極性有機(jī)溶劑， 提供濃縮的第二種混合物。然后冷卻濃縮的第二種混合物，爾后水解。 優(yōu)選地，將第二種混合物冷卻至大約35。C至大約0°C,且更優(yōu)選大約35 。C至大約3(TC的溫度。典型地，通過將濃縮的第二種混合物與酸混合并加熱來進(jìn)4亍 水解。優(yōu)選地，將混合物加熱至大約8CTC至大約14CTC,更優(yōu)選大約90 。C至大約13(TC,最優(yōu)選大約IO(TC至大約125。C的溫度。在HBr的情 況下，優(yōu)選地，將混合物加熱大約2至大約20小時(shí)，更優(yōu)選大約6至 大約20小時(shí)，最優(yōu)選大約6至大約10小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括可以通過在下面的方案4 中所描述的三個(gè)方法之一來舉例說明的3-異丁基戊二酸的合成(統(tǒng)稱為 "方法2")。
方案4. 3-異丁基戊二酸的合成-方法2 路線(i)<formula>formula see original document page 26</formula>路線(11 )
3-異丁基戊二酸
路線(iii)
x" 3-異丁基戊二酸
其中R是H、直鏈或支鏈d-s烷基或(36-14芳基；R!是H、 CN、 COOH、 COOd-8烷基、COOCw4芳基或(R60) 2P=0; R2和R3獨(dú)立地是H、直 鏈或支鏈d—8烷基或Cw4芳基；R4和R5獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8 烷基或Cw4芳基；R6是直鏈或支鏈d.s烷基或Qm4芳基。優(yōu)選地，R、
27R2和R3中的至少一個(gè)是乙基。優(yōu)選地，R4是氰基。優(yōu)選地，R4和、R5 中的至少一個(gè)是曱基。優(yōu)選地，R6是曱基、乙基或苯基。當(dāng)R4和R5是曱基時(shí)，式IV的化合物是下式的2,2-二曱基 -1,3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮。
當(dāng)R是Et， R4是CN, R4和R5是甲基時(shí)，式VII的化合物具有下 面的結(jié)構(gòu)。
當(dāng)R2和R3是乙基時(shí)，式VIII的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)。
COOEt
當(dāng)R4和R5是曱基時(shí)，式x的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)。
當(dāng)R4和R5是曱基時(shí)，式XI的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)。
該方法包括(a)將式I的異戊醛分別與式II的化合物、 式IV的化合物或式IV的化合物以及非極性有才幾溶劑和第一種石咸混合， 分別獲得式v的化合物、式vm的化合物或式X的化合物；(b)將式 IV的化合物分別與式V的化合物、式XIII的化合物或式X的化合物以
及極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和第二種堿混合，分別獲得式vn的化合物、式 ix的化合物或式xn的化合物；和(c)將式vn的化合物、式ix的化
合物或式XII的化合物水解，獲得3-異丁基戊二酸。該方法可以在一鍋中進(jìn)行，即不需回收過程期間獲得的中間體。優(yōu)選地，非極性有機(jī)溶劑選自直鏈、支鏈或環(huán)狀C6-9烴和
C6-9芳香烴。優(yōu)選地，直鏈、支鏈或環(huán)狀C6.9烴是己烷、庚烷或環(huán)己烷， 且更優(yōu)選環(huán)己烷。優(yōu)選地，C6-9芳烴是甲苯。更優(yōu)選地，非極性有機(jī)溶 劑是直鏈、支鏈或環(huán)狀C6—9烴，且更優(yōu)選環(huán)己烷。第一種石成和第二種石咸可以相同或不同，并且優(yōu)選不同。優(yōu)選 地，第一和第二種堿是有機(jī)或無機(jī)堿。優(yōu)選的有機(jī)堿是二正丙胺、三乙 胺、艱咬和二異丙胺，更優(yōu)選的有機(jī)堿是二正丙胺。優(yōu)選的無機(jī)堿是碳 酸鉀、碳酸銫和碳酸鈉，更優(yōu)選的無機(jī)堿是碳酸鉀。更優(yōu)選地，第一種 堿是有機(jī)堿，最優(yōu)選二正丙胺。更優(yōu)選地，第二種堿是無機(jī)堿，最優(yōu)選 碳酸鉀。優(yōu)選地，極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑是二曱基亞砜("DMSO")、 N-N-二甲基甲酰胺("DMF")或二甲基乙酰胺("DMA")。更優(yōu) 選地，極性非質(zhì)子有才幾溶劑是DMSO。典型地，將步驟(a)的混合物加熱，在反應(yīng)期間共沸除去 水，以促進(jìn)式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的形成。優(yōu)選地， 將步驟(a)的混合物加熱至大約40。C至大約9CTC,更優(yōu)選大約50。C至 大約90。C,最優(yōu)選大約7(TC至大約8CTC的溫度。在完全除去水之后， 優(yōu)選除去非極性有機(jī)溶劑，以獲得含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的濃縮混合物。典型地，將含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物
的濃縮混合物冷卻，爾后與極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和第二種堿混合。優(yōu)選
地，將濃縮混合物冷卻至大約35。C至大約20°C,且更優(yōu)選大約30。C至 大約25。C的溫度。典型地，將步驟(b)的混合物加熱，獲得式VII化合物、 式IX化合物或式XII化合物。優(yōu)選地，將步驟(b)的混合物加熱至大 約35。C至大約60°C,更優(yōu)選大約4(TC至大約6(TC,最優(yōu)選大約5(TC至 大約55。C的溫度。優(yōu)選地，將混合物加熱大約0.5至大約10小時(shí)，且 更優(yōu)選大約0.5至大約5小時(shí)。典型地，通過與酸混合并加熱來水解式VII的化合物、式IX 的化合物或式XII的化合物。優(yōu)選地，所述酸是無機(jī)酸、有機(jī)酸或其混 合物。優(yōu)選地，無機(jī)酸是HC1、 HBr或硫酸。優(yōu)選地，有機(jī)酸是三氟乙 酸。更優(yōu)選地，所述酸是無一幾酸，更加優(yōu)選HBr、 HC1或;危酸，最優(yōu)選 HBr或HCl。優(yōu)選地，所述酸呈水溶液形式。優(yōu)選地，將式VII化合物、式IX化合物或式XII化合物與 酸的混合物加熱至大約8(TC至大約14(TC的溫度，以獲得3-異丁基戊二 酸，更優(yōu)選大約90。C至大約130°C,最優(yōu)選大約IO(TC至大約125°C。 優(yōu)選地，將混合物加熱大約12至大約24小時(shí)，且更優(yōu)選大約12至大 約15小時(shí)?？梢匀缦禄厥沼纱双@得的3-異丁基戊二酸將得到的雙相混 合物冷卻至大約30。C至大約25。C的溫度，用曱苯從混合物中提取3-異 丁基戊二酸，除去曱苯，回收3-異丁基戊二酸。優(yōu)選地，蒸餾除去曱苯。本發(fā)明進(jìn)一步包括下面式IX的3-異丁基戊二酸中間體化合
物其中R2和Rg獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d-8烷基或Cw4芳基；R4和R5
獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或(36-14芳基。優(yōu)選地，R2和R3中的
至少一個(gè)是乙基，R4和R5中的至少一個(gè)是甲基。當(dāng)R2和Rg是乙基， R4和R5是曱基時(shí)，式IX的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)。
COOEt本發(fā)明進(jìn)一步包括下面式XII的3-異丁基戊二酸中間體化合
物:
其中R4和R5獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或(36-14芳基。優(yōu)選地， R4和R5中的至少一個(gè)是甲基。當(dāng)R4和R5是甲基時(shí)，式XII的化合物具
有下面的結(jié)構(gòu)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括3-異丁基戊二酸的合成 (命名為"方法3"),它可以用下面的方案5舉例說明。
31方案5. 3-異丁基戊二酸的合成-方法<formula>formula see original document page 32</formula>3-異丁基戊二酸
其中R2和Rg獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈Cu烷基或Qm4芳基。優(yōu)選地，
R2和R3中的至少一個(gè)是乙基。該方法包括(a)將式I的異戊醛、式III的化合物、非極 性有4幾溶劑、有才幾酸和有才幾》咸混合，獲得式Vin的化合物；(b)將式 VIII的化合物與式III的化合物、極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和無機(jī)堿混合，獲 得式XIII的化合物；和(c)將式XIII的化合物水解，獲得3-異丁基戊 二酸。該方法可以在一鍋中進(jìn)4亍，即不用回收過程期間獲得的中間體。優(yōu)選地，非極性有機(jī)溶劑選自直鏈、支鏈或環(huán)狀Q—9烴和
Q;-9芳香烴。優(yōu)選地，直鏈、支鏈或環(huán)狀C6.9烴是己烷、庚烷或環(huán)己烷， 且更優(yōu)選環(huán)己烷。優(yōu)選地，C6-9芳烴是曱苯。更優(yōu)選地，非極性有機(jī)溶 劑是直鏈、支鏈或環(huán)狀C6—9烴，且更優(yōu)選環(huán)己烷。優(yōu)選地，有機(jī)堿是二正丙胺、三乙胺、哌咬或二異丙胺，且
更優(yōu)選二正丙胺。
優(yōu)選地，無^U威是^友酸鉀、-灰酸銫或-友酸鈉，且更優(yōu)選石灰酸鐘。優(yōu)選地，極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑是二曱基亞砜("DMSO")、 N-N-二曱基曱酰胺("DMF，，)或二曱基乙酰胺("DMA")。更優(yōu) 選地，極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑是DMSO。典型地，將步驟(a)的混合物加熱，在反應(yīng)期間共沸除去 水，以促進(jìn)式VIII化合物的形成。優(yōu)選地，將步驟(a)的混合物加熱
至大約20。c至大約9crc,更優(yōu)選大約4crc至大約卯。c,更加優(yōu)選大約
50'C至大約90°C,最優(yōu)選大約70。C至大約8CTC的溫度。典型地，將含有式vm化合物的濃縮混合物冷卻，爾后與極 性非質(zhì)子有才幾溶劑、式III的化合物和無枳"喊混合。優(yōu)選地，將濃縮混
合物冷卻至大約35。C至大約2(TC的溫度，且更優(yōu)選大約30。C至大約25。C。典型地，將步驟(b)的混合物加熱，獲得含有式xm化合
物的混合物。優(yōu)選地，將步驟(b)的混合物加熱至大約2(TC至大約45 。C,且更優(yōu)選大約25。C至大約3(TC的溫度。優(yōu)選地，將混合物加熱大 約2至大約IO小時(shí)，且且更優(yōu)選大約4至大約6小時(shí)。任選地，在水解之前，該方法可以進(jìn)一步包括下列步驟(a) 將含有式XIII化合物的混合物冷卻；(b )將含有式XIII化合物的混合 物與醇和氳氧化鈉混合，獲得具有堿性pH值的混合物；(c)將具有堿 性pH值的混合物冷卻；(d)將具有石咸性pH值的混合物與水醋酸和HC1 混合，獲得具有酸性pH值的混合物；和(e)除去醇。優(yōu)選地，將含有式XIII化合物的混合物冷卻至大約-5。C至大 約-20。C,且更優(yōu)選大約-5。C至大約-l(TC的溫度。優(yōu)選地，堿性pH值大 約是7至大約10,且更優(yōu)選大約8。優(yōu)選地，將具有堿性pH值的混合 物冷卻大約1至大約5小時(shí)，且更優(yōu)選大約2至大約3小時(shí)。優(yōu)選地， 酸性pH值大約是3至大約6,且更優(yōu)選大約5至大約6。優(yōu)選地，醇是
Cw醇。更優(yōu)選地，d—4醇是曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇，更優(yōu)選乙醇。典型地，通過與酸混合并加熱來水解式XIII化合物。優(yōu)選地， 所述酸是無纟幾酸、有一幾酸或其混合物。優(yōu)選地，無機(jī)酸是HC1、 HBr或 石克酸。優(yōu)選地，有才幾酸是三氟乙酸、乙酸、曱酸或丙酸。更優(yōu)選地，酸 是無機(jī)酸，更加優(yōu)選HBr、 HCl或錄u酸，最優(yōu)選HBr或HCl。優(yōu)選地，所述酸是水溶液形式。更優(yōu)選地，有機(jī)酸是乙酸。優(yōu)選地，將式XIII化合物和酸的混合物加熱至大約8(TC至 大約140。C的溫度，以獲得3-異丁基戊二酸，更優(yōu)選大約9(TC至大約130 。C,最優(yōu)選大約IO(TC至大約125°C。優(yōu)選地，將混合物加熱大約12至 大約24小時(shí)，且更優(yōu)選大約20至大約24小時(shí)?？梢匀缦禄厥沼纱双@得的3-異丁基戊二酸將得到的雙相混 合物冷卻至大約30。C至大約25。C的溫度，用甲苯從混合物中提取3-異 丁基戊二酸，除去曱苯，回收3-異丁基戊二酸。優(yōu)選地，蒸餾除去甲苯。任選地，方法3可以分為兩步而不是三步進(jìn)行，即異戊醛與 大約兩個(gè)摩爾當(dāng)量的式III化合物在一步中進(jìn)行反應(yīng)。該方法包括(a) 將式I的異戊醛、式III的化合物、醇、乙酸銨和氨混合，獲得式XIV 的化合物；和(b)將式XIV的化合物水解，獲得3-異丁基戊二酸。這 種方法可以用下列方案6來舉例it明。
方案6.
其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或Cw4芳基。優(yōu)選地，
R2和R3中的至少一個(gè)是乙基。優(yōu)選地，在大約5。C至大約2(TC,更優(yōu)選大約8。C至大約10 。C的溫度下，將式m的化合物與乙酸銨、式I的化合物和氨混合，提供 反應(yīng)混合物。優(yōu)選地，然后將反應(yīng)混合物保持大約30至大約35分鐘。 然后將反應(yīng)混合物在此溫度下保持大約20至大約60分鐘，優(yōu)選大約30 至35分鐘，爾后升溫至大約2CTC至大約4(TC的溫度，保持大約20至 大約24小時(shí)。優(yōu)選地，將反應(yīng)混合物加熱至大約25。C至大約3(TC的溫 度。然后，除去醇，加入酸，爾后加熱至大約8CTC至大約14(TC的溫度， 保持大約2至大約12小時(shí)，優(yōu)選大約IO至大約12小時(shí)。[OO"]優(yōu)選地，所述醇是Cm醇。更優(yōu)選地，d-4醇是曱醇、乙醇、 異丙醇或丁醇，且更優(yōu)選甲醇。典型地，通過與酸混合并加熱來水解式XIV化合物。優(yōu)選
地，所述酸是無機(jī)酸、有機(jī)酸或其混合物。優(yōu)選地，無機(jī)酸是HC1、 HBr 或石克酸。優(yōu)選地，有才幾酸是三氟乙酸。更優(yōu)選地，所述酸是無才幾酸，更 加優(yōu)選HBr、 HCl或辟u酸，最優(yōu)選HBr或HCl。優(yōu)選地，所述酸是水溶 液形式。優(yōu)選地，將式XIV化合物和酸的混合物加熱至大約80。C至 大約140。C的溫度，以獲得3-異丁基戊二酸，更優(yōu)選大約90。C至大約130 。C,最優(yōu)選大約IO(TC至大約125°C。根據(jù)所使用的酸量，優(yōu)選地，將 混合物加熱大約6至大約20小時(shí)，更優(yōu)選大約6至大約16小時(shí)。可以利用如上所述方法來回收由此獲得的3-異丁基戊二酸。隨后可以將利用任何上述方法制備的3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn)變 為(S)-普加巴林。該轉(zhuǎn)化可以利用公開在U.S.專利號(hào)5,616,793中的 方法進(jìn)行，在此引入作為參考。本發(fā)明進(jìn)一步包括下面式XIII的3-異丁基戊二酸中間體化 合物
其中R2和Rg獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d.8烷基或Cw4芳基。優(yōu)選地， R2和Rg中的至少一個(gè)是乙基。本發(fā)明進(jìn)一步包括下面式XIV的3-異丁基戊二酸中間體化 合物
35<formula>formula see original document page 36</formula>
其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或06-14芳基。優(yōu)選地，
R2和R3中的至少一個(gè)是乙基。已經(jīng)參考具體優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，由說明書的討 論，其它實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。參考下列所描述 的實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明。列出下列實(shí)施例是為了幫助理解本發(fā) 明，但不應(yīng)該將其^L為以任何方式對(duì)其范圍的限制。實(shí)施例沒有包括常 規(guī)方法的詳細(xì)說明。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在不背離本發(fā)明 范圍的條件下，可以對(duì)于原料和方法進(jìn)行許多改進(jìn)。
實(shí)施例 實(shí)施例1:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊醛(l.O千克，11.61摩爾)、環(huán)己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯 (1.28千克，11.38摩爾)和二正丙胺(11.74克)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至 回流，共沸除去水。在完全脫除水(~208毫升)之后，/人反應(yīng)物質(zhì)中 蒸餾出環(huán)己烷，爾后真空除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30-35。C, 加入丙二酸二乙酯(2.027千克，12.67摩爾)，爾后加入二正丙胺(106.91 克)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至50-55°C,保持3-5小時(shí)，爾后冷卻至25-30。C。 然后加入氬溴酸(47%, 23.76升)，將物質(zhì)在100-125。C回流6-10小時(shí)。 將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-30°C,用甲苯提取。蒸餾出甲苯，獲得3-異丁基 戊二酸，產(chǎn)率為1.54千克(71%),具有93.59%的GC純度。
實(shí)施例2:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊醛(l.O千克，11.61摩爾)、環(huán)己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯 (1.28千克，11.38摩爾)和二正丙胺(11.74克)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至回流，共沸除去水。在完全脫除水(~208毫升)之后，從反應(yīng)物質(zhì)中 蒸餾出環(huán)己烷，爾后真空除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30-35°C, 加入丙二酸二乙酉旨(2.027千克，12.67摩爾)，爾后加入二正丙胺(106.91 克)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至50-55°C,保持3-5小時(shí)，爾后冷卻至25-30。C。 然后加入鹽酸水溶液(35%鹽酸，19.79升，在3.95升水中)，將物質(zhì) 在100-125。C回流50-100小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-30°C,用甲苯提 取。蒸餾出甲苯，獲得3-異丁基戊二酸，產(chǎn)率為1.66千克(76.14%), 具有93.64%的GC純度。
實(shí)施例3:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊醛(25克，0.290摩爾)、環(huán)己烷(34毫升)、氰基乙酸乙酯(32.19 克，0.284摩爾)和二正丙胺(0.29克)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至回流，共 沸除去水。在完全脫除水之后，從反應(yīng)物質(zhì)中蒸餾出環(huán)己烷，爾后真空 除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30-35°C,加入二甲基亞砜(20毫 升)，爾后加入2,2-二曱基-l,3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(41.86克，0.290 摩爾)和碳酸鉀(19克，0.137摩爾)。將反應(yīng)物質(zhì)在45-50。C攪拌1-2 小時(shí)。然后，加入鹽酸(6N, 300毫升)，并將物質(zhì)在溫度100-125°C 回流15-20小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-30。C,用二氯曱烷提取。蒸餾出 二氯曱烷，獲得3-異丁基戊二酸，產(chǎn)率為34.4克(66%),具有70.88% 的GC純度。
實(shí)施例4:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊醛(IO克，0.16摩爾)、環(huán)己烷(13.6毫升)、2,2-二曱基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(22.57克，0.156摩爾)和二正丙胺(0.2毫升)。 將反應(yīng)物質(zhì)加熱至回流，共沸除去水。在完全脫除水之后，/人反應(yīng)物質(zhì) 中蒸餾出環(huán)己烷，爾后真空除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30-35 。C,加入二甲基亞砜(13毫升)，爾后加入2,2-二甲基-l,3-二氧雜環(huán)己 烷-4,6-二酮(22.57克，0.156摩爾)和碳酸鉀(10.76克)。將反應(yīng)物 質(zhì)在45-50。C攪拌1-2小時(shí)，獲得式XI的化合物。然后，加入HC1(6N, 300毫升)，并將物質(zhì)在100-125。C的溫度下回流12-15小時(shí)。將反應(yīng)物
37質(zhì)冷卻至25-3(TC,用二氯甲烷提取。蒸餾出二氯甲烷，獲得3-異丁基 戊二酸，產(chǎn)率為14.32克(65.5%)，具有75。/o的GC純度。
實(shí)施例5:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊醛(25克，0.290摩爾)、環(huán)己烷(34毫升)、丙二酸二乙酯(45.58 克，0.285摩爾)和二正丙胺(0.4毫升)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至回流，共 沸除去水。在完全脫除水之后，從反應(yīng)物質(zhì)中蒸餾出環(huán)己烷，爾后真空 除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30-35°C,加入二甲基亞砜(13毫 升)，爾后加入2,2-二甲基-l,3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(41.46克，0.288 摩爾)和碳酸鉀(23.72克)。將反應(yīng)物質(zhì)在45-50。C攪拌1-2小時(shí)，獲 得式IX的化合物。然后，加入HCl( 6N， 650毫升)，并將物質(zhì)在100-125 。C的溫度下回流12-15小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-3(TC,用二氯曱烷提 取。蒸餾出二氯甲烷，得到3-異丁基戊二酸，產(chǎn)率為34.4克(63.1%), 具有90.7%的GC純度。
實(shí)施例6:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊酪(18.85克，0.219摩爾)、環(huán)己烷(52毫升)、冰醋酸(1.24 克)、丙二酸二乙酯(32.32克，0.202摩爾)和二正丙胺(1.04克)。 將反應(yīng)物質(zhì)加熱至回流，共沸除去水。在完全脫除水之后，,人反應(yīng)物質(zhì) 中蒸餾出環(huán)己烷，爾后真空除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30-35 。C,加入二甲基亞砜(25毫升)，爾后加入丙二酸二乙酯(35.0克，0.219 摩爾)和碳酸鉀(16.67克)。將反應(yīng)物質(zhì)在25-3CTC攪拌4-6小時(shí)，獲 得式IV的化合物。然后，加入HCl( 6N, 400毫升)，并將物質(zhì)在100-125 。C的溫度下回流20-24小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-30°C,用甲苯提取。 蒸餾出甲苯，獲得3-異丁基戊二酸，產(chǎn)率為27.8克(67.57%),具有 93.81%的GC純度。
實(shí)施例7:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊醛(18.85克，0.218摩爾)、環(huán)己烷(52毫升)、丙二酸二乙酯(33.32克，0.208摩爾)、水醋酸(1.24克)和二正丙胺(1.04克)。 將反應(yīng)物質(zhì)加熱至回流，共沸除去水。在完全脫除水之后，/人反應(yīng)物質(zhì) 中蒸餾出環(huán)己烷，爾后真空除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30-35 °C,加入二曱基亞砜(25毫升)，爾后加入丙二酸二乙酯(35克，0.218 摩爾)和碳酸鉀(16.67克，0.12摩爾)，在25-30。C攪拌3-4小時(shí)，獲 得式IV的化合物。將物質(zhì)冷卻至-5至-10。C,爾后加入乙醇(100毫升) 和氫氧化鈉溶液，將pH值增高至堿性pH值。將物質(zhì)在-5至-10。C攪拌 2-3小時(shí)。使用冰醋酸/鹽酸，將反應(yīng)物質(zhì)的pH值降低至5-6,爾后蒸餾 出乙醇。除去乙醇之后，加入鹽酸(35%, l.O升)，并將物質(zhì)在100-125 。C的溫度下回流20-24小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-30°C,用曱苯提取。 蒸餾出甲苯，獲得3-異丁基戊二酸，產(chǎn)率為30克(72.9%),具有96.4% 的GC純度。
實(shí)施例8:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入丙二酸二乙酯(232.8克，1.45摩爾)和甲醇(50毫升)。將反應(yīng)物 質(zhì)冷卻至8-l(TC,爾后在8-10。C加入異戊醛(50克，0.58摩爾)、乙酸 銨(4克)和氨水(25%, 99克)。將反應(yīng)物質(zhì)在8-10。C攪拌30-35分 鐘，爾后在25-30。C攪拌20-24小時(shí)。然后，蒸餾出曱醇，爾后加入6N 鹽酸(1.5升)。將物質(zhì)在110-115。C溫度下回流10-12小時(shí)。將反應(yīng)物 質(zhì)冷卻至25-3(TC,用曱苯提取。蒸餾出曱苯，獲得3-異丁基戊二酸， 產(chǎn)率為27.2克(24.9%),具有60.5%的GC純度。
實(shí)施例9:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊醛(50克，0.58摩爾)、環(huán)己烷(67.5毫升)、氰基乙酸乙酯(64.4 克，0.57摩爾)、丙二酸二乙酯(100.4克，0.62摩爾)和二正丙胺(0.76 毫升)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至40-45。C，分離水，進(jìn)一步加入二正丙胺(4.0 毫升，0.029摩爾)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至50-55°C,保持2-5小時(shí)，從反 應(yīng)物質(zhì)中蒸餾出環(huán)己烷，爾后真空除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至 30-35°C,爾后加入氫溴酸(47%, 800毫升)，并將物質(zhì)在100-125°C 回流6-10小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-3CTC,用曱苯提取。蒸餾出曱苯，得到3-異丁基戊二酸，產(chǎn)率77.2克(70%),具有96.06%的GC純度。 實(shí)施例10:向配備了機(jī)械攪拌器、冷卻器和裝料管的四頸圓底燒瓶中加 入異戊醛(l.O千克，11.61摩爾)、環(huán)己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯 (1.28千克，U.38摩爾)和二正丙胺(11.74克)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至 回流，共沸除去水。在完全脫除水(~208毫升)之后，從反應(yīng)物質(zhì)中 蒸鎦出環(huán)己烷，爾后真空除去痕量環(huán)己烷。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30-35°C, 加入丙二酸二乙酯(2.027千克，12.67摩爾)，爾后加入二正丙胺(106.91 克)。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至50-55°C,保持3-5小時(shí)，爾后冷卻至25-30。C。 然后加入鹽酸水溶液(35%鹽酸，19.79升，在3.95升水中)，將物質(zhì) 在100-125。C回流20-25小時(shí)。蒸餾出 一部分4氐沸點(diǎn)的物質(zhì)，爾后加入鹽 酸水溶液(35%鹽酸，1-1.25升，在1-1.25升水中)。將物質(zhì)回流50-100 小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-30°C,用甲苯提取。蒸餾出曱苯，獲得3-異丁基戊二酸，產(chǎn)率為1.7千克(77.9%),具有95.2%的GC純度。
權(quán)利要求
1. 下面式IX的化合物其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈C1-8烷基或C6-14芳基，R4和R5獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈C1-8烷基或C6-14芳基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3中的至少一個(gè)是乙基，R4和R5中的至少一個(gè)是甲基。
3. 下面式XII的4t合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中R4和R5獨(dú)立地是H、直《連或支鏈d-8烷基或C6—m芳基。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中R4和R5中的至少一個(gè)是曱基。
5. 下面式XIII的4t合物其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或(36-14芳基。
6. 權(quán)利要求5的化合物，其中R2和Rg中的至少一個(gè)是乙基。
7. 下面式XIV的4t合物其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或C6—14芳基。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中R2和Rg中的至少一個(gè)是乙基,
9. 制備3-異丁基戊二酸的方法，包括 (a)將異戊醛分別與下面式II的化合物下面式III的化合物<formula>formula see original document page 3</formula> III或下面式IV的4b合物<formula>formula see original document page 4</formula>IV以及非極性有機(jī)溶劑和第一種堿混合，分別獲得下面式V的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>V下面式VIII的化合物或下面式X的化合物；<formula>formula see original document page 4</formula>X(b )將式IV的化合物分別與式V的化合物、式VIII的化合物或式X的化合物、極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和第二種堿混合，分別獲得下面式 VII的化合物IX或下面式xn的〗t合物；XII和(c )將式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物水解,獲得3-異丁基戊二酸，其中R是H、直鏈或支鏈d-8烷基或C6.14芳基；Ri是H、CN、COOH、 COOd-8烷基、COOCw4芳基或(R60) 2P=〇；R2和Rg獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或Cw4芳基；R4和Rs獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d-8 烷基或(36-14芳基；R6是直鏈或支鏈d-8烷基或Cw4芳基。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述方法是一鍋法。
11. 權(quán)利要求9或10的方法，其中R、 R2和R3中的至少一個(gè)是乙基。
12. 權(quán)利要求9至11中的任一項(xiàng)的方法，其中Ri是氰基。
13. 權(quán)利要求9至12中的任一項(xiàng)的方法，其中R4和R5中的至少一 個(gè)是甲基。
14. 權(quán)利要求9至13中的任一項(xiàng)的方法，其中R6是曱基、乙基或苯基。
15. 權(quán)利要求9至14中的任一項(xiàng)的方法，其中非極性有機(jī)溶劑選自直鏈、支鏈或環(huán)狀Q^烴和C6-9芳香烴。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中直鏈、支鏈或環(huán)狀C6.9烴是己烷、庚烷或環(huán)己烷。
17. 權(quán)利要求15的方法，其中C6—9芳烴是甲苯。
18. 權(quán)利要求9至17中的任一項(xiàng)的方法，其中第一種堿是有機(jī)堿。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中有機(jī)堿是二正丙胺、三乙胺、哌啶或 二異丙胺。
20. 權(quán)利要求9至19的任一項(xiàng)的方法，其中第二種堿是無機(jī)堿。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中無機(jī)堿是碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈉。
22. 權(quán)利要求9至21中的任一項(xiàng)的方法，其中極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑 是二曱基亞砜、N-N-二甲基曱酰胺或二曱基乙酰胺。
23. 權(quán)利要求9至22中的任一項(xiàng)的方法，其中將步驟(a)的混合 物加熱，在反應(yīng)期間共沸除去水，以促進(jìn)式V化合物、式VIII化合物或 式X化合物的形成。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中在除去水之后，除去非極性有機(jī)溶劑， 以獲得含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的濃縮混合物。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中將濃縮混合物冷卻，爾后與極性非質(zhì) 子有機(jī)溶劑和第二種堿混合。
26. 權(quán)利要求9至25中的任一項(xiàng)的方法，其中將步驟(b)的混合 物加熱，獲得式VII化合物、式IX化合物或式XII化合物。
27. 權(quán)利要求9至26中的任一項(xiàng)的方法，其中通過與酸混合并加熱 來水解式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述酸是無機(jī)酸、有機(jī)酸或其混合物。
29. 權(quán)利要求28的方法，其中無機(jī)酸是HC1、 HBr或硫酸。
30. 權(quán)利要求28的方法，其中有機(jī)酸是三氟乙酸。
31. 權(quán)利要求27的方法，其中將式VII化合物、式IX化合物或式xn化合物與酸的混合物加熱至大約8crc至大約14crc的溫度。
32. 制備(S)-普加巴林的方法，包括(a) 利用權(quán)利要求9至31中的任一項(xiàng)方法制備3-異丁基戊二酸；和(b) 將3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-普加巴林。
33. 制備3-異丁基戊二酸的方法，包括 (a)將異戊醛與下面式III的化合物<formula>formula see original document page 7</formula> III以及非極性有機(jī)溶劑、有機(jī)酸和有機(jī)堿混合，獲得下面式VIII的化合物；<formula>formula see original document page 7</formula>VIII(b)將式vm的化合物與式m的化合物、極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑和 無機(jī)堿混合，獲得下面式xm的化合物；和<formula>formula see original document page 8</formula>(c)將式xm的化合物水解，獲得3-異丁基戊二酸，其中R2和Rg獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d-8烷基或06_14芳基。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中所述方法是一鍋法。
35. 權(quán)利要求33或34的方法，其中R2和R3中的至少一個(gè)是乙基。
36. 權(quán)利要求33至35中的任一項(xiàng)的方法，其中所述非極性有機(jī)溶劑選自直鏈、支鏈或環(huán)狀C6-9烴和C6—9芳香烴。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中所述直鏈、支鏈或環(huán)狀C6.9烴是己烷、 庚烷或環(huán)己烷。
38. 權(quán)利要求36的方法，其中C6-9芳烴是曱苯。
39. 權(quán)利要求33至38中的任一項(xiàng)的方法，其中有機(jī)堿是二正丙胺、 三乙胺、p底咬或二異丙胺。
40. 權(quán)利要求33至39中的任一項(xiàng)的方法，其中無機(jī)堿是碳酸鉀、 碳酸銫或碳酸鈉。
41. 權(quán)利要求33至40中的任一項(xiàng)的方法，其中極性非質(zhì)子有機(jī)溶 劑是二曱基亞砜、N-N-二甲基曱酰胺或二甲基乙酰胺。
42. 權(quán)利要求33至41中的任一項(xiàng)的方法，其中將步驟(a)的混合 物加熱，在反應(yīng)期間共沸除去水，以促進(jìn)式VIII化合物的形成。
43. 權(quán)利要求42的方法，其中在除去水之后，除去非極性有機(jī)溶劑， 以獲得含有式VIII化合物的濃縮混合物。
44. 權(quán)利要求43的方法，其中將濃縮混合物冷卻，爾后與極性非質(zhì) 子有才幾溶劑、式ni的化合物和無積J威混合。
45. 權(quán)利要求33至44中的任一項(xiàng)的方法，其中將步驟(b)的混合 物加熱，獲得式XIII的化合物。
46. 權(quán)利要求33至45中的任一項(xiàng)的方法，在水解之前，進(jìn)一步包 括下列步驟(1 )將式XIII的化合物冷卻；(ii)將式xni的化合物與醇和氳氧化鈉混合，獲得具有堿性pH值的混合物；冷卻混合物；(iv) 將混合物與水醋酸和HC1混合，獲得具有酸性pH值的混合 物；和(v) 除去醇。
47. 權(quán)利要求46的方法，其中將式XIII的化合物冷卻至大約-5。C至 大約-20'C的溫度。
48. 權(quán)利要求46或47的方法，其中堿性pH值是大約7至大約10。
49. 權(quán)利要求46至48中的任一項(xiàng)的方法，其中酸性pH值是大約3 至大約6。
50. 權(quán)利要求46至49中的任一項(xiàng)的方法，其中所述醇是d—4醇。
51. 權(quán)利要求50的方法，其中d-4醇是曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇。
52. 權(quán)利要求33至51中的任一項(xiàng)的方法，其中通過與酸混合并加 熱來水解式XIII化合物。
53. 權(quán)利要求52的方法，其中酸是無機(jī)酸、有機(jī)酸或其混合物。
54. 權(quán)利要求53的方法，其中無機(jī)酸是HC1、 HBr或硫酸。
55. 權(quán)利要求53的方法，其中有機(jī)酸是三氟乙酸、乙酸、曱酸或丙酸。
56. 4又利要求53或55的方法，其中有才幾酸是乙酸。
57. 權(quán)利要求52至56中的任一項(xiàng)的方法，其中將式XIII化合物與 酸的混合物加熱至大約8(TC至大約14(TC的溫度。
58. 制備(S)-普加巴林的方法，包括(a) 利用權(quán)利要求33至57中的任一項(xiàng)的方法制備3-異丁基戊二 酉t 和(b) 將3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-普加巴林。
59. 制備3-異丁基戊二酸的方法，包括 (a)將異戊醛與下面式III的化合物 <formula>formula see original document page 9</formula>以及醇、乙酸銨和氨混合，獲得下面式XIV的化合物;<formula>formula see original document page 10</formula> XIV和(b)將式XIV的化合物水解，獲得3-異丁基戊二酸，其中R2和R3獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或Cw4芳基。
60. 權(quán)利要求59的方法，其中所述方法是一鍋法。
61. 權(quán)利要求59或60的方法，其中R2和R3中的至少一個(gè)是乙基。
62. 權(quán)利要求59至61中的任一項(xiàng)的方法，其中將異戊醛、式III 的化合物、醇、乙酸銨和氨在大約5。C至大約2CTC的溫度下進(jìn)行混合。
63. 權(quán)利要求62的方法，其中將步驟(a)的混合物在大約5。C至 大約20。C的溫度下保持大約20至大約60分鐘。
64. 權(quán)利要求62或63的方法，其中隨后將步驟(a)的混合物加熱 至大約20。C至大約4(TC的溫度。
65. ;〖又利要求64的方法，其中在步驟(b)之前除去醇。
66. 權(quán)利要求59至65中的任一項(xiàng)的方法，其中所述醇是d—4醇。
67. 權(quán)利要求59至66中的任一項(xiàng)的方法，其中所述醇是曱醇、乙 醇、異丙醇或丁醇。
68. ;K利要求59至66中的任一項(xiàng)的方法，其中通過與酸混合并加 熱來水解式XIV化合物。
69. 權(quán)利要求68的方法，其中所述酸是無機(jī)酸、有機(jī)酸或其混合物。
70. 權(quán)利要求69的方法，其中無機(jī)酸是HC1、 HBr或石克酸。
71. 權(quán)利要求68至70中的任一項(xiàng)的方法，其中將式XIV化合物與 酸的混合物加熱至大約80。C至大約14(TC的溫度。
72. 制備(S)-普加巴林的方法，包括(a)利用權(quán)利要求59至71中的任一項(xiàng)的方法制備3-異丁基戊二 酸；和(b)將3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-普加巴林。
73.制備3-異丁基戊二酸的方法，包括 (a)將異戊醛與下面式II的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>(C)將式VI的化合物與酸混合并加熱，獲得3-異丁基戊二酸。其中R是H、直鏈或支鏈d—8烷基或C6.14芳基；Ri是H、CN、COOH、 COOd-s烷基、COOC6—14芳基或(R60 ) 2P=〇；R2和Rg獨(dú)立地是H、直鏈或支鏈d—8烷基或(36—14芳基；R6是直鏈或支鏈d—8烷基或C6_14芳基。
74.權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所定義的式IX、 XII、 XIII或XIV 的化合物在制備(S)-普加巴林的方法中的用途。
全文摘要
提供的是合成3-異丁基戊二酸的方法，3-異丁基戊二酸是合成(S)-普加巴林的中間體。
文檔編號(hào)C07D407/06GK101426787SQ200780014620
公開日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2007年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月24日
發(fā)明者B·P·喬拉西亞, H·K·佩特爾, S·H·舍爾克, V·K·肯薩爾, Y·P·莫爾 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司