專(zhuān)利名稱(chēng)：經(jīng)口給藥用碳青霉素烯化合物的新的合成中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為經(jīng)口給藥用1 P-甲基碳青霉素烯化合物的共同 合成中間體極其有用的新的P -內(nèi)酰胺化合物。
背景技術(shù)：
1 P-甲基碳青霉素烯化合物對(duì)于大范圍的病原菌顯示出優(yōu)異的 抗菌作用，并且在活體內(nèi)的穩(wěn)定性也優(yōu)異，因此是最受關(guān)注的抗菌劑 之一。因此，近年來(lái)經(jīng)口給藥用藥劑的研究開(kāi)發(fā)在集中精力進(jìn)行。作 為經(jīng)口給藥用1P-甲基碳青霉素烯化合物的制造方法，現(xiàn)在一般使用 以下所示的方法。
例如，如特開(kāi)平8-53453號(hào)/>凈艮、The Journal of Antibiotics 第429-439頁(yè)(1997年)記載的那樣，有如下方法使式(7 ):
(7)
所示的化合物與各種硫醇化合物(R-SH)反應(yīng)，合成式(8):<formula>formula see original document page 4</formula>(8)
(式中，R表示硫醇?xì)埢?所示的化合物，采用例如加氫分解反應(yīng)、 采用鋅粉末的還原反應(yīng)將作為保護(hù)基的對(duì)硝基芐基除去，變換為式 (9):
<formula>formula see original document page 4</formula>
(式中，R表示硫醇?xì)埢?所示的化合物，進(jìn)而通過(guò)將制備的化合物
(9)的羧酸部位例如新戊酰氧甲基化，制造式(10):<formula>formula see original document page 4</formula>
(式中，R表示硫醇?xì)埢?，Bu'表示叔丁基)所示的化合物。
作為上述式(10)所示的化合物，例如，在上述特開(kāi)平8-53453
號(hào)公報(bào)和特開(kāi)平10-195076號(hào)公報(bào)中記載了式(11): OH
所示的化合物，此夕卜，在上述The Journal of Antibiotics第429-439 頁(yè)U997年)和特開(kāi)平10-130270號(hào)公報(bào)中記載了式U2):
<formula>formula see original document page 5</formula>(12)
所示的化合物，此外，在特開(kāi)平10-152491號(hào)公報(bào)中記載了式(13)
<formula>formula see original document page 5</formula>(13)
所示的化合物，這些物質(zhì)全是用上述方法合成的。
但是，為了用這些制造方法合成經(jīng)口給藥用iP-甲基碳青霉素烯 化合物，必須進(jìn)行羧酸保護(hù)基的變換,需要經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)，因此效率 不高，而且在合成初期階段使用成為最終物的硫醇?xì)埢膬r(jià)格較高的 硫醇化合物，因此在制造成本方面是不利的，成為了問(wèn)題。
此外，在特開(kāi)平8-59663號(hào)公報(bào)和特開(kāi)2000-344774號(hào)公報(bào)中記 載了如下方法由式(14):
(14)
<formula>formula see original document page 6</formula>
(式中，R4表示羥基保護(hù)基，Rs表示作為產(chǎn)物的IP-甲基碳青霉素烯 化合物中含有的硫醇?xì)埢?，Rs表示有機(jī)基團(tuán))所示的化合物合成式 (15):
<formula>formula see original document page 6</formula>
(式中，R4、 R5、 IU表示與上述相同的意思，R7、 R8、 Rs全部為碳數(shù)l-4 的低級(jí)烷氧基，或1個(gè)為碳數(shù)1-4的烷基、剩余2個(gè)為碳數(shù)l-4的低 級(jí)烷氧基)所示的化合物，將其環(huán)化，制造式(16):(16)<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中，R4、 R5、 R6表示與上述相同的意思)所示的化合物。
但是，該制造方法也與上述相同，在合成初期階段使用成為最終 物的硫醇?xì)埢膬r(jià)格較高的硫醇化合物，在制造成本方面是不利的， 成為問(wèn)題。
在Journal of Organic Chemistry第61巻7889~7894頁(yè)(1996 年)和特開(kāi)平5-279367號(hào)公報(bào)中記載了式(17 ):
(17)<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中，Me表示甲基，But表示與上述相同的意思)所示的化合物， 認(rèn)為可以通過(guò)與該化合物與各種硫醇化合物的反應(yīng)和羥基的脫保護(hù)衍 生成ip-甲基碳青霉素烯化合物。但是，在上述化合物(17)中，由 于羥基的保護(hù)基是叔丁基二曱基甲硅烷基，因此如Protective Groups in Organic Synthesis (J Wi ley&Sons，紐約)44-46頁(yè)(1981年) 所例示那樣，在羥基部位的脫保護(hù)中必須使用對(duì)其他官能團(tuán)產(chǎn)生影響 的反應(yīng)試劑，在收率等方面存在問(wèn)題。本發(fā)明者們對(duì)脫保護(hù)的方法進(jìn) 行了各種研究，但容易且高效地進(jìn)行脫保護(hù)是困難的。 鑒于上述狀況，希望開(kāi)發(fā)出能夠在經(jīng)口給藥用1|3-曱基碳青霉素 烯化合物的高效且制造成本方面有利于制造的共同合成中間體。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明者們對(duì)于在經(jīng)口給藥用1P-曱基碳青霉素 烯合成中能在最終階段以一步導(dǎo)入硫醇化合物的新的,P -內(nèi)酰胺化合 勉及其制造方法的開(kāi)發(fā)進(jìn)行了銳意研究，其結(jié)果完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及P-內(nèi)酰胺化合物的制造方法，其特征在于通過(guò) 保護(hù)通式(1)所示化合物的羥基，成為通式(2)所示化合物，在強(qiáng) 堿的存在下使其環(huán)化，接著與氯磷酸二苯酯反應(yīng)，成為通式U)所示 的化合物，
R3
式中，R2表示芳基或雜芳基，1表示碳數(shù)1-10的烷基或碳數(shù)3-10的 環(huán)烷基，
式中，R!表示三曱基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，R2、 R3表示與上 述相同的意思，
<formula>formula see original document page 9</formula>
式中，Id、 R3表示與上述相同的意思
<formula>formula see original document page 9</formula>
此外，本發(fā)明涉及通式(4)所示的內(nèi)酰胺化合物的制造方法 其特征在于對(duì)如上所述制造的化合物(3)的羥基部位進(jìn)行脫保護(hù)，
式中，R3表示與上述相同的意思。 此外，本發(fā)明涉及通式(1)所示的化合物 QH 外
<formula>formula see original document page 9</formula>
式中，R2、 R3表示與上述相同的意思。
此外，本發(fā)明涉及通式(3)所示的化合物，
(3)<formula>formula see original document page 10</formula>
式中，R!、 R3表示與上述相同.的意思。
此外，本發(fā)明涉及通式(4)所示的化合物,
(4)
<formula>formula see original document page 10</formula>
式中，R3表示與上述相同的意思。
具體實(shí)施例方式
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì){兌明。
本發(fā)明涉及p-內(nèi)酰胺化合物的制造方法，其特征在于通過(guò)保護(hù) 通式(1)所示化合物的羥基，成為通式(2)所示化合物，在強(qiáng)堿的 存在下使其環(huán)化，接著與氯磷酸二苯酯反應(yīng)，成為通式(3)所示的化 合物。<formula>formula see original document page 11</formula> (1)
<formula>formula see original document page 11</formula> (2)
<formula>formula see original document page 11</formula> (3)
在本發(fā)明中，上述式(1 )所示的化合物優(yōu)選通過(guò)在堿存在下使通
式(5)
<formula>formula see original document page 12</formula>
(5)
所示化合物和通式(6
<formula>formula see original document page 12</formula>
(6)
所示化合物反應(yīng)而制備。
采用本發(fā)明的p-內(nèi)酰胺化合物的制造方法制造的上述式 示的化合物可以進(jìn)行羥基部位的脫保護(hù)，成為通式(4):
<formula>formula see original document page 12</formula>(4)
所示的p-內(nèi)酰胺化合物。
首先，對(duì)各化合物中的取代基進(jìn)行說(shuō)明。在上述式(2)和(3) 中，羥基的保護(hù)基R!為三甲基甲硅烷基或三乙基曱硅烷基，特別優(yōu)選 為三甲基曱硅烷基。這些取代基，在本發(fā)明的制造方法中使用的化合 物(3)的保護(hù)基R!的脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)，可以在盡量不使化合物中的其 他官能團(tuán)部分分解的情況下，在溫和的反應(yīng)條件下除去，這是本發(fā)明 者銳意研究的結(jié)果所發(fā)現(xiàn)的。
在上述式(1) 、 (2)和(5)中，作為硫醇?xì)埢腞2表示芳基 或雜芳基，可以被氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子；硝基、碳數(shù)
1- 3的烷基、碳數(shù)1-3的烷氧基等取代。
作為芳基，可以列舉例如苯基，1-3個(gè)氯原子、溴原子、碘原子 等鹵素原子取代的卣代苯基，對(duì)硝基苯基，鄰硝基苯基，對(duì)甲氧基苯 基，l-萘基，2-萘基等。
作為雜芳基，可以列舉例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、2- (4，6-二甲基)嘧啶基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、
2- 苯并噁唑基、2-噻吩基等。
作為R2,優(yōu)選芳基，從獲得的容易性、經(jīng)濟(jì)性、反應(yīng)性等出發(fā)， 更優(yōu)選苯基、g代苯基，作為卣代苯基，優(yōu)選對(duì)氯苯基。
在上述式(1 ) 、 ( 2 ) 、 ( 3 ) 、 ( 4 )和(6 )中，取代基R3為 最終能作為經(jīng)口給藥用1 p-曱基碳青霉素烯化合物開(kāi)發(fā)的化合物中 的羧酸酯殘基的烷酰氧甲基部位所含有的基團(tuán)，表示碳數(shù)i-io的烷基 或碳數(shù)3-10的環(huán)烷基。
作為碳數(shù)1-10的烷基的例子，可以列舉甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正辛基、正癸基等。
碳數(shù)3-10的環(huán)烷基可以具有取代基，作為取代基，可以列舉甲 基、乙基等碳數(shù)1-4的烷基等。作為碳數(shù)3-10的環(huán)烷基的例子，可以 列舉環(huán)丙基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基等。
作為取代基R"特別優(yōu)選作為經(jīng)口給藥用碳青霉素烯化合物的開(kāi) 發(fā)中經(jīng)常使用的叔丁基。
在上述式(6)中，取代基X表示卣素原子，可以列舉氟原子、 氯原子、溴原子、碘原子，但從化合物(6)的獲得的容易性、反應(yīng)性、 穩(wěn)定性等方面出發(fā)，特別優(yōu)選氯原子。
以下對(duì)本發(fā)明的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。
在本發(fā)明中優(yōu)選使用的初始原料的上述式(5)所示的化合物， 例如為可以采用Chemical and Pharmaceutical Bulletin、 42巻、 1381-1387頁(yè)U994年)記載的方法容易制造的、以作為1 P -甲基碳
青霉. 物。
可以在堿的存在下使上述化合物(5)和上述式(6)所示的烷酰 氧甲基卣化物反應(yīng)，衍生成上述式(1)所示的P-內(nèi)酰胺化合物。
該反應(yīng)使用不使化合物(5 )和化合物(6 )分解的惰性溶劑進(jìn)行。 作為惰性溶劑，并無(wú)特別限定，可以列舉四氫呋喃、二噁烷、二乙醚 等醚類(lèi)溶劑；苯、曱苯、二曱苯等芳香族烴類(lèi)溶劑；N，N-二甲基甲酰 胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類(lèi)溶劑；二甲基亞砜、乙腈、丙酮、二 氯曱烷和這些的混合溶劑等。從反應(yīng)速度方面出發(fā)，特別優(yōu)選N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
反應(yīng)中使用的烷酰氧甲基囟化物(6)的量相對(duì)于化合物(5), 必須為1. 0倍摩爾量以上，優(yōu)選為1. 1-3. 0倍摩爾量。
此外，作為所使用的堿， 一般可以使用在由羧酸和烷基g化物形 成酯的反應(yīng)中使用的堿，可以列舉例如有機(jī)胺類(lèi)、堿金屬鹽等。
作為有機(jī)胺類(lèi)，可以列舉三乙胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、1， 8_ 二氮雜雙環(huán)[5.4. O]十一碳-7-烯(DBU)、嗎啉等。其使用量相對(duì)于化 合物(5)，必須為1. O倍摩爾量以上，優(yōu)選為1, 1_2. O倍摩爾量。
此外，作為堿金屬鹽，可以列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等堿金 屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽等。其使用量相對(duì) 于化合物(5)，在使用堿金屬碳酸鹽時(shí)，必須為0. 5倍摩爾量以上， 在使用堿金屬碳酸氫鹽時(shí)，必須為1. O倍摩爾量以上，均優(yōu)選1. I-2. 0 倍摩爾量。
此外，在上述反應(yīng)中，作為反應(yīng)促進(jìn)劑可以根據(jù)需要加入添加物， 作為添加物，可以列舉碘化鈉、溴化鋰等堿金屬卣化物，四丁基溴化 銨、千基三乙基氯化銨等季銨卣化物等。其使用量相對(duì)于化合物(6)， 優(yōu)選為1. O倍摩爾量以上，1. 0-1. 5倍摩爾量最合適。
上述反應(yīng)通常在0-8(TC下實(shí)施，從抑制反應(yīng)物、生成物分解的理 由出發(fā)，優(yōu)選在10-40'C下進(jìn)行。
此外，反應(yīng)時(shí)間通常為1-50小時(shí)，但從上述理由出發(fā)，優(yōu)選為 2-30小時(shí)。
此外，不言而喻，可以采用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)
等分析手段獲知該反應(yīng)的經(jīng)時(shí)變化。
從反應(yīng)后的混合物中，可以經(jīng)過(guò)通常在有機(jī)反應(yīng)中經(jīng)常使用的pH 調(diào)節(jié)、萃取、分液、洗滌、濃縮、精制等操作將目的化合物(1)離析。
上述反應(yīng)中制備的化合物(1)為新的化合物，是本發(fā)明者們確 認(rèn)作為制造在制造經(jīng)口給藥用1 P-甲基碳青霉素烯化合物時(shí)的共同 合成中間體中有用的前體的用途的化合物。
上述反應(yīng)制備的化合物(1)接著通過(guò)保護(hù)其羥基，轉(zhuǎn)化為化合 物(2 )。
該反應(yīng)是將甲硅烷基保護(hù)基導(dǎo)入羥基的反應(yīng)，例如，可以采用 Protective Groups in Organic Synthesis (J Wi ley&Sons，紐約) 39-50頁(yè)(1981年)記載的一般的曱硅烷基保護(hù)基導(dǎo)入條件。在本發(fā) 明中導(dǎo)入三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，可以在惰性溶劑中、胺 等堿的共存下，使化合物(1 )和氯化三甲基硅烷或氯化三乙基硅烷反 應(yīng)，衍生成化合物(2)。本方法是最一般的，在制造上述化合物(2) 時(shí)是最合適的。
此時(shí)使用的氯化三曱基硅烷或氯化三乙基硅烷的量相對(duì)于化合 物(1),必須為l.O倍摩爾量以上，優(yōu)選1. 1-3. O倍摩爾量。
此外，作為堿使用的胺，可以列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、 咪唑等。其量相對(duì)于化合物(1)，必須為1.0倍摩爾量以上，優(yōu)選 1. 1-3. Q倍摩爾量。
作為惰性溶劑，只要為不使上述氯化三烷基硅烷分解的惰性溶 劑，則并無(wú)特別限定，可以列舉四氫呋喃、二噍烷、二乙醚等醚類(lèi)溶 劑；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類(lèi)溶劑；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類(lèi)溶劑；二曱基亞砜、乙腈、丙酮、二氯甲烷和 這些的混合溶劑等。
上述反應(yīng)通常在0-IO(TC下實(shí)施，從抑制反應(yīng)物、生成物分解的 理由出發(fā)，優(yōu)選在10-60'C下進(jìn)行。
此外，反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)，但從上述理由出發(fā)，優(yōu)選 為l-30小時(shí)。
反應(yīng)的進(jìn)行情況如上所述，可以使用分析手段追蹤。
從反應(yīng)后的混合物中，可以經(jīng)過(guò)通常在有機(jī)反應(yīng)中經(jīng)常使用的pH 調(diào)節(jié)、萃取、分液、洗滌、濃縮、精制等操作將化合物(2)離析。此 時(shí)，如果為酸性條件，化合物(2)的羥基上的保護(hù)基被脫保護(hù)，返回 原料化合物(1),因此必須特別注意不要為酸性條件。
上述反應(yīng)中制備的化合物(2)在強(qiáng)堿的存在下環(huán)化后，通過(guò)用 氯磷酸二苯酯處理，轉(zhuǎn)化為化合物(3)。
作為化合物(2)的環(huán)化反應(yīng)中使用的合適的強(qiáng)堿，可以列舉叔 丁氧基鉀、叔丁氧基鈉等堿金屬醇鹽；二(三曱基曱硅烷基)氨基鋰、 二 (三曱基曱硅烷基)氨基鈉、二 (三曱基甲硅烷基)氨基鉀等氨基 堿金屬；氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物等。在本反應(yīng)中由于在化合 物(2)中存在硫代酯基、烷酰氧曱基，因此優(yōu)選使這些官能團(tuán)的分解 最小化的堿，特別優(yōu)選叔丁氧基鉀、二 (三甲基甲硅烷基)氨基鈉、 氫化鈉。
此外，其使用量?jī)?yōu)選為使環(huán)化反應(yīng)充分進(jìn)行的量，優(yōu)選相對(duì)于化 合物(2)為2-3倍摩爾量。
在本環(huán)化反應(yīng)中，由于伴隨著環(huán)化的進(jìn)行副產(chǎn)金屬硫醇鹽，因此 優(yōu)選使用捕捉劑，該捕捉劑用于將該金屬硫醇鹽轉(zhuǎn)化為在后續(xù)反應(yīng)中 不產(chǎn)生不良影響的形式的化合物。
作為捕捉劑，可以列舉甲基碘、丙基碘、烯丙基溴、芐基溴、對(duì) 甲苯磺酸甲酯等烷基化試劑；對(duì)甲苯磺酰氯、曱磺酰氯等磺?；噭?； 氯磷酸二苯酯等磷酸酯化劑等。其使用量?jī)?yōu)選與由化合物(2)副產(chǎn)的 金屬硫醇鹽同量，優(yōu)選相對(duì)于化合物(2)使用1.0-1.5倍摩爾量。
接著，通過(guò)化合物(2)環(huán)化的反應(yīng)中間體和氯磷酸二苯酯的反 應(yīng)，生成化合物(3)。本反應(yīng)與前面的環(huán)化反應(yīng)通常在同一反應(yīng)器內(nèi) 進(jìn)行。
氯磷酸二苯酯的使用量必須為使反應(yīng)充分進(jìn)行的量，相對(duì)于化合 物(2) ， 1. 0-1.5倍摩爾量是合適的。氯磷酸二苯酯由于可以兼作上 述副產(chǎn)的金屬硫醇鹽的捕捉劑，因此在這種情況下通過(guò)相對(duì)于化合物
(2)加入2倍摩爾量以上，可以捕捉金屬硫醇鹽，并且還兼具磷酸酯 化劑的功能。
上述的環(huán)化和磷酸酯化的反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行。作為惰性溶 劑，并無(wú)特別限定，作為合適的惰性溶劑，可以列舉例如四氬^^喃、 二噁烷、二乙醚等醚類(lèi)溶劑；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類(lèi)溶劑； N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類(lèi)溶劑；二曱基亞砜、 乙腈、丙酮、二氯曱烷和這些的混合溶劑等。從堿、化合物(2)的溶 解性方面出發(fā)，最優(yōu)選四氫呋喃，或者其和甲苯的混合溶劑，只要反 應(yīng)試劑溶解，其混合比率并無(wú)特別限制。
上述環(huán)化和磷酸酯化反應(yīng)通常在-78 ~ 6(TC下實(shí)施，從抑制反應(yīng) 物、生成物分解的理由出發(fā)，優(yōu)選在-78~ 10。C下進(jìn)行。
此外，環(huán)化反應(yīng)時(shí)間通常為1分-20小時(shí)，優(yōu)選為5分-5小時(shí)。
此外，磷酸酯化的反應(yīng)時(shí)間通常為5分-3Q小時(shí)，優(yōu)選為30分-10 小時(shí)。
反應(yīng)的進(jìn)行情況如上所述，可以使用分析手段追蹤。 從反應(yīng)后的混合物中，可以經(jīng)過(guò)通常在有機(jī)反應(yīng)中經(jīng)常使用的pH
調(diào)節(jié)、萃取、分液、洗滌、濃縮、精制等操作將化合物(3)離析。 上述反應(yīng)制備的化合物(3)為新化合物，是本發(fā)明者們確認(rèn)作
為制造在制造經(jīng)口給藥用1 P -曱基碳青霉素烯化合物時(shí)的共同合成
中間體中有用的合成前體的用途的化合物。
然后，通過(guò)將作為羥基的保護(hù)基的l脫保護(hù)，化合物(3)可以 衍生為化合物(4)。
作為脫j呆護(hù)的方法，例如，可以采用Protective Groups in Organic Synthesis (J Wiley&Sons，紐約)39-50頁(yè)(1981年)記 載的一般的甲硅烷基保護(hù)基的脫保護(hù)條件。
在脫保護(hù)反應(yīng)時(shí)，作為能夠在盡量不使化合物中其他的官能團(tuán)部 分分解的情況下在溫和的條件下將保護(hù)基除去的方法，特別優(yōu)選在對(duì) 將化合物(2)環(huán)化和磷酸酯化反應(yīng)后的混合物進(jìn)行pH調(diào)節(jié)時(shí)，通過(guò) 成為酸性條件進(jìn)行羥基部位的脫保護(hù)的方法。但是，可以將化合物(3)
取出后另外衍生成化合物(4)。
此時(shí)使用的酸性條件只要是pH為7以下的條件，則并無(wú)特別限 制，優(yōu)選為pH2~6，在該pH下該曱硅烷基保護(hù)基極易脫離。此外，為
了成為該酸性條件，可以向混合物中添加例如磷酸、檸檬酸水溶液、 鹽酸等。
化合物(4)為新化合物，如下所述，是本發(fā)明者們初步確認(rèn)作 為經(jīng)口給藥用1 曱基碳青霉素烯化合物的共同合成中間體的有用 用途的化合物。
如上所述制備的化合物(4)可以通過(guò)在堿的存在下與硫醇化合 物(R， -SH)反應(yīng)，用一步衍生為通式(20):<formula>formula see original document page 18</formula>
(式中，R，表示硫醇?xì)埢?，R3表示與上述相同的意思)所示的各種1
P-曱基碳青霉素烯化合物。
此外，在堿的存在下可以使脫保護(hù)前的上述化合物(3)與硫醇 化合物反應(yīng)，得到通式(21):
(式中，R， 、 R,、 R3表示與上述相同的意思)所示的1 p-曱基碳青霉 素烯化合物后，進(jìn)行羥基部位的脫保護(hù)，衍生為經(jīng)口給藥用的各種1 P-曱基碳青霉素烯化合物，也可以不將化合物(3)和(4)離析，直接衍生為所需的1 3 -甲基碳青霉素烯化合物。
在這種情況下，首先，如上所述使化合物(2)環(huán)化，進(jìn)行到采 用氯磷酸二苯酯的磷酸酯化反應(yīng)，成為化合物(3)。然后，在堿的存 在下與硫醇化合物(R， -SH)反應(yīng)。
這里，在與硫醇化合物的反應(yīng)中使用的堿，可以與上述環(huán)化反應(yīng) 中使用的強(qiáng)堿相同，也可以不同。
作為在上述化合物(2)的環(huán)化時(shí)使用的強(qiáng)堿以外的其他堿，可 以使用有機(jī)胺類(lèi)、堿金屬鹽，作為有機(jī)胺類(lèi)，可以列舉三乙胺、二異 丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4. 0]-十一碳-7-烯 (DBU)、 1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. O]-壬-5-歸(DBN) 、 1，4-二氮雜雙環(huán) [2. 2. 2]辛烷(DABC0)等。作為堿金屬鹽，可以列舉碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸銫等堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽等。
此外，也可通過(guò)加入與環(huán)化反應(yīng)時(shí)使用的溶劑不同的惰性溶劑， 促進(jìn)反應(yīng)。
作為為了促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)而添加的惰性溶劑，優(yōu)選列舉乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺等。
上述制備的1 P-曱基碳青霉素烯化合物，可以采用進(jìn)行上述羥基 部位脫保護(hù)的一般的方法，優(yōu)選盡量不使化合物中的其他官能團(tuán)部分 分解的、與上述相同條件的脫保護(hù)方法，轉(zhuǎn)化為所需的經(jīng)口給藥用1 p-曱基碳青霉素烯化合物。 實(shí)施例
以下列舉實(shí)施例和參考例更為詳細(xì)地進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不受 這些記載的任何限定。以下實(shí)施例和參考例中^f吏用的縮略符號(hào)表示如 下意義。
Me:甲基
Bul:叔丁基
TMS:三甲基曱硅烷基
TES'.三乙基甲硅烷基 (實(shí)施例1)( 3S，4S)-4-[( 1R)-1-(對(duì)氯苯基硫代羰基)乙基]-3-[( 1R) -l-羥乙基]-1-新戊酰氣基甲氯基羰曱基-2-吖丁啶酮的制造
在室溫(25'C )下將(3S，4S) -1-羧甲基-4-[ ( 1R) -l- (對(duì)氯 苯基硫代羰基)乙基-3-[ (1R) -l-羥乙基]-2-吖丁啶酮8. 18g
(22. 0mmol)溶解于二甲基曱酰胺18ml中，順次添加新戊酰氧基甲基 氯5. 5ml ( 40. Ommol ) 、 *與化鈉5. 75g ( 40. 3mmo1 )，將二異丙基乙胺 4. 2ml ( 25. 3mmo1)滴入后，在同溫度下攪拌20小時(shí)。用甲苯120ml 將反應(yīng)液稀釋?zhuān)?. 5°/。碳酸氫鈉水溶液和水洗滌數(shù)次，用芒硝將得到 的甲苯溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除。在室溫下將得到的油狀殘?jiān)?解于甲苯60ml申，添加己烷120ffll，緒晶析出。將其過(guò)濾分離，通過(guò) 洗滌得到標(biāo)題的白色結(jié)晶9.46g (收率92.7%)。 腿5 (CDCh) : 1.19 (9H， s) 、 1. 32 1. 34 ( 6H， m) 、 3. 1卜3. 18
(2H， m)、 3. 87(1H， d， J-18. 1Hz)、 4. 15 ( 1H， dd, J=2. 4， 4. 4Hz )、 4. 22~4.24 (1H, m) 、 4.35 ( 1H， d， J=18. 1Hz) 、 5, 76 ( 2H， s)、 7. 31(2H， d， J-8. 8Hz) 、 7. 40 ( 2H， d， J=8. 8Hz )
(實(shí)施例2 ) ( 3S, 4S ) -4- [ (1R ) -1-(苯基硫代羰基)乙基]_3- [ (1R ) -l-羥乙基]-l-新戊酰氯基甲氯基羰甲基-2-吖丁啶酮的制造
i h i1 f i yi
在室溫(25。C )下將(3S,4S) -1-羧甲基-4-[ ( 1R) -l- (苯基硫 代羰基)乙基]-3-[ (1R) -l-羥乙基]-2-吖丁啶酮1. 35g (4. Ommol) 溶解于二曱基甲酰胺8ml中，順次添加新戊酰氧基甲基氯1. 20g
(8. Ommol)、碘化鈉1. 20g ( 8. Ommol )，將二異丙基乙胺0. 68g (5.3腿01)滴入后，在同溫度下攪拌6小時(shí)。用醋酸乙酯40ml將反 應(yīng)液稀釋?zhuān)?。/。碳酸氫鈉水溶液和水洗滌數(shù)次，用芒硝將得到的醋酸
乙酯溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除，得到標(biāo)題化合物1.88g。 NMR5 (CDCh) : 1. 19 (9H， s) 、 1. 32~1. 34 (6H, m) 、 3. 12 3. 19 (2H， ra) 、 3. 89 (1H， d， J-18. 3Hz ) 、 4. 15 ( 1H， dd， J-2. 2， 4. 1Hz)、 4. 19 4. 27 ( 1H， m) 、 4. 35 ( 1H, d， J=18. 3Hz ) 、 5. 76 ( 2H， s )、 7. 36 7. 43 ( 5H， m)
(實(shí)施例3 ) (4R，5R，6S) -6-[ (1R) -1-三甲基甲硅烷氣基乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氣代-1-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸 新戊酰氣基甲酯的制造
將與實(shí)施例1同樣合成的(3S，4S) -4-[ (1R) -1-(對(duì)氯苯基硫 代羰基)乙基]-3- [ (1R ) -l-羥乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮0. 49g ( 1. Ommol)溶解于甲苯5ml中，在室溫下加入三乙胺 0. 17g ( 1. 7睡1)，滴入氯化三甲基硅烷0. 17g ( 1. 5隱1 )后，在同 溫度下攪拌14小時(shí)。用曱苯5ml將反應(yīng)液稀釋?zhuān)盟礈鞌?shù)次，用芒 硝將得到的甲苯溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除。
在得到的油狀殘?jiān)屑尤胨臍柽秽?ml使其溶解，冷卻到-25°C， 添加氫化鈉0. 089g (2. lmmol)后，攪拌135分鐘。然后在同溫度下 添加芐基溴0. 18g (1. 0S咖o1 )，攪拌15分鐘后，接著添加氯磷酸二 苯酯0. 30g (1. lmmol ),攪拌2. 5小時(shí)。用甲苯50邁1將反應(yīng)液稀釋?zhuān)?在冰冷下用2. 5%碳酸氫鈉水溶液和水洗涂數(shù)次，用芒硝將得到的甲苯 溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除，得到標(biāo)題化合物。
作為反應(yīng)時(shí)追蹤經(jīng)時(shí)變化的手段，用高效液相色i普進(jìn)行分析，將 反應(yīng)液和制備的標(biāo)題化合物溶解于乙腈/水/磷酸-700/300/1混合的 溶離液中進(jìn)行分析，檢測(cè)出與后述實(shí)施例5中制備的產(chǎn)物同樣的保留 時(shí)間，確認(rèn)作為羥基保護(hù)基團(tuán)的三曱基曱硅烷基容易脫保護(hù)。 腿5 (CDCh) : 0. 11 (9H， s) 、 1. 19 1. 29 ( 15H， ra) 、 3.24 ( 1H， dd， J=2. 9， 6. 6Hz) 、 3. 45~3. 50 ( 1H， m) 、 4. 07~4. 19 ( 2H， m)、 5, 78 ( 1H， d， J=5. 5Hz ) 、 5. 81 ( 1H， d， J-5. 5Hz ) 、 7. 15 7. 40 ( 12H， m)
(實(shí)施例4 ) (4R,5R，6S) -6-[ (1R) -1-三甲泰甲硅終泉鲞^(guò)養(yǎng)]—3-二苯基磷酰氧基-4-曱臬-7-氳代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚-2-烯-2-羧酸
新戊酰氣基甲酯的制造
<formula>formula see original document page 22</formula>
將與實(shí)施例1同樣合成的(3S，4S) -4-[ (1R) -1-(對(duì)氯苯基硫 代羰基)乙基]-3-[ ( 1R) -1-羥乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁啶酮1. 997g (4. lmmol)溶解于甲苯201111中，在室溫下加入三乙 胺0, 88mL ( 6. 4咖o1 )，滴入氯化三甲基硅烷0. 78mL ( 6, 2咖o1 )后，
在同溫度下攪拌15小時(shí)。用甲苯5ml將反應(yīng)液稀釋?zhuān)盟礈鞌?shù)次， 用芒硝將得到的甲苯溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除。
在得到的油狀殘?jiān)?. 63g中加入四氳呋喃22. 5邁1使其溶解，冷卻 到-70'C，添加叔丁氧基鉀0. 956g ( 8. 5mmo1 )后，攪拌15分鐘。然 后在同溫度下添加甲基碘O. 26mL (4.2mmo1),邊緩慢升溫到-35'C邊 攪拌25分鐘后，接著在-35'C下添加氯磷酸二苯酯1. OmL( 4. 9咖o1 )， 邊緩慢升溫到-9"C邊攪拌1. 8小時(shí)。用甲苯20ml將反應(yīng)液稀釋?zhuān)诒?冷下用2. 5°/。碳酸氫鈉水溶液和水洗滌數(shù)次，用芒硝將得到的甲苯溶液 干燥后，將溶劑蒸餾去除，得到標(biāo)題化合物。
(實(shí)施例5 ) ( 4R， 5R， 6S ) -6- [ ( 1R ) -l-羥乙基]-3-二笨基磷酰氣基 -4-甲基_7-氧代-l-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧
的制造
將與實(shí)施例1同樣合成的(3S,4S) -4-[ ( 1R) -l- (對(duì)氯苯基硫 代羰基)乙基]-3- [ ( 1R ) -1-羥乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁咬酮0. 97g ( 2. O咖ol )溶解于甲苯5ml中，在室溫下加入三乙胺 0. 50g ( 5. Ommol )，滴入氯化三甲基珪烷0. 39g ( 3. 6ramo1)后，在同 溫度下攪拌15小時(shí)。用甲苯將反應(yīng)液稀釋?zhuān)盟礈鞌?shù)次，用芒硝將 得到的曱苯溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除。
23
O'
OTMS H
H3C'
在得到的油狀殘?jiān)屑尤胨臍溥秽图妆降捏w積比為1: 2的混合 溶劑15ml使其溶解，冷卻到-25。C，添加叔丁氧基鉀0. 475g( 4. 2mmo1) 后，攪拌1小時(shí)。然后在同溫度下添加甲基碘O. 30g (2. l咖ol),攪 拌20分鐘后，接著添加氯磷酸二苯酯0. 60g ( 2. 2mmo1),攪拌2. 5 小時(shí)。
在水冷下向反應(yīng)液中添加醋酸乙酯和水，用1N鹽酸使混合溶液的 pH為3，用碳酸氫鈉水溶液和水將分離的醋酸乙酯溶液洗滌數(shù)次，然 后用芒硝進(jìn)行干燥，將溶劑蒸餾去除，得到標(biāo)題化合物。 匿5 (CDC13) : 1. 18 1.20 ( 12H， m) 、 1.29 ( 3H， d，風(fēng)9Hz)、 3.28 (1H， dd， J-2. 4， 6. 3Hz ) 、 3.45 3. 51 ( 1H， m) 、 4. 17~4. 21 (2H， m) 、 5.77 ( 1H， d， J-5， 5Hz ) 、 5， 81 ( 1H， d, J-5. 5Hz )、 7. 21~7. 40 ( 12H， m)
(實(shí)施例6 ) ( 4R, 5R， 6S ) -6-[ ( 1R ) -l-三乙基甲硅烷氣基乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙壞[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸
新戊酰氣基甲酯的制造
將與實(shí)施例1同樣合成的US，4S) -4-[ (1R) -1-(對(duì)氯苯基硫 代羰基)乙基]-3- [ (1R ) -1-羥乙基]-l-新戊酰氧基甲氧基羰甲基-2-吖丁咬酮0. 493g (l.Ommol)溶解于甲苯10ml中，在室溫下加入三乙
胺0. 17g ( 1. 7mmo1)，滴入氯化三乙基硅烷0. 24g (1. 6mmo1)后，在 同溫度下攪拌22小時(shí)。用甲苯10ml將反應(yīng)液稀釋?zhuān)盟礈鞌?shù)次， 用芒硝將得到的甲苯溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除。
在得到的油狀殘?jiān)屑尤胨臍溥秽?ml使其溶解，冷卻到-25。C， 添加叔丁氧基鉀O. 232g (2. lmmol)后，攪拌60分鐘。然后在同溫度 下添加芐基溴0. 19g ( 1. 05咖o1),攪拌20分鐘后，接著添加氯磷酸 二苯酯0. 30g ( 1. lmmol )，攪拌2小時(shí)。用甲苯50ml將反應(yīng)液稀釋?zhuān)?在冰冷下用2. 5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌數(shù)次，用芒硝將得到的甲苯 溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除，得到標(biāo)題化合物。 NMR5 (CDC13) : 0. 59~0. 62 ( 6H, m) 、 0.94 ( 9H， t, J=8. 1Hz )、 1. 19~1. 28 ( 15H, m) 、 3. 23 ( 1H, dd， J=2. 9， 6. 6Hz ) 、 3. 42~3. 46 (1H， m) 、 4. 13 ( 1H， dd， J=2. 9， 10. 3Hz ) 、 4, 18~4. 23 ( 1H， m)、 5.78 ( 1H， d， J=5. 5Hz ) 、 5.81 ( 1H， d, J=5. 5Hz ) 、 7. 15~7.43 ( 12H， m)
(實(shí)施例7 ) (4R，5R，6S) -6-[ (1R) -l-三甲基甲硅烷氣基乙基]-3-二茉泉磷酰氳泉-4-甲泉-7-氳代-1-氤雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸
新戊酰氣基曱酯的制造<formula>formula see original document page 25</formula>
將含有與實(shí)施例2同樣合成的(3S，4S) -4-[ (1R) -1-(苯基疏 代羰基)乙基]-3-[(1R)-1-羥乙基]-1-新戊酰氧基甲氧基羰曱基-2-吖丁啶酮的油狀殘?jiān)?. 94g溶解于甲苯10ml中，在室溫下加入三乙胺 0. 51g ( 5. Ommol)，滴入氯化三甲基硅烷0. 40g ( 3. 6mmo1)后，在同 溫度下攪拌19小時(shí)。用曱苯10ml將反應(yīng)液稀釋?zhuān)盟礈鞌?shù)次，用 芒硝將得到的甲苯溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除。
在得到的油狀殘?jiān)屑尤胨臍溥秽?0ml使其溶解，冷卻到-60。C， 添加叔丁氧基鉀O. 45g (4. O咖ol)后，攪拌20分鐘。然后在-50'C下 添加甲基碘0. 28g ( 2. Ommol )，攪拌25分鐘后，接著添加氯磷酸二 苯酯0. 56g ( 2. lmmol )，攪拌1. 7小時(shí)。用甲苯20ml將反應(yīng)液稀釋?zhuān)?在冰冷下用2. 5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌數(shù)次，用芒硝將得到的曱苯 溶液干燥后，將溶劑蒸餾去除，得到標(biāo)題化合物。 (參考例1)新戊酰氧基甲基(1R， 5S， 6S ) -2- [1- ( 1, 3-噻唑啉-2-基) 氮雜環(huán)丁烷-3-基]硫代-6-[ (1R) -l-羥乙基]-l-甲基-碳青霉素-2-
烯-3-羧酸酯的制造
H0
將含有與實(shí)施例5同樣合成、精制的(化，SR, 6S) _6-[ (1R) -l-羥乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. G]庚 -2-烯-2-羧酸新戊酰氧基甲酯的油狀殘?jiān)?. 32g溶解于乙腈lml中， 添加式(18):
<formula>formula see original document page 27</formula>
(18)
所示的化合物0. 07g( 0. 33mmol)，在-10。C下滴入二異丙基乙胺0. 09g (0. W咖o1)，然后在同溫度下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，添加醋酸 乙酯20ml和水20ml，加入檸檬酸水溶液，萃取到水層，然后添加醋 酸乙酯20ml和碳酸氫鉀，再次萃取到醋酸乙酯層。用芒硝將該溶液干 燥后，將溶劑蒸餾除去，通過(guò)服R分析確認(rèn)生成標(biāo)題化合物。 NMR5 ( CDC13) : 1. 23 ( 9H， s ) 、 1. 23 ( 3H， d， J=7. 1Hz ) 、 1. 34 (3H， d， J=6. 4Hz) 、 3. 13~3. 21 (1H， m) 、 3. 23 ( 1H， dd， J=2. 7， 6.8Hz) 、 3.37 (2H， t, J-7. 6Hz) 、 3. 94~4. 03 (4H, m) 、 4.10~4. 26 (3H， ra) 、 4. 36~4. 42 (2H， m) 、 5.84 (1H, d， J=5, 5Hz ) 、 5.97 (1H， d, J=5. 5Hz)
(參考例2 )新戊酰氣基甲基(1R， 5S, 6S ) -2-[ ( 3R) -5-氧代吡咯 烷-3-基〗硫代-6-〖(1R) -1-羥乙基]-l-甲基-碳音霉素-2-烯-3-羧酸酯
的制造
將含有與實(shí)施例4同樣合成的(4R， 5R， 6S) -6-[ ( 1R) -1-三甲基甲硅烷氧基乙基]-3-二苯基磷酰氧基-4-甲基-7-氧代-l-氮雜雙環(huán) [3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸新戊酰氧基曱酯的油狀殘?jiān)?. 32g溶解于乙 腈15ml中，添加式(19):
<formula>formula see original document page 28</formula> (19)
所示的化合物0. 57g ( 4. 9mmo1 )，在5'C下滴入二異丙基乙胺0. 79g (6. lmmol)，然后在同溫度下攪拌70分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將乙腈蒸 餾除去，溶解于醋酸乙酯40ml中，用碳酸氫鈉水溶液洗滌數(shù)次，將副 產(chǎn)的磷酸二苯酯除去。在得到的醋酸乙酯溶液中添加水后，加入1N 的鹽酸直至達(dá)到pH3。用碳酸氫鈉水溶液、水將通過(guò)分液操作得到的 醋酸乙酯溶液洗滌后，用芒硝將該溶液干燥，再將溶劑蒸餾除去，溶 解到丙酮20raL中。向其添加曱苯30mL,慢慢地將丙酮溶劑蒸餾除去， 確認(rèn)成為白濁溶液。在0-5。C下對(duì)該白濁溶液攪拌1小時(shí)，過(guò)濾分離、 洗滌，得到白色結(jié)晶。再次溶解到丙酮中，與上述同樣地經(jīng)過(guò)添加甲 苯和溶劑蒸餾去除、攪拌、過(guò)濾分離、洗滌的操作，得到含有標(biāo)題化 合物的白色結(jié)晶0. 70g。
NMR5 (CDC13) : 1.22 (9H， s) 、 1.27 ( 3H, d, J=7. 1Hz) 、 1.32 (3H， d， J-6. 3Hz) 、 2. 39 ( 1H， dd, J-5. 1， 17. 1Hz) 、 2. 83 ( 1H,
dd， J-8.1， 17. lHz)、 3.26(1H, dd， J=2. 4， 6. 8Hz)、 3. 31~3. 36 (1H， m) 、 3.84 (1H, dd， J=8. 1， 10.7Hz) 、 4. 0卜4. 06 (1H, m)、
4. 22~4. 28 ( 2H， m ) 、 5. 82 ( 1H， d, J=5. 5Hz ) 、 5. 96 ( 1H, d, J=5. 5Hz )
本發(fā)明提供可以高效地合成近年來(lái)活躍地進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)的各種 經(jīng)口給藥用1P-甲基碳青霉素烯化合物的新的共同合成中間體(4)、 其新的合成前體(1)和(3)的各化合物及它們的制造方法，本發(fā)明 在工業(yè)上是有用的。
權(quán)利要求
1.通式(1)所示的化合物，id="icf0001" file="S2007101547133C00011.gif" wi="125" he="58" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R2表示芳基或雜芳基，R3表示碳數(shù)1-10的烷基或碳數(shù)3-10的環(huán)烷基。
2. 權(quán)利要求l所述的化合物，其中，R2為苯基或?qū)β缺交?br> 3. 權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，R3為叔丁基。
全文摘要
本發(fā)明提供用于高效制造經(jīng)口給藥用1β-甲基碳青霉素烯化合物的新的合成中間體。其特征在于以通式(5)所示的β-內(nèi)酰胺化合物為初始原料，在堿的存在下與通式(6)所示的化合物反應(yīng)，成為通式(1)所示的新的β-內(nèi)酰胺化合物，將羥基保護(hù)后，在強(qiáng)堿的存在下使其環(huán)化，進(jìn)而與氯磷酸二苯酯反應(yīng)，得到通式(3)所示的新的β-內(nèi)酰胺化合物，將其脫保護(hù)。(式中，R₁三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基，R₂芳基或雜芳基，R₃碳數(shù)1-10的烷基或碳數(shù)3-10的環(huán)烷基，X表示鹵素原子)。
文檔編號(hào)C07D205/08GK101172962SQ20071015471
公開(kāi)日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2003年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月13日
發(fā)明者古賀照義, 西野敬太 申請(qǐng)人:株式會(huì)社鐘化