專利名稱：：福辛普利及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及福辛普利及其鹽的制備方法，具體而言，涉及一種控制其制備中間體水份的制備方法。
背景技術(shù)：
：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，后者引起高血壓。福辛普利(例如，反式-4-環(huán)己基-l-[[[2-甲基-l-(l-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙?；?L-脯氨酸鈉鹽)是一種已知作為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)的藥物，主要用于治療高血壓。福辛普利及其鹽如鈉鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>福辛普利福辛普利鈉福辛普利及其鹽的合成途徑有多種，美國專利US4,337,201和US4,873,356以及美國專利申請US2006/0160772Al、國際申請WO2002/0S8149對其中的一些進行了描述。其中，所述的一種福辛普利合成途徑如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中2-((S)-((S)-2-甲基-l-(丙酰氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)磷酰基)乙酸[L-5]可如下制得在存在1,4-二甲基哌嗪時，由2-(芐氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)次膦酸[L-3]與l-氯-2-甲基丙基丙酸酯[L-4]反應(yīng)生成原位中間體，然后在5%Pd/C、H2存在下進行反應(yīng)而制得。(2S,4S)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸鹽酸[R-5]可由(2S，4S)-l-芐氧基-4-苯基吡咯烷-2-羧酸[R-4]與36y。鹽酸反應(yīng)而制得。L-3、L-4和R-4可通過常規(guī)合成方法制得或商購得到。通常，福辛普利的這種合成方法的收率不高，存在改進的必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在[R-(R、S"]-[[2-甲基-l-(l-氧代丙氧基)-丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定鹽[L-6]與(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]反應(yīng)的步驟，通過有目的地控制R-6的含水量，可以顯著提高福辛普利或其鹽的收率。在本發(fā)明中，R-6的含水量可以被控制在通常的含水量，例如4.0-5.0%以下。在本發(fā)明的一種實施方式中，提供一種福辛普利或其鹽的制備方法，其包括控制(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]含水量的步驟。該實施方式中，含水量可以被控制在大約1.5%以下、大約1.0%以下、大約0.7%以下、大約0.5%以下、大約0.3%以下或大約0.2%以下，優(yōu)選地被控制在大約0.5%以下。在本發(fā)明的另一種實施方式中，提供一種福辛普利或其鹽的制備方法，其包括使用低含水量的(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]。在該實施方式中，低含水量可以是大約1，5%以下、大約1.0%以下、大約0.7%以下、大約0.5%以下、大約0.3%以下或大約0.2%以下，優(yōu)選地為大約0.5%以下。在本發(fā)明的又一實施方式中，提供一種福辛普利或其鹽的制備方法，其包括如下步驟1.提供或合成2-(芐氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)次膦酸[L-3〗、l-氯-2-甲基丙基丙酸酯[L-4]以及(2S,4S)-l-芐氧基-4-苯基吡咯垸-2-羧酸[R-4];<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>2.在存在例如1，4-二甲基哌嗪時，由L-3與L-4反應(yīng)生成原位中間體，(S)-1-((5)-(2-(芐氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)氧代丙氧基)-2-甲基丙基丙酸酯，然后在催化劑例如5%Pd/C、H2存在下進行反應(yīng)，制得2-((S)-((S)-2-甲基-l-(丙酰氧基)丙氧萄(4-苯基丁基)磷酰蜀乙酸[L-5];3.將L-5與辛可尼定(cinchonidine)反應(yīng)，生成[R-(R、S"HO甲基-l-(l-氧代丙氧基)-丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定鹽[L-6];4.使R-4與例如36%的鹽酸反應(yīng)，制得(23,43)-4-苯基吡咯垸-2-羧酸鹽酸[R-5];5.R-5在催化劑例如Pt02'3H20存在下進行加氫反應(yīng)，生成(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸[R-6];6.控制R-6的含水量；7.將L-6與上述己控制水份的R-6反應(yīng)，制得福辛普利或其鹽。在上述步驟6中，含水量可以被控制在大約1.5%以下、大約1.0%以下、大約0.7%以下、大約0.5%以下、大約0.3%以下或大約0.2%以下，優(yōu)選地被控制在大約0.5%以下。在該實施方式中，步驟4-6也可以省去而直接使用低含水量如0.5%以下的(2S，4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]。在上述實施方式中，控制含水量的方法包括將(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]放置在真空干燥箱中，并放置適量的干燥劑，然后在一定的壓力和溫度下進行真空干燥一定時間，從而有效地降低含水本發(fā)明的另外的實施方式提供一種低含水量的(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]，其特征在于含水量在大約1.5%以下、大約1.0%以下、大約0.7%以下、大約0.5%以下、大約0.3%以下或大約0.2%以下，優(yōu)選地在大約0.5%以下。該產(chǎn)品被儲存于單層或多層復(fù)合袋外包裝內(nèi)。在本發(fā)明中，例如在上述的任一實施方式中，福辛普利或其鹽的收率被提高到70%以上，優(yōu)選地被提高到75%以上。具體實施例方式本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過有效地控制(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]的含水量，可以顯著地提高福辛普利或其鹽的收率。因此，在本發(fā)明的實施方式中，制備福辛普利或其鹽的方法包括控制(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]含水量的步驟或使用低含水量(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]的步驟。使用常規(guī)的鼓風(fēng)干燥箱(55°C)，(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]的含水量通常被控制在大約5%，而無法將其控制在0.5%以下。在本發(fā)明中，(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]的含水量可以被控制在通常的含水量4.0-5.0%以下。在本發(fā)明中，控制含水量的方法可以如下進行將獲得的R-6放置于真空干燥箱中，并放入適量的干燥劑，然后在一定的溫度和壓力下真空干燥一定時間，由此將R-6的含水量降低到期望值。真空干燥箱的溫度為50-65°C，優(yōu)選為55°C;壓力為-0.2-0MPa，優(yōu)選為-0.1MPa以及干燥時間為3-6小時，優(yōu)選5小時。干燥劑可以是任何合適的干燥劑，包括但不限于五氧化二磷、生石灰、分子篩、蒙脫石、膨潤土或硅膠，優(yōu)選為五氧化二磷。干燥劑的量可以為含水量的大約3倍。采用本發(fā)明的該干燥方法，可以將R-6的含水量例如從4.0-5.0%降低到大約1.5%以下、大約1.0%以下、大約0.7%以下、大約0.5%以下、大約0.3%以下或大約0.2%以下，優(yōu)選地被降低到大約0.5%以下。與常規(guī)的干燥方法比較，本發(fā)明的干燥方法還可以縮短干燥時間，例如縮短IO小時以上。如果獲得的(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]不被立即用于合成福辛普利，則需要妥善儲存。由于(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]的吸濕性很強，因此它的儲存或包裝條件非常重要。本發(fā)明人通過改善R6的包裝條件，確保其含水量在待用期間不會大幅度提高，從而在使用時可以不再進行干燥處理。改善的包裝條件增加了單層或多層復(fù)合袋外包裝。所用的復(fù)合袋外包裝為符合中國的國家藥品監(jiān)督管理局頒布的國家藥品包裝容器(材料)標(biāo)準(zhǔn)(YBB00132002)的藥品包裝用復(fù)合袋，例如紙或PT(玻璃紙)/粘合層/PE(聚乙烯)或EVA(乙烯乙酸乙烯共聚物)或CPP(流延聚丙烯)復(fù)合袋、BOPA(雙向拉伸尼龍)/粘合層/PE復(fù)合袋、BOPP(雙向拉伸聚丙烯)/粘合層/鍍鋁CPP復(fù)合袋、紙或PT/粘合層/鋁箔/粘合層/PE或EVA復(fù)合袋和類似物。包裝條件對R-6含水量的影響可參見表1。從表1可見，增加多層復(fù)合袋外包裝，將會使R-6的含水量在儲存期間保持相對的恒定。表1增加復(fù)合袋外包裝對R-6水份的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>包裝a:R-6專用塑料袋，模擬實驗包裝，約5g包裝b:R6專用塑料袋+單層復(fù)合袋外包裝，模擬實驗包裝，約5g包裝c:R6專用塑料袋+雙層復(fù)合袋外包裝，模擬實驗包裝，約5g包裝d:R6專用塑料袋+單層復(fù)合袋外包裝，模擬生產(chǎn)包裝，約lkg在本發(fā)明的一個具體實施方式中，制備福辛普利或其鹽的方法包括以下步驟1.提供或合成2-(節(jié)氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁萄次膦酸[L-3]、l-氯-2-甲基丙基丙酸酯[L-4]以及(2S,4S)-l-芐氧基-4-苯基吡咯烷-2-羧酸[R-4]。L-3、L-4和R-4的合成方法之一分別如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，A1BN為偶氮二異丁腈(azobisisobutyronitrile)，HMDS為1,1,1,3,3,3-六甲基二硅烷，TMSC為三甲基氯硅垸，PTs為甲苯磺酸一水合物，PPh3為三苯基膦，MSA為甲磺酸，DIAD為偶氮二羧酸二異丙酯。2.在存在催化劑如1，4-二甲基哌嗪時，由L-3與L-4反應(yīng)生成原位中間體，(S)-l-((S)-(2-(芐氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)氧代丙氧基)-2-甲基丙基丙酸酯，然后在催化劑如5y。Pd/C存在下與H2反應(yīng)，制得2-((S)-((S)-2-甲基-l-(丙酰氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)磷?；?乙酸-[[2-甲基-l-(l-氧代丙氧基)-丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定鹽[L-6];4.使R-4與鹽酸如36%鹽酸反應(yīng)，制得(23,43)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸鹽酸[R-5];5.R-5在催化劑如Pt02'3H20存在下進行加氫反應(yīng)，生成(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸[R-6];6.如上所述，控制R-6的含水量，例如在大約1.5%以下、大約1.0%以下、大約0.7%以下、大約0.5%以下、大約0.3%以下或大約0.2%以下，優(yōu)選地在大約0.5%以下；7.將L-6與上述已控制水份的R-6反應(yīng)，制得福辛普利或其鹽。在本文中，福辛普利或其鹽的收率用如下公式計算節(jié)丄f別+甘士^,ur卡福辛普利或其鹽的重量/R-6重量齢普利或其鹽的收一辭普利或其鹽/刀^/^^R-6水份的檢測方法可采用常規(guī)的卡爾費休法(KarlHscher)。所用儀器為DL-31卡爾費休水份測定儀(MettlerToledo)或其它適宜的水份測定儀；主要測定步驟包括平衡和校正儀器、稱約0.1g樣品及測定其水份；含水量按下述公式計算水份(％)二^xFX100w其中，V:消耗的滴定劑體積(ml);F:滴定劑的滴定度；W:樣品重量(mg)。合成的福辛普利或其鹽可以用紅外、HPLC(高效液相色譜)等常規(guī)方法進行鑒定。下面通過實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但這些實施例只是闡明性的，并不是對本發(fā)明的限制。實施例以福辛普利鈉為例，對本發(fā)明進行舉例說明。比較實施例1福辛普利鈉的制備步驟如下。1.2-((S)-((S)-2-甲基-l-(丙酰氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)磷?；?乙酸[L-5]的制備將42.0kg甲苯放入反應(yīng)器LR512中并攪拌，再放入11.8kg1,4-二甲基哌嗪，然后加入35.0kg原料L-3。繼續(xù)攪拌30分鐘以上，直到溶液清澈透明。將36.4kg原料L-4放入該反應(yīng)器中，加熱該混合物至92士3。C。保持該溫度并攪拌19小時以上，然后冷卻至27士3。C。將反應(yīng)器內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到離心機中離心。用27kg甲苯?jīng)_洗反應(yīng)器LR512并倒入離心機，洗滌濾餅。將母液收集在專用塑料桶中。將該母液以及120kg自來水放入反應(yīng)器LR513中，攪拌20分鐘以上。靜置1小時以上，以使相分離，然后倒掉下面的水層。將另外的120kg自來水放入反應(yīng)器LR513中并攪拌20分鐘以上。靜置1小時以上，以使相分離，然后倒掉下面的水層，并將上層的有機相轉(zhuǎn)移倒反應(yīng)器LR512中。進行減壓(^-0.09MPa)蒸餾，直到液體溫度達(dá)到95°C。用一接收器收集餾出液。冷卻反應(yīng)器LR512中的物質(zhì)至^4(TC，然后倒入專用塑料桶。將共3.5kg的新鮮5%Pd/C和回收5%Pd/C混合物加入該桶中，進行攪拌直到均勻。將此溶液轉(zhuǎn)移至加氫罐中。加入78kg乙酸乙酯到桶中，進行沖洗，然后將洗液也倒入加氫罐。用氮氣吹掃加氫罐3次，用氫氣吹掃3次?？刂茪鋲涸?.9土0.1MPa，混合物溫度在38士2。C，加氫IO小時以上。取樣并測試溶液，如果樣品未通過測試，繼續(xù)反應(yīng)5小時以上。再取樣測試，如果樣品仍未通過，加入更多的新鮮5y。Pd/C，繼續(xù)反應(yīng)直到通過測試。用氮氣吹掃加氫罐3次，然后采用氮氣背壓，轉(zhuǎn)移L-5加氫后溶液至專用塑料桶中。將L-5加氫后溶液吸入容器LR616中，攪拌并加熱至35±5°C，趁熱轉(zhuǎn)移并過濾進入過濾桶。然后將濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器LR513中。加入11kg乙酸乙酯到容器LR616中，并攪拌，倒入L-5過濾桶，沖洗濾餅。將沖洗液倒入反應(yīng)器LR513。收集濾餅入塑料袋，以回收Pd/C。在專用桶中混合9kg—代碳酸鈉和166kg自來水。用該混合物調(diào)節(jié)反應(yīng)器LR513中溶液pH值至7.0-7.5，攪拌15分鐘以上。靜置30分鐘以上，使其相分離。然后將下面的水層倒入塑料桶并倒掉有機層。將水層倒入反應(yīng)器LR513，蒸汽加熱至35土5"C。用鹽酸滴加，調(diào)節(jié)反應(yīng)器LR513中溶液pH值至2.0-3.0。靜置1小時以上，使其相分離，將下面的油層倒入專用塑料桶。將28kg3-甲基-2-丁酮加入反應(yīng)器LR513,攪拌15分鐘以上。靜置20分鐘以上，使其相分離。然后將下面的水層倒入專用塑料桶，上面的有機層(1)倒入另一塑料桶。將水層和28kg3-甲基-2-丁酮倒入反應(yīng)器LR513，并攪拌15分鐘以上。靜置20分鐘以上，使其相分離。然后將下面的水層倒掉，并混合有機層(2)和有機層(1)。將有機層(1)和(2)放入反應(yīng)器LR512并攪拌。減壓(5-0.09MPa)蒸餾，直到液體溫度達(dá)到50°C。冷卻濃縮的溶液至^(TC，然后混合收集的油層?？傊亓看蠹s70.0±2.0kg。如果重量高于此值，則將油混合物放入反應(yīng)器LR512，重復(fù)濃縮。如果重量低于此值，則用3-甲基-2-丁酮稀釋至此值。將油混合物放入反應(yīng)器LR512，并用冰鹽水冷卻至-ll士rC。保持液體溫度在該溫度，攪拌并結(jié)晶3小時以上。將8kg3-甲基-2-丁酮放入LR515中并冷卻至-l(TC以下。轉(zhuǎn)移結(jié)晶的溶液至離心機，進行離心分離。將冷卻的3-甲基-2-丁酮從LR515中轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器LR512，沖洗其內(nèi)表面，然后轉(zhuǎn)移至離心機，洗滌濾餅。該濾餅為L-5粗產(chǎn)品。將28kg3-甲基-2-丁酮和L-5粗產(chǎn)品放入LR514容器中，并攪拌。加熱，直到溫度達(dá)到75土5"，以溶解L-5粗產(chǎn)品。然后用自來水冷卻至45±5°C，再用冷鹽水繼續(xù)冷卻至-2士3'C。保持溫度在-2土3t:，攪拌并結(jié)晶3小時以上。轉(zhuǎn)移結(jié)晶的溶液至離心機，進行離心。用冷的3-甲基-2-丁酮沖洗容器內(nèi)表面，再倒入離心機，洗滌濾餅。該濾餅為L-5最終產(chǎn)品。將L-5最終產(chǎn)品放入烘箱，在53士3i:下干燥大約8小時。然后轉(zhuǎn)移產(chǎn)品(10.5kg)至雙層藥品級塑料袋中。2.[R-(RS"H[2-甲基-Hl-氧代丙氧基)-丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定鹽[L-6]的制備將62kg乙酸乙酯加入反應(yīng)器LR617，加入總量為11.6kg的新鮮L-辛可尼定，并攪拌。蒸汽加熱溶液至42±3°C。將15.0kgL-5加入LR617，并加熱至70土2。C，2.5小時以上。轉(zhuǎn)移溶液至結(jié)晶罐LF1307，并用冰鹽水冷卻至2士3'C。伴隨攪拌，并保持溫度在2士3t:，結(jié)晶5小時以上。轉(zhuǎn)移至離心機，進行離心。濾餅為粗產(chǎn)品1。伴隨攪拌，加入48kg乙酸乙酯和粗產(chǎn)品1至反應(yīng)器LR617。加熱溶液至70士2t:，30分鐘以上，然后冷卻至2i3。C。伴隨攪拌，并保持溫度在2土3。C，結(jié)晶3小時以上。轉(zhuǎn)移至離心機，進行離心。濾餅為粗產(chǎn)品2。伴隨攪拌，加入45kg乙腈和粗產(chǎn)品2至反應(yīng)器LR617。加熱溶液至70士2X:，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐LF1307，然后冷卻至2士3。C。伴隨攪拌，并保持溫度在2士3t:，結(jié)晶3小時以上。轉(zhuǎn)移至離心機，進行離心。濾餅為粗產(chǎn)品3。伴隨攪拌，加入44kg乙酸乙酯和粗產(chǎn)品3至反應(yīng)器LR617。加熱溶液至70士2。C，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐LF1307，然后冷卻至2士3。C。伴隨攪拌，并保持溫度在2士3"，結(jié)晶3小時以上。轉(zhuǎn)移至離心機，進行離心。濾餅為粗產(chǎn)品4。伴隨攪拌，加入36kg乙腈和粗產(chǎn)品4至反應(yīng)器LR618。加熱溶液至70土2。C，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐LF1307，然后冷卻至2士3'C。伴隨攪拌，并保持溫度在2士3。C，結(jié)晶3小時以上。轉(zhuǎn)移至離心機，進行離心。濾餅為粗產(chǎn)品5。伴隨攪拌，加入35kg乙酸乙酯和粗產(chǎn)品5至反應(yīng)器LR618。加熱溶液至70士2。C，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐LF1307，然后冷卻至2士3'C。伴隨攪拌，并保持溫度在2士3。C，結(jié)晶3小時以上。轉(zhuǎn)移至離心機，進行離心。濾餅為最終產(chǎn)品。將最終產(chǎn)品放入烘箱，在53士3。C下干燥，直到LOD(lossondryingtO.5%(大約8小時)。然后轉(zhuǎn)移產(chǎn)品(9.5kg)至雙層藥品級塑料袋中。3.(2S,4S)-4-苯基吡咯垸-2-羧酸鹽酸[R-5]的制備將15.0kg原料R-4加入RR509，并加入150kg36%鹽酸。攪拌并在108。C回流6小時以上。通過冷卻并保持溫度在2士3。C，結(jié)晶3小時以上。將54kg乙酮加入RR510，攪拌并用冰鹽水冷卻至2士3。C。從RR509轉(zhuǎn)移結(jié)晶溶液至離心機中，進行離心。用RR510中的冰冷乙酮沖洗RR509內(nèi)表面，并轉(zhuǎn)移沖洗液至離心機，洗滌濾餅。該濾餅為R-5粗產(chǎn)品。將64kg乙酮加入RR510，攪拌，然后加入R-5粗產(chǎn)品。用蒸汽回流30分鐘以上。通過冷卻并保持溫度在7±3°C，結(jié)晶3小時以上。從RR510轉(zhuǎn)移結(jié)晶溶液至離心機中，進行離心。用11kg乙酮沖洗RR510內(nèi)表面，并轉(zhuǎn)移沖洗液至離心機，洗滌濾餅。轉(zhuǎn)移濾餅至烘箱，在53±3。C下干燥，直到LOD(lossondrying)^).5%(大約S小時)。然后轉(zhuǎn)移產(chǎn)品(8.2kg)至雙層藥品級塑料袋中。4.(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸[R-6]的制備加入112kg無水乙醇到專用塑料桶，加入0.18kgPt02和4.4kgR-5(干燥的真實量為4.4/(l-LOD))，然后攪拌，形成懸浮液。將此懸浮液倒入加氫反應(yīng)器M403。用氮氣吹掃M4033次，并用氫氣吹掃3次?？刂茪鋲簽?.35±0.05MPa，用恒溫水浴控制溫度為38±2°C，加氫24小時以上。取樣并測試溶液，如果樣品未通過測試，則繼續(xù)反應(yīng)5小時以上。再次取樣測試，加入更多的Pt02，繼續(xù)反應(yīng)直到樣品通過測試。用氮氣吹掃M4033次，然后用背壓氮氣將R-6加氫溶液轉(zhuǎn)移至專用塑料桶。過濾并收集濾液，其為R-6乙醇溶液。將R-6乙醇溶液倒入RR611容器，在^40。C下減壓蒸餾(^-0.09MPa)。繼續(xù)濃縮直到白色沉淀出現(xiàn)。然后通過加入22kg純凈水并攪拌，溶解該白色沉淀。在濾器中鋪上0.05kg硅藻土，然后過濾反應(yīng)器RR611的溶液。收集濾液。用4kg純凈水洗滌濾餅2次并收集洗滌液。準(zhǔn)備稀氨水溶液。將洗滌液/濾液轉(zhuǎn)移至RR612，用稀氨水溶液調(diào)節(jié)其pH值為6.0-6.5。加入12kg無水乙醇和0.22kg活性碳，回流30分鐘以上。趁熱過濾至專用不銹鋼桶中。通過冷卻和保持溫度在2士3'C6小時以上進行結(jié)晶。轉(zhuǎn)移結(jié)晶溶液至離心機，進行離心。用llkg純凈水($5°C)沖洗不銹鋼桶內(nèi)表面，將沖洗液倒入離心機，洗滌濾餅。將濾餅轉(zhuǎn)移至烘箱，在53士3。c下干燥，直到LODS0.5。/q(大約8小時)。將產(chǎn)品(2.6kg)轉(zhuǎn)移至雙層藥品級塑料袋中。5.福辛普利鈉的制備將110kg二氯甲烷和85kg純凈水加入R101，攪拌，然后加入8.5kgL-6。用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至為1.5-2.0，攪拌15分鐘以上。靜置20分鐘以上，使其相分離。然后將下面的有機層(1)倒入專用塑料桶，上面的水層(1)倒入另一專用塑料桶。將有機層(1)和85kg純凈水倒入R101，按上述過程進行后，將下面的有機層(2)倒入專用塑料桶，并在另一專用塑料桶中混合上面的水層(2)和水層(1)。對有機層(2)，重復(fù)上述過程，得到有機層(3)和水層(3)。將有機層(3)和氯化鈉溶液加入RlOl，經(jīng)過上述過程后，得到有機層(4)，放入塑料桶中。往有機層(4)中加入15kg無水硫酸鈉，并攪拌2小時以上，至干燥。過濾，用17kg二氯甲烷洗滌濾餅，并收集洗滌液。將洗漆液倒入R104，在45士5。C下蒸餾(真空下，用液體環(huán)泵)，直到在冷凝器中看不見濃縮物。將真空泵切換為油環(huán)泵，繼續(xù)減壓蒸餾2.5小時以上。得到淡黃色油樣物質(zhì)。通過加入110kg二氯甲烷和攪拌15分鐘以上，將該物質(zhì)溶解在R104中。然后加入0.04kg吡啶和1.3kg三乙胺。冷卻并維持溫度在-10士rC，同時在2.0-2.5小時內(nèi)滴入1.55kg新戊酰氯。維持溫度在-10士rc，并攪拌3小時以上。加入2.4kgR-6到R104中，使溫度自然升至0。C以上。用熱水加熱至22土3。C。保持該溫度，反應(yīng)3小時以上。將反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到R102中，加入85kg純凈水。用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.5-2.0，攪拌15分鐘以上。靜置20分鐘以上，使其相分離。將下面的有機層(5)倒入專用塑料桶，倒掉上面的水層。將有機層(5)和85kg純凈水倒入R102，攪拌15分鐘以上。同樣靜置后，得到有機層(6)。依相同的過程，得到有機層(7)。將有機層(7)倒入R103，并在37土3"C下蒸餾(真空下，用液體環(huán)泵)，直到在冷凝器中看不見濃縮物。將真空泵切換為油環(huán)泵，繼續(xù)減壓蒸餾3.0小時以上。得到淡黃色油樣殘留物。加入29kg乙酸乙酯到R103中，攪拌20分鐘以上，溶解該殘留物。通過氮氣壓力，將溶液從R103中轉(zhuǎn)移至純化區(qū)反應(yīng)器Rlll，經(jīng)過提純工藝，得到產(chǎn)品。將產(chǎn)品在22士4t:下進行真空干燥約15小時。將最終產(chǎn)品G.8kg)轉(zhuǎn)移至雙層藥品級塑料袋中。在該比較實施例中，從第4步驟可見，對R-6的干燥采用常規(guī)的干燥方法，得到的福辛普利鈉的收率=3.8/585.65+(2.4/197.274)"53.3%。比較實施例2-5重復(fù)比較實施例1的各步驟。不同的是，不同比較實施例的R-6含水量有所不同。實施例1-3重復(fù)比較實施例1的各步驟，其中采用本發(fā)明的干燥方法對R-6進行干燥，使其具有較低的含水量。比較實施例1-5以及實施例1-3的結(jié)果列在下面的表2中。表2不同R-6含水量對福辛普利鈉收率的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>由此可見，通過對(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]含水量的有效控制，本發(fā)明將福辛普利的收率大幅度提高。盡管通過優(yōu)選的實施方式，對本發(fā)明進行了描述，但顯然，在閱讀和理解了本說明書后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可想到其等效物、其改變和修飾。本發(fā)明包括所有這些改變和修飾，并且本發(fā)明由所附權(quán)利要求的范圍限定。權(quán)利要求1.一種制備式I化合物福辛普利或其鹽的方法，其特征在于包括控制式R-6化合物(2S，4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸的含水量的步驟2.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述鹽為鈉鹽。3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述含水量被控制在1.5%以下、1.0%以下、0.7%以下、0.5%以下、0.3%以下或0.2%以下。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述含水量被控制在0.5%以下。5.如權(quán)利要求1或2或4所述的方法，其中所述控制含水量的步驟包括將所述R-6放置在真空干燥箱中，同時放入干燥劑，進行真空干燥。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述干燥劑選自五氧化二磷、[R-6]。生石灰、分子篩、蒙脫石、膨潤土或硅膠。7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述干燥劑為五氧化二磷。8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中干燥箱溫度為50-65°C、壓力為-0.2-OMPa以及干燥時間為3-6小時。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述干燥箱溫度為55X:、壓力為-0.1MPa以及干燥時間為5小時。10.如前述任何一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述福辛普利或其鹽的收率在70%以上。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述收率在75%以上。12.—種制備式I化合物福辛普利或其鹽的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其特征在于使用低含水量的式R-6化合物(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸為原料<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>[R-6]。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述鹽為鈉鹽。14.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述低含水量為1.5%以下、1.0%以下、0.7%以下、0.5%以下、0.3%以下或0.2%以下。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述低含水量為0.5%以下。16.如權(quán)利要求12-15中任一項所述的方法，其中所述福辛普利或其鹽的收率在70%以上。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述收率在75%以上。18.—種制備式I化合物福辛普利或其鹽的方法，其包括如下步驟:1)提供或合成式L-3化合物2-(節(jié)氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)次膦酸、式L-4化合物l-氯-2-甲基丙基丙酸酯以及式R-4化合物(2S,4S)-1-芐氧基-4-苯基吡咯垸-2-羧酸；2)在存在1,4-二甲基哌嗪時，由L-3與L-4反應(yīng)生成原位中間體，(S)-l-((SH2-(節(jié)氧萄-2-氧代乙基(4-苯基丁基)氧代丙氧基)-l甲基丙基丙酸酯，然后在5%Pd/C、H2存在下進行反應(yīng)，制得式L-5化合物2-((S)-((S)-2-甲基-l-(丙酰氧基)丙氧基X4-苯基丁基)磷?；?乙酸；^[L-5]3)將式L-5化合物2-((S)-((S)-2-甲基-l-(丙酰氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)磷?；?乙酸與辛可尼定反應(yīng)，生成式L-6化合物[R-(R*,S*)]-[[2-甲基-l-(l-氧代丙氧基)-丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定鹽；[L畫6]4)使式R-4化合物(2S，4S)-l-芐氧基-4-苯基吡咯烷-2-羧酸與360/。鹽酸反應(yīng)，制得式R-5化合物(2S,4S)-4-苯基吡咯垸-2-羧酸鹽酸；、/、II[R畫5]5)式R-5化合物(2S,4S)-4-苯基吡咯垸-2-羧酸鹽酸在Pt02'3H20存在下進行加氫反應(yīng)，生成式R-6化合物(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸；,、飛[R-6]6)控制式R-6化合物(2S，4S)-4-環(huán)己基吡咯垸-2-羧酸的含水量；7)將式L-6化合物[R-(R、S"]-[[2-甲基-l-(l-氧代丙氧基)-丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定鹽與上述已控制水份的式R-6化合物(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸反應(yīng)，制得式I化合物福辛普利或其鹽。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述鹽為鈉鹽。20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中步驟6)中所述含水量被控制在1.5%以下、1.0%以下、0.7%以下、0.5%以下、0.3%以下或0.2%以下。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中步驟6)中所述含水量被控制在0.5%以下。22.如權(quán)利要求18或19或21所述的方法，其中所述步驟6)包括將所述式R-6化合物(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸放置在真空干燥箱中，同時放入干燥劑，進行真空干燥。23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述干燥劑選自五氧化二磷、生石灰、分子篩、蒙脫石、膨潤土或硅膠。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述干燥劑為五氧化二磷。25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中干燥箱溫度為50-65°C、壓力為-0.2-0MPa以及干燥時間為3-6小時。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述干燥箱溫度為55t:、壓力為-0.1MPa以及干燥時間為5小時。27.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中所述步驟4)-6)用步驟:使用低含水量的式R-6化合物(2S,4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸代替。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述低含水量為1.5%以下、1.0%以下、0.7%以下、0.5%以下、0.3%以下或0.2%以下。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述低含水量為0.5%以下。30.如權(quán)利要求18-29中任一項所述的方法，其中所述福辛普利或其鹽的收率在70%以上。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述收率在75%以上。32.—種低含水量的式R-6化合物(2S，4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸，6[R-6]其特征在于所述低含水量為1.5%以下、1.0%以下、0.7%以下、0.5%以下、0.3%以下或0.2%以下。33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其特征在于所述低含水量為0.5%以下。34.如權(quán)利要求32或33所述的化合物，其被儲存在具有單層或多層復(fù)合袋外包裝的包裝內(nèi)。35.如權(quán)利要求32或33所述的化合物，其被應(yīng)用于制備式I化合物福辛普利或其鹽的方法中，并且由此制備的所述福辛普利或其鹽的收率在70%以上<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>全文摘要公開了一種福辛普利及其鹽的制備方法。通過控制制備中間體(2S，4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸的含水量或通過使用低含水量的中間體(2S，4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸，福辛普利或其鹽的收率從大約50％提高到70％以上。含水量的控制采用真空干燥與使用干燥劑的聯(lián)合方法。本發(fā)明也提供低含水量的中間體(2S，4S)-4-環(huán)己基吡咯烷-2-羧酸。文檔編號C07D207/16GK101367839SQ20071014184公開日2009年2月18日申請日期2007年8月14日優(yōu)先權(quán)日2007年8月14日發(fā)明者鐘海濤申請人:常州華生制藥有限公司