專利名稱：1－甲基海因的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化合物的合成方法，具體涉及1-甲基海因的合成方法。
背景技術(shù)：
1-甲基海因是海因類衍生物的一種，它具有很廣泛的藥理作用，例如抗炎，抗低血清蛋白血癥，消除活性氧和自由基等。1-甲基海因的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較少，目前有1-芐基-5-烷氧基海因、1-氨基-2，4-乙內(nèi)酰脲、5-(取代萘基)乙內(nèi)酰脲等相關(guān)化合物的合成路線，其中1-芐基-5-烷氧基海因的合成方法使用了劇毒藥品羥基乙腈，因此不符合綠色化學(xué)，而1-氨基-2，4-乙內(nèi)酰脲的合成方法產(chǎn)率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種1-甲基海因的合成方法，以解決合成中存在的使用劇毒藥品、合成路線復(fù)雜的問題。本發(fā)明采取的技術(shù)方案是在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，50℃～70℃反應(yīng)3～5hr。蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2。加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品。
本發(fā)明將合成的產(chǎn)品用氯仿重結(jié)晶純化。
本發(fā)明首先甲胺與氯乙酸鈉，以水為溶劑，在反應(yīng)溫度為50～70℃，反應(yīng)時(shí)間為3～5小時(shí)條件下反應(yīng)制得N-甲氨基乙酸鈉；然后進(jìn)一步在酸性條件下與氰酸鈉反應(yīng)，將反應(yīng)后的產(chǎn)物在反應(yīng)溫度為100℃條件下進(jìn)行加熱環(huán)合得到1-甲基海因。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于由于避免使用劇毒藥品羥基乙腈，從而實(shí)現(xiàn)了綠色化學(xué)，提高了操作的安全性；同時(shí)選擇了氯乙酸鈉，甲胺，氰酸鈉等價(jià)廉易得的原料，因而降低合成成本，且最后的1-甲基海因收率可達(dá)60～63％，高于文獻(xiàn)報(bào)道的產(chǎn)率，取得了良好的效果，使得整個(gè)合成路線更加簡(jiǎn)單易行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，50℃反應(yīng)4hr。蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2。加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品9.85g(59.4％)。將合成的產(chǎn)品用氯仿重結(jié)晶純化，經(jīng)純化后的產(chǎn)品經(jīng)高效液相檢測(cè)純度可達(dá)到99％以上。
實(shí)施例2在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，60℃反應(yīng)4hr。蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2。加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃，回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品10.77g(62.5％)。將合成的產(chǎn)品用氯仿重結(jié)晶純化，經(jīng)純化后的產(chǎn)品經(jīng)高效液相檢測(cè)純度可達(dá)到99％以上。
實(shí)施例3在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，70℃反應(yīng)4hr。蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2。加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃，回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品10.18g(61.4％)。將合成的產(chǎn)品用氯仿重結(jié)晶純化，經(jīng)純化后的產(chǎn)品經(jīng)高效液相檢測(cè)純度可達(dá)到99％以上。
實(shí)施例4在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，60℃反應(yīng)3hr。蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2。加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃，回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品10.21g(61.6％)。將合成的產(chǎn)品用氯仿重結(jié)晶純化，經(jīng)純化后的產(chǎn)品經(jīng)高效液相檢測(cè)純度可達(dá)到99％以上。
實(shí)施例5在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，60℃反應(yīng)5hr。蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2。加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃，回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品9.75g(58.8％)。將合成的產(chǎn)品用氯仿重結(jié)晶純化，經(jīng)純化后的產(chǎn)品經(jīng)高效液相檢測(cè)純度可達(dá)到99％以上。
權(quán)利要求
1.一種1-甲基海因的合成方法，其特征在于包括下列步驟在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，50℃～70℃反應(yīng)3～5hr；蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2；加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-甲基海因的合成方法，其特征在于包括下列步驟在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，50℃反應(yīng)4hr；蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2；加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品9.85g(59.4％)。將合成的產(chǎn)品用氯仿重結(jié)晶純化，經(jīng)純化后的產(chǎn)品經(jīng)高效液相檢測(cè)純度可達(dá)到99％以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1－甲基海因的合成方法，屬于化合物的合成方法。在500ml四頸瓶中加入30％甲胺水溶液46.5g、10％的碳酸鈉水溶液106g、20％的氯乙酸鈉水溶液87.5g，50℃～70℃反應(yīng)3～5hr；蒸除甲胺并調(diào)節(jié)pH值為2；加熱至100℃，回流狀態(tài)下再滴加8％的氰酸鈉水溶液91g，攪拌反應(yīng)30分鐘后，加入氰酸鈉固體7.3g繼續(xù)反應(yīng)90分鐘后，冷卻至5℃，加入98％濃硫酸25g，加熱至100℃回流反應(yīng)2hr，減壓蒸干得粗品。優(yōu)點(diǎn)在于由于避免使用劇毒藥品羥基乙腈，從而實(shí)現(xiàn)了綠色化學(xué)，提高了操作的安全性；合成成本低，整個(gè)合成路線更加簡(jiǎn)單易行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D233/72GK101054366SQ200710055690
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2007年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月28日
發(fā)明者王永生, 李桂英, 白雪媛, 楊椏楠 申請(qǐng)人:王永生