專利名稱：伊伐布雷定的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及一種新型的心絞疼藥物伊伐布雷定 (化合物I)及其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
伊伐布雷定(Ivabradine)，化學(xué)名3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基雙環(huán) [4.2.0]辛-1， 3， 5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯并氮雜罩-2-酮、及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及 其水合物，下式化合物I :
伊伐布雷定(Ivabmdine)，于2005年l 1月3日獲得歐洲醫(yī)藥評(píng)審局 (EMEA)的批準(zhǔn)在歐洲27個(gè)國家上市，產(chǎn)品名稱Procoralan，用于治療 伴有正常竇性心律、對(duì)(3受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞 痛的對(duì)癥治療。
Procoralan由施維雅公司研發(fā)，并成為過去20年內(nèi)心血管治療領(lǐng)域取 得的最重要進(jìn)展之一。Procomlan是第l個(gè)純粹的心率減低藥物，通過選 擇性抑制負(fù)責(zé)控制竇房結(jié)自動(dòng)去極化和調(diào)節(jié)心率的If通道發(fā)揮作用。 Procomlan選擇性作用于竇房結(jié)，對(duì)心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化 沒有影響。與心絞痛的常用藥P阻滯劑不同，Procoralan不引起性功能障礙、因氣道收縮和痙攣引起的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)以及心動(dòng)過緩或復(fù)發(fā)現(xiàn) 象。
最早報(bào)道有關(guān)制備該化合物的專利有EP05348059，其相關(guān)專利為 US5296482，該專利制備方法如下，以化合物V為原料，與NaI回流反應(yīng) 得到碘代物(化合物VI),再與化合物IV發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，得到化合 物VII，最后經(jīng)過催化氫化反應(yīng)得到目標(biāo)物伊伐布雷定(反應(yīng)式I):
反應(yīng)式L-<formula>formula see original document page 5</formula>
該方法收率較低，特別是催化氫化這一步，收率僅40%，總收率為 18%，而且產(chǎn)物需經(jīng)柱層析純化，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
施維雅公司隨后在中國又申請(qǐng)了一種新的制備方法專利 CN200510051779，相關(guān)專利有US20050228177，該方法以化合物VIII為 原料，經(jīng)過催化氫化得到化合物IX，再經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到目標(biāo)物伊伐
布雷定(反應(yīng)式II): 反應(yīng)式II:<formula>formula see original document page 6</formula>
文獻(xiàn)報(bào)道該方法收率為85%，但是該方法的兩步反應(yīng)均要用昂貴的
金屬催化劑，而且用量較大，成本極其昂貴，并且原料化合物vm不容
易得到，其制備過程較為復(fù)雜，成本高，因而也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)適于 工業(yè)化生產(chǎn)的制備伊伐布雷定的方法。
本發(fā)明提供了一種伊伐布雷定(化合物I)及其鹽的制備方法，該方 法是以3- (3-卣代丙基)-7, 8-二甲氧基-l， 3-二氫-211-3-苯并氮雜簟-2-酮化合物n為原料，在適當(dāng)?shù)臏囟?、溶劑和催化劑催化氫化反?yīng)得到化 合物3- (3-鹵代丙基)-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯并氮雜 卓-2-酮化合物m，然后在適當(dāng)?shù)臏囟?、溶劑和反?yīng)促進(jìn)劑中與(18)-4,5-二甲氧基-l-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁垸化合物IV進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到 伊伐布雷定化合物I，見反應(yīng)式III，該方法更容易進(jìn)行，而且反應(yīng)條件 溫和，收率高(80%左右)。
反應(yīng)式III:<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R為C1、 Br、 I等鹵原子或類似的可離去基團(tuán)，如苯磺酰氧基、對(duì)甲 苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等，優(yōu)選C1、 Br、 I等鹵素原子。
然后再根據(jù)需要與相應(yīng)的酸反應(yīng)得到藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。 在上述反應(yīng)式m合成路線中，在用于式(III)的化合物的氫化反應(yīng) 所用催化劑中，可以是、但不限于鈀、鉑、鎳、釕、銠以及他們的化合 物，特別是負(fù)載的形式或氧化物形式，用于式(III)的化合物的氫化反 應(yīng)所用催化劑中優(yōu)選鈀碳。用于式(III)的化合物的氫化反應(yīng)所用催化 劑為5%鈀碳或10%鈀碳，更優(yōu)選5%鈀碳。用于式(III)的化合物的催化 氫化所用的催化劑的量與底物(式II)的百分比為1%-30%，更優(yōu)選為 5-10%。
在化合物i的合成中所述的化合物ni與化合物iv的摩爾比為i: l至
1.5:1，更優(yōu)選為1.05: l至l.l: 1。
用于式(III)的化合物的氫化反應(yīng)的溫度優(yōu)選室溫到12(TC，更優(yōu)選 30-100°C，特別優(yōu)選40-8(TC。
用于式(III)的化合物的氫化反應(yīng)的氫氣壓力l-150atm，優(yōu)選1-80 atm，特別優(yōu)選l-40atm。
用于式(III)的化合物的氫化反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇等醇類，丙酮、丁酮、戊酮N-甲基吡咯烷酮等酮類，乙腈或丙腈等腈類，乙酸乙酯、
乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯類，二氯甲浣、氯仿、1， 2-二氯乙烷或氯苯等 鹵代烴類，異丙醚或四氫呋喃等醚類，DMF、 DMSO等，優(yōu)選醇類、酮 類，更優(yōu)選醇類，最優(yōu)選甲醇、乙醇等。
在化合物I的合成中所述的反應(yīng)溫度為-10-10(TC ，優(yōu)選室溫到60。C ， 在化合物I的合成中所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇等醇類，丙酮、丁 酮、戊酮等酮類，乙腈或丙腈等腈類，乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯 等酯類，二氯甲烷、氯仿、1， 2-二氯乙烷或氯苯等鹵代烴類，乙醚、異 丙醚或四氫呋喃等醚類，DMF、 DMSO等，優(yōu)選醇類、酮類、腈類，更 優(yōu)選腈類。
在化合物I的合成中所述的反應(yīng)促進(jìn)劑為堿性化合物，如NaOH、 KOH、 K2C03、 Na2C03等無機(jī)堿，或二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁醇 鉀、甲醇鈉等有機(jī)堿，優(yōu)選二乙胺、三乙胺。在化合物I的合成中所述 的反應(yīng)促進(jìn)劑堿性化合物的用量與化合物IV摩爾比為1: 1至5:1，優(yōu)選 為l: l至2.5: 1。在化合物I的合成中所述的反應(yīng)促進(jìn)劑堿性化合物的 用量與化合物IV摩爾比為1: 1至5:1，優(yōu)選為l: l至2.5: 1。
本發(fā)明方法簡便，原料易得，宜于工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例是用來說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例一、7， 8-二甲氧基-3- (3-氯丙基)-1， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯并 氮雜卓-2-酮的合成
將7， 8-二甲氧基-3- (3-氯丙基)-1， 3-二氫-2H-3-苯并氮雜萆-2-酮 (15.0g，50.8mmo1)、乙醇(80ml)禾口5。/oPd/C (0.8g)加入高壓釜，于5-10 巴氫氣壓力下、6(TC下反應(yīng)至不吸氫，終止反應(yīng)，冷卻，過濾，減壓濃縮至約30ml，冷卻過濾得到7， 8-二甲氧基-3- (3-氯丙基)-1， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯并氮雜簟-2-酮，白色固體13.9g， mp:93-95。C，收率92.1% MS: 297(M+)，299(M+2)，262(M-C1)
1HNMR(CDC13): 52.06(2H，m)，3.07(2H,t),3.56(2H，M)，3.76(2H，t), 3.81(2H， t)， 3.84(3H,s)， 3.85(3H，s)，6.58-6.60(2H,芳?xì)?
實(shí)施例二， 3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-l， 3， 5-三烯誦7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯 并氮雜罩-2-酮(化合物I，伊伐布雷定)的合成.-
將7， 8-二甲氧基-3- (3-氯丙基)-1， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯并氮雜 罩-2-酮(10.0g.33.7mmo1)、 (1S)-4,5-二甲氧基-l-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán) 丁烷(化合物IV ， 7.0g，33.8mmo1)、三乙胺(10ml)和乙腈(50ml)加 入三口燒瓶，然后于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20h，然后減壓濃縮至，然后加入200ml 水，用乙酸乙酯萃取(150mP3)，無水硫酸鎂干燥，過濾,減壓濃縮得到 黃色油狀物，即3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1， 3， 5-三 烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氫-2H畫3-苯并氮雜簟-2-酮,約13.5g。
經(jīng)硅膠柱層析得到分析用樣品，淺黃色油狀物，低溫下可固化得到黃色 固體。
MS: 468(M+)，469(M+1)，353 (468-CH3), 305 (M-163), 262 (M-206), 1HNMR(CDC13): 51.79(2H，m),2.33(3H，s)， 2.44(2H，t)， 2.44(2H，t)，2.5 (1H, M)， 2.74(2H，dd)，3.04(2H，t)， 3.25(1H，dd)，3.5((3H,m)， 3.7(2H, t), 3.8-3.9(14H,4畫OCH3和畫CH2-)， 6.5-6.70(4H，芳?xì)?實(shí)施例三，3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1， 3， 5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯 并氮雜簟-2-酮鹽酸鹽的制備
將化合物3-{3-[{[ (7S) -3， 4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-l， 3， 5-三烯 -7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7， 8-二甲氧基-l， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯并氮雜罩-2-酮(伊伐布雷定)(13.5g，)溶于乙腈(40ml)，然后加熱 至70。C，攪拌下通入干燥的HCl氣體至反應(yīng)液PH約2-3，加活性炭1克， 回流10分鐘，趁熱過濾，冷卻，過濾，6(TC真空烘干得到近白色粉末12.4g， mp: 。C,收率73.1%(以化合物111計(jì)),上述粗品用乙腈重結(jié)晶得到白色粉 末10.6g，收率85.5o/o,HPL099,00/0， [a] 7.2(DMSO,l%) MS: 468(M+),469(M+1)，453 (M-CH3)， 305 (M-163)， 262 (M-206)。
權(quán)利要求
1、 一種伊伐布雷定的制備方法，其特征在于該方法為以3-(3-鹵代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜 id="icf0001" file="A2007100394180002C1.tif" wi="5" he="6" top= "34" left = "133" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2-酮化合物II為原料，在溶劑和催化劑存在下，催化氫化反應(yīng)得到3-(3-鹵代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜 id="icf0002" file="A2007100394180002C2.tif" wi="4" he="7" top= "52" left = "123" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>-2-酮化合物III，然后在溶劑和反應(yīng)促進(jìn)劑中與(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷化合物IV進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到伊伐布雷定化合物I其中R為Cl、Br或I鹵素原子或苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；優(yōu)選Cl、Br或I鹵素原子。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種伊伐布雷定制備方法，其特征在于在 化合物I的合成中所述的化合物III與化合物IV的摩爾比為l: 1至1.5:1， 更優(yōu)選為1.05: l至l.l: 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種伊伐布雷定制備方法，其特征在于化 合物III的制備中，催化氫化所用的催化劑為鈀、鉑、鎳、釕或銠或它們 的化合物，優(yōu)選鈀碳；所述催化劑為5%鈀碳或10%鈀碳，優(yōu)選5%鈀碳； 所用的催化劑的量與底物式11的百分比為1%-30%，優(yōu)選為5-10%。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種伊伐布雷定制備方法，其特征在于化 合物III的制備中，氫化反應(yīng)是在室溫到12(TC的溫度下進(jìn)行的，優(yōu)選 30-100°C，特別優(yōu)選40-80。C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種伊伐布雷定制備方法，其特征在于化 合物m的制備中，氫化反應(yīng)的氫氣壓力為l-150atm，優(yōu)選1-80 atm，特 別優(yōu)選l-40atm。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種伊伐布雷定制備方法，其特征在于化 合物m的制備中，其氫化反應(yīng)的溶劑為甲醇或乙醇；丙酮、丁酮、戊酮或N-甲基吡咯烷酮；乙腈或丙腈；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；二 氯甲烷、氯仿、1， 2-二氯乙烷或氯苯；異丙醚或四氫呋喃或DMF或 DMSO;優(yōu)選醇、酮；更優(yōu)選醇；特別優(yōu)選甲醇或乙醇。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的伊伐布雷定制備方法，其特征在于垸基化 反應(yīng)溶劑為甲醇或乙醇；丙酮、丁酮或戊酮；乙腈或丙腈；乙酸乙酯、 乙酸丙酯或乙酸丁酯；二氯甲烷、氯仿、1， 2-二氯乙烷或氯苯；乙醚、 異丙醚或四氫呋喃；DMF或DMSO;優(yōu)選醇、酮或腈，更優(yōu)選腈。
8、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的伊伐布雷定制備方法，其特征在于所述的 反應(yīng)促進(jìn)劑為堿性化合物，它為NaOH、 KOH、 K2C03或Na2C03無機(jī)堿； 或二乙胺、三乙胺、吡啶、叔丁醇鉀或甲醇鈉有機(jī)堿；優(yōu)選二乙胺、三 乙胺或NaOH。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)促進(jìn)劑，其特征在于所述的反應(yīng)促進(jìn) 劑堿性化合物的用量與化合物IV摩爾比為1: 1至5:1，優(yōu)選為l: l至2.5: 1D
10、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的伊伐布雷定制備方法，其特征在于所述的 反應(yīng)溫度為-10 100'C，優(yōu)選為從室溫到6(TC。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的心絞疼藥物伊伐布雷定(化合物I及其鹽)的制備方法，該方法以式II化合物為原料經(jīng)催化氫化得化合物III，再與式IV化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)，制得化合物I。本發(fā)明方法簡便，原料易得，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D223/00GK101284813SQ200710039418
公開日2008年10月15日 申請(qǐng)日期2007年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月12日
發(fā)明者嚴(yán)益民, 孫永強(qiáng), 屠永銳, 羅軍芝, 錢明霞 申請(qǐng)人:上海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司;常州市第四制藥廠有限公司