專利名稱：：含有伊伐布雷定和雷諾嗪的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種含有活性成分伊伐布雷定或其可藥用鹽和雷諾嗪或其可藥用鹽的用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：心肌缺血性疾病的傳統(tǒng)治療以對癥處理為主，硝酸酯類、腎上腺素13受體阻滯齊U、鈣通道拮抗劑等通過改善心臟和全身的血流動力學(xué)，起到增加心肌供能、減少心肌耗能的目的，是治療心肌缺血的主要藥物。但是仍有部分患者在接受足夠的上述藥物治療后，其癥狀仍不能得到較好的控制。隨著進(jìn)一步臨床研究和認(rèn)識，提出了通過干預(yù)心肌能量產(chǎn)生的代謝環(huán)節(jié)、完善線粒體能量代謝而治療缺血性心臟病的新概念，雷諾嗪(ranolazine)就是這樣一種藥物，它能抑制游離脂肪酸代謝，增加葡萄糖代謝，增加心肌能量供應(yīng)，通過改善心肌缺血過程中心肌能量利用而保護(hù)缺血心肌，但同時還會影響心臟的電傳導(dǎo)，引起與劑量有關(guān)的QT間隔延長。它能夠調(diào)節(jié)心肌代謝和影響心臟離子通道，不影響血壓和心率，由于多個臨床試驗證實其具有確切的抗心絞痛作用，是一種抗心肌缺血的新藥。越來越多臨床研究表明，心肌缺血主要是一種代謝病。因此，優(yōu)化心肌能量代謝，尤其是抑制游離脂肪酸氧化，加強(qiáng)心肌葡萄糖代謝有利于減輕心肌缺血引起的組織損傷，改善心肌功能。雷諾嗪(ranolazine)是2006年1月由美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療慢性心絞痛新藥，由CVTher-即eutics公司開發(fā)研制，商品名為Ranexa。主要適應(yīng)癥為心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療。雷諾嗪在臨床的普及應(yīng)用中，已顯示出雷諾嗪能顯著延長運(yùn)動時間，心絞痛發(fā)作頻率降低?？诜字Z嗪能顯著降低腎上腺素所致ST段及T波的升高幅度，表明雷諾嗪對心絞痛具有較強(qiáng)的保護(hù)作用，且不改變血液動力學(xué)。雷諾嗪具有抗心肌纖維性顫動作用，這也許與雷諾嗪能防止細(xì)胞ATP的減少有關(guān)。臨床試驗表明，男性病人服用雷諾嗪的效果比女性要好，雷諾嗪可減輕心絞痛癥狀，改善運(yùn)動耐量，在心絞痛、缺血性心肌病等的治療中發(fā)揮重要作用，具有療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，是治療冠心病安全有效的藥物。隨著臨床研究發(fā)現(xiàn)，心臟病患者的死亡率與患者心率成明顯的正相關(guān)，并且心率是一項獨(dú)立的影響患者存活的因子，因此降低患者的心率成為心臟病患者一項重要的治療措施。伊伐布雷定正是通過降低心率來改善心肌缺血性疾病如心絞痛的一種藥物，伊伐布雷定(ivabradine)由法國Servier公司研發(fā)上市，商品名procoralan，于2006年9月在法國上市。作為第一個選擇性和特異性If(離子流)通道阻滯劑，同時也是唯一的高選擇性離子流抑制劑，伊伐布雷定具有單純的降低心率作用，是首個純粹的降心率因子，選擇性作用于竇房結(jié)，而對心內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮力或心室復(fù)極化無影響，它通過抑制起搏電流，阻滯If通道，從而減緩心率，臨床用于治療禁用或不耐受13受體阻滯劑、竇性心律正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛。在《歐洲心臟雜志》(EurHeartJ.2005;26:2482-2483，2529-2536)上的研究表明在治療慢性穩(wěn)定性心絞痛患者中，伊伐布雷定與阿替洛爾有同樣效果。歐洲心臟病學(xué)會(ESC)于2006年5月發(fā)布的《穩(wěn)定型心絞痛診治指南》(EurHeartJ.2006;27:1341-1381)認(rèn)為Ivabradine高選擇性的If通道離子流抑制作用無論在患者休息時還是在運(yùn)動時都有著確實的抗心絞痛療效。伊伐布雷定通過降低氧耗量恢復(fù)缺血心肌的氧供需平衡，并且明顯延長舒張期時間和保持運(yùn)動期間的冠狀動脈擴(kuò)張，提高冠狀動脈灌注和對心肌的氧供，這些機(jī)制協(xié)同作用增強(qiáng)抗缺血效果。伊伐布雷定鹽酸鹽結(jié)構(gòu)式為(I)，u■/■'0',0,'伊伐布雷定目前已在歐洲多個國家上市，是過去20年內(nèi)心血管疾病治療中最顯著的進(jìn)展之一，伊伐布雷定及其可藥用酸的加成鹽，包括它的鹽酸鹽的制備已在歐洲專利EP0534859中描述。臨床實踐證明，單獨(dú)使用某一類藥物控制心絞痛往往難以取得滿意療效，常需聯(lián)合用藥，最常用的是"二聯(lián)"，即兩類藥物聯(lián)合使用。臨床中硝酸酯類與P受體阻滯劑或鈣阻滯劑聯(lián)用是最常用的安全有效的方法，但應(yīng)用過程中仍有不容忽視的發(fā)生頭痛加重、面紅及反射性心動過速等不良反應(yīng)。所以尋求一種效果更有效、不良反應(yīng)更低的兩種或幾種聯(lián)合使用治療心肌缺血性疾病的藥物組合成為亟需解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有活性成分伊伐布雷定或其藥理上可接受的鹽和雷諾嗪或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的目的在于利用伊伐布雷定和雷諾嗪這兩者的聯(lián)合用藥，發(fā)明一種更有效的、不良反應(yīng)更低的治療心肌缺血性疾病的方法。伊伐布雷定是高選擇性If通道離子流抑制劑，選擇性作用于竇房結(jié)，抑制起搏電流，從而減緩心率，而雷諾嗪是心肌代謝性藥物，通過改善心肌缺血過程中心肌能量利用而保護(hù)缺血心肌，這兩種藥物的合用效果并不是顯而易見的，本發(fā)明通過認(rèn)真反復(fù)多次的試驗研究發(fā)現(xiàn)合用后效果出乎意外，兩種藥物取得了很好的協(xié)同作用，分別在不同機(jī)制下緩解心肌缺血，對心絞痛、冠心病等心肌缺血性疾病表現(xiàn)出了很好的效果，療效優(yōu)于兩者中的任一種單獨(dú)用藥的療效。本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在伊伐布雷定和雷諾嗪的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生了很好的協(xié)同效果，取得了意想不到的療效。伊伐布雷定作用于竇房結(jié)抑制起搏電流，雷諾嗪作用于心肌，改善心肌缺血過程中心肌能量利用而保護(hù)心肌，兩者分別用不同方式作用于心肌缺血性疾病，更大程度的緩解了心肌缺血性疾病給患者帶來的危害，使治療作用更迅速，療效更徹底，更好的發(fā)揮了伊伐布雷定和雷諾嗪在治療心肌缺血性疾病中的獨(dú)特優(yōu)勢。實施例10中伊伐布雷定和雷諾嗪聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯緩解左冠狀動脈前降支狹窄所致的小型豬慢性心肌缺血，并在降低血清CK-MB和LDH活性方面取得了顯著的協(xié)同性作用。4本發(fā)明要求保護(hù)的是一種含有活性成分伊伐布雷定或其藥理上可接受的鹽和雷諾嗪或其藥理上可接受的鹽組成的治療心肌缺血性疾病的藥物組合物。根據(jù)藥物的性質(zhì)和患者用藥方便的需要，我們將本發(fā)明的藥物組合物制備成固體藥物制劑、注射劑或注射用粉針劑，固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、散劑、膜劑等，其中片劑包括普通片劑、分散片、緩釋片、崩解片、咀嚼片、泡騰片、腸溶衣片等劑型。伊伐布雷定藥理上可接受的鹽為其鹽酸鹽，雷諾嗪藥理上可接受的鹽為其二鹽酸鹽。伊伐布雷定或伊伐布雷定可藥用鹽和雷諾嗪或雷諾嗪可藥用鹽的重量比為i:io-i:3000，伊伐布雷定或伊伐布雷定可藥用鹽和雷諾嗪或雷諾嗪可藥用鹽重量比優(yōu)選為i:50-1:400，通過藥效學(xué)試驗發(fā)現(xiàn)在此最佳優(yōu)選比例內(nèi)伊伐布雷定和雷諾嗪聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同效果最好，抗心絞痛效果更有效、迅速，提高了在治療心肌缺血性疾病中的整體療效和患者依從性。本發(fā)明的藥物組合物按照通常的制藥技術(shù)配制，可以使用以下添加劑按常規(guī)技術(shù)制備賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、阿拉伯膠、葡聚糖等)，潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、硼酸、十二烷基硫酸鈉等)，粘合劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)，崩解劑(低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等)，乳化劑(膨潤土、氫氧化鎂、氫氧化鋁、十二烷基硫酸鈉等)，穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脫氫乙酸等)，矯味劑(蔗糖、香料、阿斯巴甜、環(huán)糊精等)，稀釋劑等。具體實施例方式現(xiàn)通過實施例把本
發(fā)明內(nèi)容作一具體闡述，但本發(fā)明并不僅限于此。以下伊伐布雷定的可藥用鹽重量以伊伐布雷定重量計，雷諾嗪可藥用鹽的重量以雷諾嗪重量計。實施例1普通片劑伊伐布雷定鹽酸鹽3.5g雷諾嗪二鹽酸鹽35g微晶纖維素160g乳糖80g10%淀粉槳適量硬脂酸鎂1.5g制備工藝稱取處方量的伊伐布雷定鹽酸鹽、雷諾嗪二鹽酸鹽、微晶纖維素、乳糖混合均勻。另將適量的10%淀粉漿加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，干粒水分應(yīng)控制在1.5^以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例2普通片劑伊伐布雷定鹽酸鹽1.Og雷諾嗪二鹽酸鹽65g淀粉140g糊精20g50%乙醇適量硬脂酸鎂1.Og制備工藝稱取處方量的伊伐布雷定鹽酸鹽、雷諾嗪二鹽酸鹽、淀粉、糊精混合均勻。另將適量的50%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，干粒水分應(yīng)控制在1.5^以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例3分散片伊伐布雷定鹽酸鹽0.lg雷諾嗪二鹽酸鹽300g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g微晶纖維素140g聚乙烯吡咯烷酮5.5g5XPVP60X乙醇溶適量液微粉硅膠5g制備工藝按處方量稱取伊伐布雷定鹽酸鹽、雷諾嗪二鹽酸鹽，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5%PVP60%醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。實施例4緩釋片伊伐布雷定鹽酸鹽0.3g雷諾嗪二鹽酸鹽60g羥丙基甲基纖維素35g淀粉110g80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.5g制備工藝先將伊伐布雷定鹽酸鹽、雷諾嗪二鹽酸鹽、乳糖粉碎過100目篩；羥丙基甲基纖維素過80目篩。然后按處方量稱取卡絡(luò)磺鈉、氯吡格雷、羥丙基甲基纖維素及淀粉將其混勻，加80%乙醇溶液制軟材，過18目篩制粒，濕顆粒在6(TC左右干燥，干顆粒經(jīng)16目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，混勻壓片，即得。實施例5膠囊劑伊伐布雷定鹽酸鹽0.lg雷諾嗪二鹽酸鹽40g微晶纖維素190g微粉硅膠2g制備工藝將伊伐布雷定鹽酸鹽、雷諾嗪二鹽酸鹽、微晶纖維素、微粉硅膠粉碎過100目篩混勻，直接填裝膠囊即得。實施例6顆粒劑伊伐布雷定鹽酸鹽0.6g雷諾嗪二鹽酸鹽30g淀粉100g糊精25g蔗糖粉30g80%乙醇適量制備工藝稱取處方量的伊伐布雷定鹽酸鹽、雷諾嗪二鹽酸鹽、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實施例7注射劑伊伐布雷定鹽酸鹽0.4g雷諾嗪二鹽酸鹽55g氯化鈉9g乙二胺四乙酸鈉lg針用活性炭25g注射用水加至1000ml制備工藝將伊伐布雷定鹽酸鹽、雷諾嗪二鹽酸鹽和氯化鈉溶于適量注射用水中，加入處方量約80%的注射用水，攪拌均勻，加入活性炭攪拌10分鐘，循環(huán)脫碳后加入乙二胺四乙酸鈉攪拌均勻，加水至全量，0.2微米微孔濾膜過濾后，罐裝，滅菌，即得。實施例8注射用凍干粉針伊伐布雷定鹽酸鹽0.5g雷諾嗪二鹽酸鹽60g氯化鈉3.5g甘露醇135g針用活性炭25g注射用水加至1000ml制備工藝將伊伐布雷定鹽酸鹽、雷諾嗪二鹽酸鹽、甘露醇以及氯化鈉溶于適量注射用水中，加入處方量約80%的注射用水，攪拌均勻，加入活性炭攪拌IO分鐘，循環(huán)脫碳，加水至全量，0.2微米微孔濾膜過濾后，罐裝，凍干，壓蓋，即得。實施例9伊伐布雷定與雷諾嗪對大劑量異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護(hù)作用實驗?zāi)康挠^察伊伐布雷定、雷諾嗪以及兩者合用對大劑量異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護(hù)作用。實驗方法取雄性大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只1.正常對照組50iiL/(kgd)生理鹽水皮下注射7d，同時給予生理鹽水10m1/(kg'd)灌胃21d。2.模型組皮下注射異丙腎上腺素5mg/(kg(!)，制成慢性心肌缺血模型，連續(xù)7d;同時給予生理鹽水10ml/(kgd)灌胃，連續(xù)21d。3.雷諾嗪組造模同前，同時給予雷諾嗪120mg/(kgd)灌胃，連續(xù)21d。4.伊伐布雷定組造模同前，同時給予伊伐布雷定lmg/(kgd)灌胃，連續(xù)21d。5.聯(lián)合用藥組造模同前，同時給予雷諾嗪120mg/(kgd)和伊伐布雷定lmg/(kg*d)灌胃，連續(xù)21d。各組大鼠在灌胃21天后，鎖骨下靜脈取血2ml，3000r/min離心30分鐘。按照試7劑盒說明書中的方法檢測血清中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性。實驗結(jié)果具體實驗結(jié)果見表1。表1.伊伐布雷定和雷諾嗪對異丙腎上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保護(hù)作用組別nLDH/UL—1CK-MB/UL正常對照組1041.2±lb.231.6±11.5模型對照組10139.2±19.7154.7±20.8伊伐布雷定組10112.2土22.6'117.1±22.7"雷諾嗪組10121.8±29.3131.6±22.1聯(lián)合用藥組1082.8±17.4"##￥Y76.3±24.6"注Z與模型組比較，p<0.05;"與模型組比較，p<0.01.##與伊伐布雷定組比較，p<0.01;￥￥與雷諾嗪組比較，p<0.01;伊伐布雷定和雷諾嗪分別單獨(dú)使用能夠明顯減少異丙腎上腺素心肌缺損大鼠心肌壞死程度，降低血清CK-MB和乳酸脫氫酶(LDH)活性。伊伐布雷定和雷諾嗪聯(lián)合使用在降低血清CK和乳酸脫氫酶(LDH)活性方面取得了顯著的協(xié)同作用。實施例10伊伐布雷定與雷諾嗪對小型豬慢性心肌缺血的保護(hù)作用實驗?zāi)康挠^察伊伐布雷定、雷諾嗪以及兩者合用對小型豬慢性心肌缺血的保護(hù)作用。實驗方法取32只中華實驗小型豬，開胸將Ameroid慢性縮窄環(huán)置于左冠狀動脈降支的近端，5周后行冠狀動脈造影，顯示前降支均見明顯的狹窄，選擇狹窄程度為85%-100%的小型豬，耳大靜脈取血，根據(jù)試劑盒說明書所述方法檢測血中乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性，根據(jù)LDH和CK-MB的血槳水平之和將小型豬隨機(jī)分為模型組、伊伐布雷定組、雷諾嗪組和聯(lián)合用藥組，每組8只。另取8只小型豬只行開胸手術(shù)，不放Ameroid慢性縮窄環(huán)，作為假手術(shù)對照。1.假手術(shù)組給予生理鹽水2ml/(kgd)灌胃5周。2.模型組給予生理鹽水2ml/(kgd)灌胃5周。3.伊伐布雷定組給予伊伐布雷定lmg/(kgd)灌胃5周。4.雷諾嗪組給予雷諾嗪100mg/(kgd)灌胃5周。5.聯(lián)合用藥組同時給予伊伐布雷定lmg/(kgd)和雷諾嗪100mg/(kgd)灌胃5周。各組小型豬在灌胃5周后，耳大靜脈缺血2ml，3000r/min離心30分鐘。按照試劑盒說明書中的方法檢測乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶MB亞型(CK-MB)的活性。實驗結(jié)果具體實驗結(jié)果見表2。表2伊伐布雷定與雷諾嗪對小型豬慢性心肌缺血的保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>雷諾B秦組8119'8±28.3"125.6±29.4聯(lián)合用藥組873.3±25.5"##￥￥82.6±24.6"*和模型對照組比較，p<0.05;"和模型對照組比較，p<0.01;##和伊伐布雷定組比較，p<0.01;￥￥和雷諾嗪組比較，p<0.01。伊伐布雷定和雷諾嗪分別單獨(dú)使用能夠明顯緩解左冠狀動脈前降支狹窄所致的小型豬慢性心肌缺血，降低血清CK-MB和LDH活性。伊伐布雷定和雷諾嗪聯(lián)合應(yīng)用在降低血清CK和LDH活性方面取得了顯著的協(xié)同性作用。權(quán)利要求一種用于治療心肌缺血性疾病的藥物組合物，其特征在于其含有1)伊伐布雷定或其可藥用鹽和；2)雷諾嗪或其可藥用鹽。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于伊伐布雷定藥用鹽為其鹽酸鹽。3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于雷諾嗪可藥用鹽為其二鹽酸鹽。4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它是固體制劑、注射劑或注射用粉針劑。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的固體制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、散劑或膜劑。6.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽中游離伊伐布雷定和雷諾嗪或其可藥用鹽中游離雷諾嗪的重量比為i:io-i:3000。7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的伊伐布雷定或其可藥用鹽中游離伊伐布雷定和雷諾嗪或其可藥用鹽中游離雷諾嗪的重量比為i:50-1:400。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有活性成分伊伐布雷定或其藥理上可接受的鹽和雷諾嗪或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定和雷諾嗪聯(lián)合使用有效緩解心肌缺血，對心絞痛、冠心病等心肌缺血性疾病表現(xiàn)出了很好的協(xié)同效果。從而找到了一種效果更好的、不良反應(yīng)更低的治療心肌缺血性疾病的方法，為現(xiàn)在臨床上對心肌缺血性疾病治療效果不理想找到了很好的解決方案。文檔編號A61P9/10GK101780091SQ200910005020公開日2010年7月21日申請日期2009年1月15日優(yōu)先權(quán)日2009年1月15日發(fā)明者趙志全,趙濤申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司