專利名稱：一種2',3'－二脫氧－3'－脫氧胸苷的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2’，3’-二脫氧-3’-脫氧胸苷的合成方法。
背景技術(shù)：
2’，3’-二脫氧-3’-脫氧胸苷(俗稱司他夫定)是一種高效低毒價廉的抗愛滋病新藥。專利文獻及合成方法較多，但近年來由于國家對抗愛滋病藥物限制價格的政策。要求原料藥的合成必須大幅度降低成本，才能適應(yīng)市場的大量需求。而常用的合成方法是將2’，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷加入二甲基亞砜中，再加入叔丁醇鉀，攪拌反應(yīng)10h，減壓蒸出二甲基亞砜，得粗品。粗品用丙酮重結(jié)晶。在最后一步消除反應(yīng)中采用高沸點溶劑二甲基亞砜(沸點189℃)，這種溶劑由于沸點高，回收溶劑所需溫度過高，要消耗大量能源，造成產(chǎn)物大量分解，而且殘留在產(chǎn)品中的溶劑很難回收完全，顏色加重，影響產(chǎn)品質(zhì)量，嚴重影響產(chǎn)品的質(zhì)量和色澤。而且這些溶劑價格昂貴。另外，由于采用高沸點溶劑，使后處理工藝復(fù)雜苛刻，設(shè)備利用率低，收率降低，成本增加，一次性投資加大。
原工藝均以叔丁醇鉀為催化劑，該催化劑活性低，反應(yīng)時間長達10小時，且不穩(wěn)定，導(dǎo)致生產(chǎn)成本居高不下，產(chǎn)物價格昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出了一種2’，3’-二脫氧-3’-脫氧胸苷的合成方法，它解決了現(xiàn)有合成方法溶劑很難回收、催化劑活性低、工藝復(fù)雜、原料價格昂貴的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是一種2’，3’-二脫氧-3’-脫氧胸苷的合成方法，包括以下步驟1]生成中間體2，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷；
2]按照1Kg催化劑溶于20～40L溶劑的比例，將催化劑溶于溶劑中，攪拌至充分溶解；所述溶劑為低沸點溶劑，包括低碳醇、甲醇、乙醇、四氫呋喃或甲醇-四氫呋喃，所述催化劑包括NaOH、NaH或甲醇鈉；3]按照催化劑∶中間體＝1∶3的重量比，在溶劑中加入中間體2，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷，40℃～50℃條件下反應(yīng)1h；4]減壓回收溶劑，余物用乙醇-苯混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)物司他夫定。
上述將催化劑溶于溶劑中的比例具體為1Kg催化劑溶于30L溶劑。
上述生成中間體的方法具體是用甲烷磺酰氯將3’，5’位羥基保護，得到3’，5’-二甲烷磺酰胸苷，然后在強堿作用下生成中間體2，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷。
上述強堿具體為氫氧化鋰。
本發(fā)明方法的優(yōu)點是1、生產(chǎn)成本大幅降低。本發(fā)明采用低沸點溶劑-如低碳醇的沸點為68℃，易回收，節(jié)省了大量能源，較大地簡化了后處理工序，提高了設(shè)備利用率，大量節(jié)省了設(shè)備一次性投資。提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，大幅度降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明采用高效價廉催化劑，高活性催化劑，可大幅度縮短反應(yīng)時間，提高收率，降低成本，節(jié)省能源。
2、反應(yīng)時間短。新工藝可比原工藝節(jié)省三倍以上的能源，一次性設(shè)備投資減少三分之一，反應(yīng)時間縮短三倍，催化劑成本降低3-10倍，3、收率提高。本發(fā)明的收率由背景技術(shù)中合成方法的90％提高到95％。
具體實施例方式
本發(fā)明提供了多種胸苷法合成司他夫定的方法實施例1將20Kg的NaOH溶于600L的低碳醇中，攪拌至充分溶解，再加入60Kg中間體(2’，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷)，40-50℃反應(yīng)1h。減壓回收溶劑，余物用乙醇-苯混合溶劑重結(jié)晶。冷卻、靜置、過濾、干燥，得白色粉末狀結(jié)晶固體司他夫定57kg，收率95％。mp166-167℃.文獻mp165-167℃.HPLC(面積歸一化法)測定含量為99.6％。紫外光譜
λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS質(zhì)譜m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)，4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。證明產(chǎn)物為司他夫定。
實施例2將20Kg的NaOH溶于600L的THF(四氫呋喃)中，攪拌至充分溶解，再加入60Kg中間體，40-50℃反應(yīng)1h。減壓回收溶劑，余物用乙醇-苯混合溶劑重結(jié)晶。冷卻、靜置、過濾、干燥，得白色粉末狀結(jié)晶固體司他夫定56.4kg，收率94％。mp166-167℃.文獻mp165-167℃.HPLC(面積歸一化法)測定含量為99.7％。紫外光譜λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS質(zhì)譜m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。證明產(chǎn)物為司他夫定。
實施例3將20Kg的NaOH溶于600L的乙醇中，攪拌至充分溶解，再加入60Kg中間體，40-50℃反應(yīng)1h。減壓回收溶劑，余物用乙醇-苯混合溶劑重結(jié)晶。冷卻、靜置、過濾、干燥，得白色粉末狀結(jié)晶固體司他夫定57.6kg，收率96％。mp166-167℃.文獻mp165-167℃.HPLC(面積歸一化法)測定含量為99.2％。紫外光譜λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS質(zhì)譜m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。證明產(chǎn)物為司他夫定。
實施例4將20Kg的NaOH溶于600L的甲醇∶THF＝1∶1的混合溶劑中，攪拌至充分溶解，再加入60Kg中間體，40-50℃反應(yīng)1h。減壓回收溶劑，余物用乙醇-苯混合溶劑重結(jié)晶。冷卻、靜置、過濾、干燥，得白色粉末狀結(jié)晶固體司他夫定57kg，收率95％。mp166-167℃.文獻mp165-167℃.HPLC(面積歸一化法)測定含量為99.5％。紫外光譜λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS質(zhì)譜m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。證明產(chǎn)物為司他夫定。
實施例5將20Kg的甲醇鈉溶于600L的甲醇∶THF＝1∶1的混合溶劑中，攪拌至充分溶解，再加入60Kg中間體，40-50℃反應(yīng)1h。減壓回收溶劑，余物用乙醇-苯混合溶劑重結(jié)晶。冷卻、靜置、過濾、干燥，得白色粉末狀結(jié)晶固體司他夫定56.4kg，收率94％。mp166-167℃.文獻mp165-167℃.HPLC(面積歸一化法)測定含量為99.2％。紫外光譜λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS質(zhì)譜m/EC10H12N2O4＝224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.76(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。證明產(chǎn)物司他夫定。
實施例6將20Kg的NaH溶于600L的甲醇中，攪拌至充分溶解，再加入60Kg中間體，40-50℃反應(yīng)1h。減壓回收溶劑，余物用乙醇-苯混合溶劑重結(jié)晶。冷卻、靜置、過濾、干燥，得白色粉末狀結(jié)晶固體司他夫定57kg，收率95％。mp166-167℃.文獻mp165-167℃.HPLC(面積歸一化法)測定含量為99.6％。紫外光譜λmax266nm，ξ＝13.6×103，λmax235nm，ξ＝3.32×103，，MS質(zhì)譜m/EC10H12N2O4224(M+)；核磁共振HNMR(DMSO-d6)￡1.71(s，3H，CH3)，3.59-3.62(m，2H，H-5′)、4.7(s，1H，H-4′)，5.02(s，1H，OH)，5.90(d，j＝5.7H2，1H，H-2′)，6.38(d，j＝5.7H2，1H，H-3′)，6.80-6.83(m，1H，H-1′)，7.64(s，1H，H-6)，11.37(S，1H、NH)。證明產(chǎn)物司他夫定。
本發(fā)明原理胸苷法采用胸苷作為原料，首先用甲烷磺酰氯將3’，5’位羥基保護，得到3’，5’-二甲烷磺酰胸苷，然后在強堿如氫氧化鋰作用下生成中間體2，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷。最后中間體在NaOH作用下開環(huán)(消除)反應(yīng)生成產(chǎn)物司他夫定?；厥杖軇r減壓的目的是利于溶劑揮發(fā)，且降低溫度可保護反應(yīng)生成產(chǎn)物。本發(fā)明方法對上述各種溶劑、催化劑均有共性。
本發(fā)明方法反應(yīng)過程如下
權(quán)利要求
1.一種2’，3’-二脫氧-3’-脫氧胸苷的合成方法，其特征在于所述合成方法包括以下步驟1]生成中間體2，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷；2]按照1Kg催化劑溶于20～40L溶劑的比例，將催化劑溶于溶劑中，攪拌至充分溶解；所述溶劑為低沸點溶劑，包括低碳醇、甲醇、乙醇、四氫呋喃或甲醇-四氫呋喃，所述催化劑包括NaOH、NaH或甲醇鈉；3]按照催化劑∶中間體＝1∶3的重量比，在溶劑中加入中間體2，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷，40℃～50℃條件下反應(yīng)1h；4]減壓回收溶劑，余物用乙醇-苯混合溶劑重結(jié)晶，得產(chǎn)物司他夫定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2’，3’-二脫氧-3’-脫氧胸苷的合成方法，其特征在于所述將催化劑溶于溶劑中的比例為1Kg催化劑溶于30L溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2’，3’-二脫氧-3’-脫氧胸苷的合成方法，其特征在于所述生成中間體的方法是用甲烷磺酰氯將3’，5’位羥基保護，得到3’，5’-二甲烷磺酰胸苷，然后在強堿作用下生成中間體2，3’-二脫氧-2’，2’-二脫氧胸苷。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2’，3’-二脫氧-3’-脫氧胸苷的合成方法，其特征在于所述強堿為氫氧化鋰。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2’，3’－二脫氧－3’－脫氧胸苷的合成方法首先生成中間體2，3’－二脫氧－2’，2’－二脫氧胸苷；按照1Kg催化劑溶于20～40L溶劑的比例，將催化劑溶于溶劑中，再加入中間體2，3’－二脫氧－2’，2’－二脫氧胸苷，40℃～50℃條件下反應(yīng)1h；減壓回收溶劑，余物重結(jié)晶得產(chǎn)物。本發(fā)明解決了現(xiàn)有合成方法溶劑很難回收、催化劑活性低、工藝復(fù)雜、原料價格昂貴的技術(shù)問題，比現(xiàn)有合成方法節(jié)省三倍以上的能源，反應(yīng)時間縮短三倍，催化劑成本降低3－10倍，較大地簡化了后處理工序，提高了設(shè)備利用率，且收率提高到95％。
文檔編號C07H19/00GK101029068SQ20071001765
公開日2007年9月5日 申請日期2007年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月9日
發(fā)明者陸詠 申請人:西安凱迪蘭科技有限公司